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经皮雌二醇凝胶治疗自然周期薄型子宫内膜患者的临床效果观察

2024-07-11 61 上传者：管理员

摘要：目的探索经皮雌二醇凝胶在自然周期薄型子宫内膜患者中促进子宫内膜增长的疗效。方法选取2022年7—12月上海市长宁区妇幼保健院收治的自然周期薄型子宫内膜患者60例，按照随机对照数字表法分为经皮雌二醇凝胶组(30例)和口服补佳乐组(30例),两组均治疗1个月经周期。通过阴道超声监测患者子宫内膜厚度、形态，比较两组治疗期间的子宫内膜厚度及临床疗效。结果经皮雌二醇凝胶组2例失访，共58例研究对象纳入分析。结果发现，两种治疗方案给药1个月后，经皮雌二醇凝胶组患者子宫内膜厚度为(8.66±1.18)mm,口服补佳乐组为(8.30±1.0)mm;经皮雌二醇凝胶组内膜厚度增加(3.85±1.49)mm,口服补佳乐组增加(4.01±1.53)mm;经皮雌二醇凝胶组临床有效率为96.4%,口服补佳乐组为93.3%,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后两组子宫内膜形态例数均增加，C型例数均减少，但数据对比差异无统计学意义(P>0.05);经皮雌二醇凝胶组出现1例皮疹(3.57%),口服补佳乐组出现2例胃肠道不适(6.67%),差异无统计学意义(P>0.05)。结论经皮雌二醇凝胶与口服雌激素在提高自然周期薄型子宫内膜患者子宫内膜容受性方面，治疗有效性相似，值得临床推广使用。

关键词：
妊娠
子宫内膜容受性
经皮雌二醇凝胶
自然周期
薄型子宫内膜
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成功的妊娠依赖胚胎质量及子宫内膜容受性，两者缺一不可。研究证实，约有1/3～2/3的人类胚胎由于子宫内膜的容受性异常而导致着床失败[1]。有学者基于子宫内膜容受性和妊娠建立的关系，提出薄型子宫内膜的概念[2],这一概念也得到了普遍认可[3]。部分促排卵药物具有抗雌激素作用。因此，既往提高子宫内膜容受性、治疗薄型子宫内膜的助孕研究，更多的是在促排卵周期患者中展开[4]。薄型子宫内膜病因复杂，不仅仅是药物因素，更多的是继发性损伤。临床观察发现，在有生育要求的自然周期人群中存在有一定比例的薄型子宫内膜患者[5]。既往临床研究证实，卵泡期短期内口服大剂量雌激素可改善子宫内膜的容受性[6,7,8]。但口服大剂量雌激素会增加血栓风险及消化道、乳腺等不适反应。经皮雌二醇凝胶无肝脏首过效应，不增加血栓风险，较口服雌激素不良反应小[9]。在超生理剂量、大剂量的外源性雌激素补充治疗上，经皮雌二醇凝胶与口服雌激素相比较，其安全性更高，有可能成为自然周期薄型子宫内膜患者提高子宫内膜容受性的优选方案。为探讨经皮雌二醇凝胶在自然周期中对子宫内膜容受性的影响，现开展一项随机对照研究，结果报道如下。

1、对象与方法

1.1 研究对象

选取2022年7—12月在上海市长宁区妇幼保健院妇科内分泌就诊且满足纳入标准的薄型子宫内膜患者共60例，按照随机数字表法分为经皮雌二醇凝胶组(30例)和口服补佳乐组(30例)。经皮雌二醇凝胶组1例患者未按照医嘱用药，1例患者用药后未在本院完成整个排卵周期监测未纳入本文数据分析。纳入标准：年龄20～35岁女性，月经规律(月经周期21～35 d)、卵巢储备功能正常且无排卵障碍，近3个月内因备孕在本院行卵泡监测诊断为薄型子宫内膜患者。薄型子宫内膜诊断标准：采用阴道超声监测排卵，优势卵泡平均直径在18 mm及以上，排卵后子宫内膜厚度<8 mm[4]。排除标准：①月经不规则、稀发排卵、排卵障碍、卵巢储备功能异常的患者；②近3月内有子宫腔手术操作史(诊刮术、清宫术或宫腔镜手术)患者；③已知或疑有乳腺癌史、子宫内膜不典型增生或复杂性增生、子宫内膜癌或其他激素依赖性肿瘤病史患者；④静脉或动脉血栓栓塞性疾病史患者；⑤肝脏肿瘤病史及肝功能异常患者；⑥对研究药物或成分过敏者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

