骨质疏松症(osteoporosis, OP)是以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加、骨折风险增高为特征的全身性骨病[1]。按照病因分为原发性骨质疏松症(primary osteoporosis, POP)与继发性OP,而POP包含老年骨质疏松症(senile osteoporosis, SOP)及绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP),也是OP最常见的两种疾病，以绝经后妇女及老年人为主[2]。据流行病学调查统计，OP发病率极高，2020年全世界OP患者已达2亿[3]。在中国，有文献指出，中老年OP的年龄标准化患病率估计为33.49%,男性20.73%,女性38.05%[4]。该疾病与骨密度(bone mineral density, BMD)及骨代谢异常密切相关，严重加剧了对骨量减少、骨组织损坏及骨折发生率等的影响[1]。目前，对于治疗OP主要以阿仑膦酸钠片、碳酸钙D3片等药物为主，此类药物对OP的治疗均有局限性疗效，并未兼顾整体。同时，长期使用西药对OP患者副作用较大，诱发并发症风险较高。因此，如何有效预防与治疗OP是当务之急。

中医学对OP的治疗具有独特的见解，立足整体观、辨证观、平衡观[5]。OP中医病因常与肾虚血瘀有关，以肾虚为根本，血瘀为病理疾病的促进产物，共同影响OP中医病理进展。对此，采用补肾活血法中药制剂重视补肾为本、活血为标已在临床中取得良好疗效[6],但循证依据不足。本研究旨在利用Meta分析方法对补肾活血法治疗OP的BMD、骨代谢标志物疗效进行系统评价，为补肾活血法在OP的临床应用提供更精确的方案。

1、材料与方法

1.1检索策略

搜索的中文数据库为知网、维普、万方，英文数据库为PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane。搜索时间为建库至2023年09月01日，使用主题词和自由词搜索每个数据库。中文搜索词为“骨质疏松症”“补肾活血”“骨密度”“骨代谢”“随机对照试验”“随机对照”“随机”;英文搜索词为“osteoporosis”“osteoporoses”“bushenhuoxue”“kidney and blood circulation”“bone mineral density”“bone metabolism”“RCT”。搜索结果以题录形式导入EndNote X7软件。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准：

(1)研究设计类型：补肾活血法治疗OP对BMD、骨代谢标志物的随机对照试验；(2)研究对象：①参与者：经实验室、影像学及骨密度等检查确诊符合OP诊断标准[2],且属于POP中PMOP、SOP的患者；②中医诊断标准参考《中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则》[7]或《中医病证诊断疗效标准》[8]或《中药新药临床研究指导原则》[9]“骨痹”“骨痿”诊断并结合临床特点符合肾虚血瘀证型的患者，以补肾活血法为治则，如以腰背刺痛、腰膝酸软等为主症，以下肢活动障碍、肌肉瘦削枯萎、舌紫暗或有瘀点、脉沉涩等为次症；(3)干预和比较：以补肾活血法治疗OP对BMD、骨代谢标志物的疗效为主要目的，观察组在对照组常规疗法的基础上，使用补肾活血功效的中药制剂(方药、汤药、胶囊等),对照组为常规疗法(钙尔奇D3片、阿仑膦酸钠片、碳酸钙D3片、阿法骨化醇胶丸等),疗程均为1个月至1年；(4)结局指标：①中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[9],评价病人用药前后中医症候情况，临床评价指标包括腰背刺痛、腰膝酸软、下肢功能活动明显障碍等相加所得症候总评估积分；②BMD(腰椎、股骨颈、Ward三角)和骨代谢标志物：骨钙素(bone glaprotein, BGP)、I型胶原羧基端肽β特殊序列(type I collagen carboxy terminal peptideβspecial sequence,β-CTX)、I型原胶原N-端前肽(N-terminal propeptide of type I procollagen, PINP)、骨源性碱性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase, BALP)、抗酒石酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRACP-5B);③不良反应。

