有统计显示，冠状动脉小血管病变占所有冠状动脉病变的30%～50%[1],是一种临床冠状动脉介入诊治中常见的血管病变情况。部分患者由小血管病变引起的缺血程度有限，可能存在严重狭窄而无显著临床症状，但或多或少肯定对心功能有一定影响，特别是较大的分支血管狭窄，而有些患者血管先天偏小，在前降支中段或回旋支中段血管管腔直径就已经小于或等于2.75 mm,或者有少数冠状动脉呈左优势分布，右冠状动脉偏小，存在严重狭窄，不处理时可能引起严重症状，甚至引起心肌梗死、心力衰竭、猝死，此种情况下须开通狭窄病变恢复血流灌注才能改善患者病情及预后。既往研究报道中结果显示，对于冠状动脉小血管的介入处理方式，无论是单纯经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)还是金属裸支架(BMS)或药物涂层支架(DES)均存在术中栓塞、夹层、穿孔等手术风险相对较大，急性及亚急性血栓形成率较高，再狭窄率高等情况，治疗效果欠佳[2]。

随着冠状动脉介入器材和技术的发展，药物涂层球囊(DCB)应运而生。DCB PTCA目前在支架再狭窄的治疗中应用广泛，逐渐成为一种具有前景的冠状动脉小血管病变处理措施，其可通过冠状动脉血管壁的局部扩张释放紫杉醇，从而抑制血管内膜的生长。此过程无需植入金属支架，且有研究表明术后再狭窄发生率相对较低[3]。但真实世界中的效果如何尚需大量的临床研究去进一步证实。本研究将探讨分析DCB处理冠状动脉小血管狭窄病变的真实世界情况，了解其处理效果，以利于在今后的临床工作中更加准确地评估冠状动脉小血管DCB PTCA治疗的适用情况，降低术后再狭窄的发生率。

1、资料与方法

1.1研究对象

回顾性分析2020年6月至2022年12月本院收治的160例行冠状动脉小血管DCB PTCA患者的临床资料。纳入标准：(1)应用DCB PTCA处理的患者血管直径小于或等于2.75 mm; (2)冠状动脉造影证实存在血管严重狭窄或者支架内再狭窄(ISR),需介入治疗(狭窄大于或等于75%)患者；(3)根据病变特点适合并且同意行DCB治疗者。排除标准：(1)急性心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入手术(PCI)者；(2)合并出血性疾病或不能耐受双联抗血小板治疗患者；(3)合并恶性肿瘤或预期寿命小于或等于1年患者；(4)不同意行DCB治疗者；(4)术后6～18个月未复查冠状动脉造影者。经分析整理，纳入44例行冠状动脉小血管DCB PTCA术后出现再狭窄患者为研究组，另46例同期行冠状动脉小血管DCB PTCA但未发生再狭窄患者为对照组。

1.2方法

1.2.1 DCB导管

均为申淇医疗公司的紫杉醇涂层释放冠状动脉球囊导管，该球囊导管中所含有效药物为紫杉醇，目前已经得到广泛应用。术中，DCB导管在进入人体后均在2 min内完成释放。

1.2.2 PTCA

(1)PTCA准备：使用传统球囊或半顺应性球囊，球囊与血管直径比率为1.1∶1,使用适中的压力(8～14 atm, 1 atm=101 325 Pa)以避免夹层。如扩张不充分，则采用非顺应性球囊或者切割球囊进行充分扩张。(2)判断可行DCB治疗的条件：PTCA处理血管病变段没有夹层、破裂、血栓、痉挛；心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级3级，存在残余狭窄；PCI成功，标准包括①TIMI血流分级3级；②残余狭窄小于20%,③住院期间无严重临床并发症发生，如死亡、心肌梗死、靶病变血运重建等。(3)所有患者术后建议双联抗血小板治疗：单纯行冠状动脉DCB PTCA治疗者双联抗血小板(阿司匹林+波立维/替格瑞洛)治疗3～6个月。若联合支架置入者，按照所用支架的双联抗血小板要求给予相应的抗血小板治疗。

1.2.3观察指标

通过临床电子病历系统收集患者的相关资料。(1)基本临床资料：年龄、性别、吸烟史、肥胖、冠心病家族史、PCI史、规范服药情况、高血压、糖尿病、慢性肾功能不全、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等。(2)血脂指标：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。(3)冠状动脉小血管DCB PTCA手术资料:DCB管径、DCB长度、DCB释放压力、释放持续时间、狭窄段是否有支架、术前狭窄程度、PTCA部位(包括前降支、右冠、左旋支、后侧支、后降支、对角支、钝缘支)、分叉病变。

1.3统计学处理

采用SPSS26.0统计学软件处理数据。计量资料以

表示，采用t检验；若不符合正态分布则应用非参数检验，计量资料以M(P25,P75)表示； 计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。先将各项临床资料进行单因素分析，然后以PTCA术后是否发生再狭窄为因变量，将有统计学差异的各因素作为自变量纳入多因素logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1 2组患者基本临床资料比较