所有患者自月经第8～10天起每2～3 d来院行阴道超声排卵监测，自阴道超声提示见有优势卵泡(最大卵泡直径10～14 mm)起，随机分组后分别给予经皮雌二醇凝胶和口服补佳乐治疗，继续阴道超声监测排卵直至排卵结束，并结束雌激素药物治疗。给药方式：经皮雌二醇凝胶组自阴道超声提示有优势卵泡起，每日涂抹雌二醇凝胶[生产厂家：健民集团叶开泰国药(随州)有限公司，批准文号：国药准字H20051153,规格：40 g∶24 mg]治疗，直至排卵结束。涂抹部位可选择包括手臂、肩部、头颈部、腹部或大腿部等较大面积处皮肤，避免涂抹乳房及外阴黏膜部位，药物剂量为2卡(5 g)/次，每日1次。口服补佳乐组自阴道超声提示有优势卵泡起，每日服用戊酸雌二醇片(生产厂家：拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20171038,进口药品注册证号：H20160679,规格：1 mg/片)治疗，直至排卵结束，剂量为3 mg/次，每日1次。

1.2.2 资料收集

两组患者均在本次研究前3个月内行基础内分泌激素检测[月经第2～5天卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、抗苗勒氏管激素(AMH)]。两组患者由固定超声医师定期行阴道超声检查，记录见有优势卵泡日(即开始给药时)和排卵后(给药结束时)的双侧内膜厚度。采用阴道多普勒技术对两组受检者进行子宫内膜类型检测，检查仪器均为GE多普勒彩色超声诊断仪，探头频率设置为5～7.5 MHz。具体检测方式：指导受检者取膀胱截石位，进行外阴的常规消毒，将避孕套放在探头的顶端，慢慢地从阴道进入阴道的开口，然后转动探头，进行纵向、横向和多个方向的旋转，全方位地探查子宫内膜类型。本研究经本院医学伦理委员会审批通过，且均取得患者同意，并签署知情同意书。

1.2.3 临床疗效判定

参考文献[10]评价本研究临床疗效，其中显效为治疗后优势卵泡平均直径≥18 mm, 且排卵后子宫内膜厚度≥8 mm; 有效为治疗后优势卵泡平均直径≥18 mm, 且排卵后子宫内膜厚度<8 mm, 但大于治疗前子宫内膜厚度；无效为治疗后优势卵泡平均直径≥18 mm, 且排卵后子宫内膜厚度无明显变化或小于治疗前子宫内膜厚度。根据患者用药前后子宫内膜厚度计算治疗有效率：治疗有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.4 不良反应

两组患者治疗期间，密切观测并询问患者不良反应发生情况，包括恶心、皮疹、胃肠道反应、血栓等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件对数据进行统计学分析，其中计量资料用均数±标准差

表示，比较采用t检验。计数资料用[例(%)]表示，组间计数资料采用连续性校正χ2检验或Fisher确切概率检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 研究对象特征比较

两组患者的年龄、研究前3个月内卵巢内分泌功能、既往因流产或月经异常等其他原因行宫腔手术(诊刮术、清宫术或宫腔镜手术)操作次数以及备孕时间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 研究对象特征比较

2.2 子宫内膜厚度比较

雌激素治疗前两组患者内膜厚度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1个月后两组患者子宫内膜厚度均增加，增加的程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 患者治疗前后子宫内膜厚度比较

2.3 临床疗效比较

根据雌激素治疗后子宫内膜厚度增加情况将临床疗效分为显效、有效及无效。结果显示，两组不同雌激素治疗方案的临床疗效相似，差异无统计学意义(χ2=0.696,P=0.706)。见表3。

表3 患者治疗后对子宫内膜增厚的疗效(%)

2.4 子宫内膜形态

治疗前两组子宫内膜形态比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组子宫内膜形态均增加，C型均减少，但数据对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 治疗前后子宫内膜形态比较(例)

2.5 安全性

本研究所有患者在治疗观察期间，经皮雌二醇凝胶组出现1例皮疹(3.57%)、口服补佳乐组出现2例胃肠道不适(6.67%),但症状均较轻，且停药后不良反应症状均消失，两组对比差异无统计学意义(χ2=0.283,P>0.05)。

3、讨论

正常月经周期，随着优势卵泡出现及长大，卵巢分泌雌激素迅速增加，而孕激素维持在较低水平。在雌激素作用下，子宫内膜表面上皮、腺体细胞大量增殖，血管增生，子宫内膜增厚，此变化在增殖晚期达到高峰。排卵后，雌激素水平从高峰回落，孕激素水平逐渐增高并维持在较稳定的水平。子宫内膜在雌、孕激素作用下转入分泌期：腺体出现分泌现象，血管螺旋化[11]。子宫内膜的周期性变化是为每个月经周期可能的受精卵着床做准备。研究证实，约有1/3～2/3的人类胚胎由于子宫内膜的容受性异常而导致着床失败、妊娠失败[12]。因此子宫内膜的容受性被认为与不孕症密切相关。目前临床上，无论从安全性、无创性，还是从反复性角度，子宫内膜的监测仍然主要通过超声的检查。而经阴道超声下子宫内膜厚度被确认是判定子宫内膜容受性的关键指标[13]。有学者将子宫内膜厚度不足以完成胚胎植入定义为薄型子宫内膜。虽然，薄型子宫内膜目前还没有精确的诊断标准，但绝大多数的研究者普遍认为，当卵泡成熟、排卵前后，子宫内膜厚度若小于8 mm, 受精卵着床率及妊娠率会显著降低[14]。