1.2.2排除标准：

①动物实验、药物研究、综述、Meta分析、学位论文、会议论文及非核心论文；②数据不正确或不完整的研究，联系无法获得全文的研究；③重复发表的文献；④原始研究不包含主要或次要结局指标者；⑤专题研究未符合标题、未随机对照试验研究；⑥干预措施中药制剂不符合具有补肾活血功效、对照组为补肾活血法的中药制剂；⑦OP合并其他疾病、骨折引发OP。

1.3数据提取

文献由两位研究员根据纳入和排除标准进行独立筛选，资料数据提取与核对，包括(基本内容、偏倚危险因素和结局指标数据)第一作者、出版时间、干预内容、样本数量、相关疗效评价标准、疗效指标、不良反应等，任何分歧均咨询统计学专家后解决。

1.4文献质量评价

采用Cochrane推荐的系统测评方法改良版本Jadad评分量表对本次纳入文献进行质量评价[10]。评价内容包含四个方面：随机序列的产生、随机化的隐藏、盲法、撤出与退出。同时，用Cochrane偏倚风险测评工具对纳入文献进行随机对照试验的质量评价[11]。评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、实施者参与者双盲、结果评审中的盲法、不全的结局数据、选择性发表及其他偏倚。根据评估结果，将纳入文献进行风险分类评级为“高偏倚风险”“低偏倚风险”“不明偏倚风险”。由两名研究员独立完成纳入文献质量评价，对讨论意见不同的文献咨询本研究领域专家解决。

1.5统计学方法

采用RevMan5.3软件进行统计分析，结局指标为连续型变量，依据研究数据的类型选择相应效应模型，中医证候积分、BMD(腰椎、股骨颈、Ward三角)与骨代谢指标BGP、β-CTX、BALP、PINP及TRACP-5B采用连续型变量使用平均差(mean difference, MD)及其置信区间95%(confidence interval,CI)表示。若P<0.05时，具有显著性差异，运用I2检验核查数据结果间的异质性。当P>0.05且I2<50%时，可认为多个研究没有统计学异质性，采用固定效应模型(fixed effects model, FEM)分析；当P<0.05,I2>50%,有多个研究有统计学异质性，采用随机效应模型(random effects models, REM)分析，根据情况采用亚组分析。不良反应根据文献描述。

2、结果

2.1文献筛选

初步检索244篇文献，删除重复文献后保留187篇文献。阅读标题和摘要后删除161篇文献，阅读全文资删除文献10篇文献，最终纳入16篇文献[12-27],均为核心期刊，发表年份从建库至2023年9月1日。文献筛选流程和结果。

2.2纳入文献基本特征

纳入16篇文献研究[12-27],包括5篇SOP[12,14,16-17,24],8篇PMOP[13,15,18,20-23,25],2篇POP[19,27],1篇骨质疏松性椎体压缩性骨折[26]。总样本量为1 851例，其中观察组929例，对照组922例，疗程和随访时间在1个月至1年。此外，观察组为补肾活血疗效的中药制剂或联合常规疗法，对照组为常规疗法。观察指标有中医证候积分、BMD、骨代谢标志物、不良反应。具体基本特征见表1。

注：①:中医证候积分；②腰椎骨密度；③股骨颈骨密度；④Wards三角骨密度；⑤骨钙素(BGP) ;⑥骨源性碱性磷酸酶(BALP) ;⑦I型原胶原N-端前肽(PINP) ;⑧抗酒石酸性磷酸酶(TRACP-5B) ;⑨I型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX) ;⑩不良反应。

表1纳入文献基本特征

2.3文献质量评价及风险偏倚评价

文献质量：①随机方法：2篇文献提到随机对照[18,25],4篇文献提到随机[16,23-24,27],1篇文献按照入院后顺序[15],9篇文献按照随机数字表法[12-14,17,19-21,26];②大部分文献均有随机化分配隐藏不清楚，1篇文献盲法不清楚，其他文献均未提及；③失访与脱落：1篇文献描述脱落退出9例原因，1篇文献有脱落，未描述原因，其他文献均没有撤出与退出。根据Cochrane手册随机顺序对照试验偏倚风险测评工具标准，在随机顺序生成、分配隐藏、研究员与患者盲法、结果评估者盲法、结果数据不完整、选择性报告及其他测评领域方面分别对研究偏倚风险水平进行评定。

2.4主要观察指标的Meta分析结果

2.4.1中医证候积分：

3篇文献报道中医证候积分[14,16,22],共375例患者。两组间有显著异质性(P=0.04,I2=69%),采用REM分析，见图1。结果为两组患者中医证候积分相比，有显著性差异[MD=-2.99,95%CI:-4.11～-1.86,P<0.000 01],提示补肾活血法中药制剂联合常规疗法治疗OP对中医证候积分相比对照组更有优势。

图1纳入文献中医证候积分比较分析森林图

图2纳入文献腰椎BMD比较分析森林图

2.4.2腰椎BMD:

14篇文献报道腰椎BMD[12,14-22,24-27],共1 675例患者。两组间有显著异质性(P<0.000 01,I2=88%),采用REM分析，见图2。结果为两组患者腰椎BMD比较，有显著性差异[MD=0.06,95%CI:0.04～0.08,P<0.000 01],提示补肾活血法中药制剂联合常规疗法治疗OP后腰椎BMD疗效明显优于对照组。

2.4.3股骨颈BMD:

13篇文献报道股骨颈BMD[12,14-18,20-22,24-27],共1 567例患者。两组间有显著异质性(P<0.000 01,I2=80%),采用REM分析，见图3。结果为两组患者股骨颈BMD比较，有显著性差异[MD=0.04,95%CI:0.03～0.06,P<0.000 01],提示补肾活血法中药制剂联合常规疗法治疗OP后股骨颈BMD疗效明显优于对照组。

图3纳入文献股骨颈BMD比较分析森林图

2.4.4骨钙素：

10篇文献报道骨代谢指标BGP[13-17,19-20,24,26-27],共1 295例患者。两组间有显著异质性(P<0.000 01,I2=94%),采用REM分析，见图4。结果为两组患者骨代谢指标BGP比较，有显著性差异[MD=1.41,95%CI:0.68～2.14,P=0.000 1],提示补肾活血法中药制剂联合常规疗法治疗OP后骨代谢指标BGP疗效明显优于对照组。

图4纳入文献BGP比较分析森林图

图5纳入文献β-CTX比较分析森林图

2.4.5 I型胶原羧基端肽β特殊序列：

5篇文献报道骨代谢指标β-CTX[12,17-18,21,25],共513例患者。各研究间有显著异质性(P<0.000 01,I2=96%),采用REM分析，见图5。结果为两组患者骨代谢指标β-CTX比较，有显著性差异[MD=-0.28,95%CI:-0.42～-0.14,P=0.000 1],提示补肾活血法中药制剂联合常规疗法治疗OP后骨代谢指标β-CTX疗效明显优于对照组。

2.5次要观察指标的Meta分析结果

次要观察指标针对Ward三角BMD、骨代谢指标BALP、PINP及TRACP-5B四项OP相关因素进行评价，见表2。结果为两组患者Ward三角BMD、骨代谢指标BALP、PINP及TRACP-5B比较，无显著性差异，提示补肾活血法中药制剂联合常规疗法治疗OP后Ward三角BMD、骨代谢指标BALP、PINP及TRACP-5B疗效结果与对照组无明显差异。