薄型子宫内膜的发病机制目前虽然不明确，但普遍认为与继发性损伤有关，也可能是原发性的。继发性损伤主要包括宫腔手术、内膜感染、放射线等多种因素造成的内膜损伤、宫腔粘连[15]。薄型子宫内膜的治疗有手术治疗及非手术治疗，其中手术治疗主要是宫腔镜手术。从子宫内膜增生的生理机制出发，子宫内膜增生是一个激素依赖过程，尤其依赖雌激素，同时需要子宫血液供应[16]。因此薄型子宫内膜的非手术治疗主要包括雌激素治疗、增加子宫内膜血流灌注及促子宫内膜再生技术。但是增加内膜血流灌注(阿司匹林、西地那非等)及促子宫内膜再生(生长激素、粒细胞集落刺激因子等)治疗方式仍然有待更多的临床及实验研究证实。所以薄型子宫内膜的非手术治疗目前仍然以传统的雌激素治疗为主。临床上诊断薄型子宫内膜，特别是无明显依据需要宫腔镜手术处理的严重内膜损伤、宫腔粘连的患者，治疗原则仍然遵循首选雌激素治疗，无效考虑宫腔镜手术治疗，或者在雌激素治疗基础上再辅以增加内膜血流灌注及促子宫内膜再生治疗，如仍无效考虑宫腔镜手术治疗[17]。因此雌激素治疗在薄型子宫内膜治疗中显得尤为重要。这部分患者的子宫内膜雌激素受体数目减少，功能紊乱，使生理剂量的雌激素反应不良。而通过补充外源性雌激素，可以诱导子宫内膜雌激素受体(ER),增加ER功能，使其作用于子宫内膜发挥作用。目前补佳乐是临床使用最多的雌激素。补佳乐的活性成分为戊酸雌二醇，属于天然雌激素，通过口服、经过肝脏首过效应，在体内形成有效的雌二醇发挥作用，但其在体循环中雌激素水平波动大、不稳定[18]。同时在薄型子宫内膜治疗中，雌激素的补充往往超过生理剂量。所以仍然会有部分患者因为口服补佳乐而产生血栓风险及胃肠道刺激、头晕、乳房胀痛等不适，从而对患者治疗的依从性造成影响。而雌二醇凝胶，即17β-雌二醇凝胶，属于经皮吸收天然雌激素制剂 ,涂抹于皮肤后在皮肤角质层形成储存库，然后缓慢释放入血循环发挥效应，避免了肝脏的首过效应，较口服雌激素血药浓度稳定。相较于口服雌激素3%～5%的生物利用度，经皮雌激素生物利用度可高达10%[19]。也就意味着，要达到相同的血药浓度，经皮雌激素制剂所需剂量更少，副作用和不良反应更小，患者的依从性更高。而在薄型子宫内膜雌激素治疗中，因为所需雌激素剂量会更大，所以雌二醇凝胶较补佳乐的优势也更大。本研究采用的雌二醇凝胶剂量为2卡/d, 相当于戊酸雌二醇的剂量为3 mg/d, 因此两组的治疗方式具有可比性。而这个剂量属于略超雌激素的生理治疗剂量(戊酸雌二醇2 mg/d)水平。本研究提示，经诊断为薄型子宫内膜的无排卵障碍、自然周期患者，卵泡期采用不同的雌激素治疗方案，子宫内膜厚度的增加、临床疗效及子宫内膜类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究证实经皮雌二醇凝胶与口服补佳乐在自然周期中具有相同的促子宫内膜增殖、治疗薄型子宫内膜作用。当然，雌激素促子宫内膜增殖有剂量依赖性和时长依赖性，即可以通过提高用药的剂量及延长用药时间来提高治疗有效率[20]。但自然周期薄型子宫内膜助孕患者，雌激素用药时间更多局限于卵泡期。因此推测本研究，可进一步通过提高雌二醇凝胶和补佳乐的剂量来提高治疗有效率。但此时两组比较，口服补佳乐组将面临更多的血栓风险及副反应。所以，在自然周期促子宫内膜增殖、治疗薄型子宫内膜方面，结合治疗有效性和治疗安全性角度，雌二醇凝胶较口服补佳乐的优势更大。

同时，自然周期薄型子宫内膜患者的治疗有效性最终还是由妊娠率决定。而妊娠还需要综合胚胎、输卵管及男方等多因素。本研究周期有限，需进一步扩大样本量及延长研究时间以作更深入的研究探索。

本研究还存在以下局限性，一是样本量较小，需要样本量更大的随机对照研究加以验证。二是存在少量失访，对研究结果可能产生一定的影响。

综上所述，经皮雌二醇凝胶与口服补佳乐相比，在自然周期薄型子宫内膜的治疗上有相似的临床疗效，考虑到经皮治疗无口服雌激素产生的肝脏的首过效应，减少了肝脏的代谢负荷，同时不增加血栓风险，因此安全性更高，值得临床推广。

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