表2次要观察指标

2.6不良反应

有9篇文献明确指出发生不良反应[12-16,22-25]。其中4篇文献明确在治疗OP过程中未见明显不良反应，且未有明确记录例数[16,23-25];1篇文献共有14例患者静脉滴注唑来膦酸钠出现发热、全身酸痛及不思饮食症状，有3例患者体温>38.5℃,用洛索洛芬钠退热，配合生理盐水静脉滴注及饮水治疗3 d,症状基本改善[22];4篇文献明确记录治疗OP发生67例不良反应[12-15]。其中，观察组：6例患者便秘，经补肾活血中药加麦冬、麻仁，辅以饮食调养1周内症状明显改善；18例患者分别出现便秘、血钙及转氨酶轻度升高，均未说明处理情况；对照组：43例患者分别出现轻度恶心、食欲下降、腹胀等不良反应情况，均未记录处理情况。

2.7亚组分析

根据纳入文献，将研究对象分为PMOP、SOP、POP 3个亚组。结果显示，在腰椎BMD和骨代谢指标BGP方面，3个亚组之间存在显著性差异(P<0.05)。

针对腰椎BMD亚组分析，共纳入了13篇文献[12,14-22,24-25,27]。其中，6篇文献为PMOP[13,15,18,20-22,25],5篇文献为SOP[12,14,16-17,24],2篇文献为POP[19,27],均存在较大的异质性(I2=88%,P<0.000 01),采用REM进行OP的腰椎BMD亚组分析，结果显示：PMOP腰椎BMD的疗效为[MD=0.07,95%CI:0.03～0.11,P=0.002];SOP腰椎BMD的疗效为[MD=0.03,95%CI:0.00～0.06,P=0.02];POP腰椎BMD的疗效为[MD=0.08,95%CI:0.07～0.10,P<0.000 01]。结果显示补肾活血法中药制剂联合常规疗法治疗三种类型OP的腰椎BMD的疗效明显高于对照组，且有显著性差异(P<0.05),见图6。

图6纳入文献腰椎BMD比较亚组分析

骨代谢指标BGP亚组分析共纳入9篇文献[13-17,19-20,24,27]。其中，3篇文献为PMOP[13,15,20],4篇文献为SOP[14,16-17,24],2篇文献为POP[19,27],均存在较大的异质性(I2=94%,P<0.000 01)。采用REM进行OP的骨代谢指标BGP亚组分析，结果显示：PMOP骨代谢指标BGP疗效为[MD=-0.04,95%CI:-1.31～1.23,P=0.95];SOP骨代谢指标BGP疗效为[MD=2.81,95%CI:1.06～4.56,P=0.002];POP骨代谢指标BGP疗效为[MD=2.80,95%CI:2.05～3.55,P<0.000 01]。结果显示补肾活血法中药制剂联合常规疗法治疗SOP、POP的骨代谢指标BGP的疗效明显优于PMOP,且观察组疗效高于对照组，有显著性差异(P<0.05),见图7。

3、讨论

本次Meta分析结果显示，补肾活血法中药制剂联合常规疗法在提高OP患者的中医证候积分、改善BMD(腰椎、股骨颈)、BGP和β-CTX方面明显优于常规疗法。此外，根据腰椎BMD和BGP的亚组比较结果显示，补肾活血法中药制剂联合常规疗法在治疗SOP、PMOP和POP的腰椎BMD、BGP疗效均明显优于对照组，且治疗SOP和POP的BGP疗效明显优于PMOP。从不良反应看，中药制剂常见胃肠道轻微不良反应，经饮食或中药调整后缓解，其他患者可见血钙升高不排除口服钙剂所致；而对照组可见胃肠道不良反应、发热、全身酸痛等不适。综上，观察组用补肾活血法中药制剂对患者不良反应低于对照组常规疗法。

OP主要临床表现为腰脊刺痛、腰膝酸软、下肢活动障碍和肌肉瘦削枯萎等。根据临床表现，在中医方面可归属为“骨痹”“骨痿”等范畴。《黄帝内经》云：“痛在骨……骨髓酸痛，名曰骨痹。”同时，《黄帝内经》指出“骨者，髓之腑，不能久立，行则振掉，骨将惫矣。”对此，肾能藏精，在体为骨，骨能生髓，髓生有源。若肾精不足，则骨失濡养，髓而空虚，进则骨枯，发为“骨痹”“骨痿”。此外，肾精亏虚，骨髓化源不足，则血虚无力、血行不畅，导致血瘀阻滞。故OP中医病机以肾虚为本，血瘀为标，当以补肾活血法治疗。《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识(2020)》明确指出用补肾活血汤治疗OP肾虚血瘀证[28],与各文献病例中用补肾活血中药制剂治疗OP诸多患者相符合，且疗效甚佳[12-22]。药物由补肾类及活血类中药组成，常用熟地黄、淫羊藿、肉苁蓉、骨碎补等药物以温阳补肾、强筋壮骨、益精填髓，以当归、白芍、川芎等药物调经止痛、补血活血，以莪术、水蛭、三棱等药物祛瘀，全药共奏补肾填精、活血通络、强筋壮骨止痛之功，进而促进肾精、气血对骨髓与骨骼的濡养，骨组织之间营养物质吸收与代谢。通过诸多研究发现[12-22],补肾活血药物能有效改善BMD与骨吸收，提高骨形成，进而有效治疗OP。

图7纳入文献BGP比较亚组分析

从现代医学看，BMD与骨代谢标志物是OP诊断的最佳辅助检查，也是药物治疗OP的评价疗效指标。BMD可以直接反映骨量的具体数量，而骨代谢由骨形成的BGP、PINP、BALP与骨吸收的TRACP-5B、β-CTX等标志物组成，可维持骨量稳定。对OP患者而言，随着破骨细胞功能高于成骨细胞，可导致骨量减少[18,20]。对此，上述指标共同反映OP改善情况。有研究发现，用补肾活血法联合西药治疗OP患者，有效提高BMD及调节BGP、BALP、PINP、TRACP-5B、β-CTX,进而改善OP患者症状[29]。结合本研究指标观察，表明补肾活血法中药制剂能有效改善骨量、骨微结构，增加BMD,调节骨代谢中的骨形成与骨吸收指标，发挥全方位、多靶点、多环节的治疗作用。

4、研究局限性与展望

当然，本研究也存在着一定的局限性，①本研究所纳入文献均来自中国，仅16篇，病例数比较少，可能存在一定局限性及研究风险偏倚，需大量的补肾活血法中药制剂辨证论治地用于临床，以多中心与大量本的高质量随机对照试验研究论证；②纳入文献质量相对比较低，且随机化分配隐藏不清楚，未明确说明盲法；③仅2篇文献提及研究对象脱落、失访，可能会影响Meta分析结果；④纳入文献的干预措施中，中药制剂的组成可能存在差异，一定程度可能导致结局指标的偏差，进而可能影响文献间异质性。对此，在后期的临床试验中，需要对补肾活血法治疗OP的BMD与骨代谢标志物的方药立足于整体观念及辨证论治进行优化选方，同时进行统一性、规范性、高标准及高质量的大样本、多中心研究，提高研究质量，避免发生偏倚，进而提高补肾活血法治疗OP的BMD与骨代谢疗效验证，以为临床研究者治疗OP的BMD与骨代谢提供新的见解与思路。

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基金资助:国家自然科学基金(82160917);贵州省教育厅青年科技人才成长项目[黔教合KY字(2022)262号];贵州省科技计划项目[黔科合基础-ZK(2023)一般435];贵州省中医风湿免疫病临床研究中心项目[黔科合平台人才(2020)2202];贵州省高等学校中西医结合防治疾病转化医学重点实验室[黔教技(2023)017号];贵州中医药大学国家与省级科技创新人才团队培育项目[贵中医TD合字(2022)004号];贵州中医药大学大学生创新创业训练计划项目[贵中医大创合字(2021)57号];

文章来源:熊浪,唐芳,马武开,等.补肾活血法治疗骨质疏松症对骨密度､骨代谢疗效的Meta分析[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(07):1013-1020+1050.