2组患者在冠心病家族史、未规范服药方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者在年龄、性别、吸烟史、肥胖、PCI史、高血压、糖尿病、慢性肾功能不全、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 2组患者血脂指标比较

2组患者TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2组患者基本临床资料比较

表2 2组患者血脂指标比较[M(P25,P75),mmol/L]

2.3 2组患者行冠状动脉小血管DCB PTCA手术资料比较

2组患者DCB管径、DCB长度、DCB释放压力、释放持续时间、狭窄段是否有支架、术前狭窄程度、PTCA部位(包括前降支、右冠、左旋支、后侧支、后降支、对角支、钝缘支),分叉病变等手术资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。本研究中分析的160例存在冠状动脉小血管狭窄病变行DCB PTCA介入治疗的患者，术后6～12个月返院复查冠状动脉造影患者共90例，其中44例术后发生再狭窄，发生率为48.9%(44/90),显著偏高。即使假设存在很大的随访偏倚，所有DCB处理冠状动脉小血管狭窄病变未复查冠状动脉造影的患者术后均不发生再狭窄，则再狭窄发生率为27.5%(44/160),治疗效果仍不理想。但进一步整理分析2组患者冠状动脉小血管DCB管径分布情况，将90例患者分为DCB管径相对大组(2.50～2.75 mm,A组)和相对小组(2.00～2.25 mm,B组),且A组患者术后再狭窄率仅为12.8%(5/39),疗效理想；而B组患者术后再狭窄率高达76.5%(39/51),疗效不佳，两者比较，差异有统计学意义(χ2=5.649,P=0.001),说明DCB管径相对小则再狭窄率相对高，DCB管径小(2.00～2.25 mm)可能是DCB处理冠状动脉小血管狭窄病变发生再狭窄的危险因素。

表3 2组患者行冠状动脉小血管DCB PTCA手术资料比较

2.4DCB处理冠状动脉小血管狭窄病变发生再狭窄的多因素logistic回归分析

经单因素分析，将有统计学差异的DCB管径小(2.00～2.25 mm)、冠心病家族史、未规范服药3个因素作为自变量(均采用分类变量),PTCA术后是否发生再狭窄作为因变量，进行多因素logistic回归分析，DCB管径小、冠心病家族史、未规范服药是DCB处理冠状动脉小血管狭窄病变发生再狭窄的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 DCB处理冠状动脉小血管狭窄病变发生再狭窄的多因素logistic回归分析

3、讨 论

DCB已被证实是应对ISR及冠状动脉小血管原发病变的有效措施，而随着更多临床研究结果的发表，DCB在多种冠状动脉疾病中的应用有了新的证据，适应证在国际范围内也有所扩展[4]。尽管介入器材及技术不断进步，但是冠状动脉小血管置入支架后的再狭窄发生率依然很高[5],既往研究发现，在冠状动脉小血管病变介入治疗中，DES治疗再狭窄发生率为5%～25%,BMS治疗的再狭窄率甚至高达40%～50%,单纯普通球囊扩张治疗短期内再狭窄发生率更是达到62.75%[6]。本研究结果显示，发生再狭窄的研究组中选择DCB管径为2.50～2.75mm仅有5例(11.4%),而未发生再狭窄的对照组则有34例(73.9%),再狭窄发生率为12.8%,而选择DCB直径较小(2.00～2.25 mm)的在研究组中有39例(88.6%),对照组有12例(26.1%),再狭窄发生率高达76.5%,不同DCB管径组患者再狭窄发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05),说明应用相对较大管径的DCB处理冠状动脉小血管狭窄病变效果比较理想。分析原因如下：(1) DCB没有机械结构的支撑，发生血管成形术后血管回缩的可能性较大。(2)血管管径越小球囊通过越困难，球囊上药物涂层的损失概率会越高，不能均匀地将抗增殖药物释放到靶血管中，造成治疗效果差。(3)分叉病变的介入治疗目前仍无满意的方法，无论是DES还是DCB处理术后再狭窄率均较高[7],为PCI术后再狭窄的一个危险因素，本研究中患者研究组分叉病变比例较高(40.9%),可能是造成再狭窄率偏高的一个原因。(4)应用DCB进行血管成形术时，目前认为球囊完全膨胀，大小与血管相符、术后残余狭窄小于或等于30%即是理想效果表现[8],术者以安全为第一的原则为避免出现夹层、血管破裂等并发症倾向于选择偏小的DCB,这种情况下术后即刻残余狭窄可能偏高，随着时间的推移血管再狭窄缓慢进展或术后出现血管弹性回缩，术后即可能呈现较高的再狭窄率。

2组患者TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy、hs-CRP水平的差异不显著，说明血脂对冠状动脉小血管DCB PTCA术后的影响可能不大。既往研究已明确血脂异常是导致冠心病发生的独立危险因素之一[9],TC、TG、LDL-C水平升高会导致动脉粥样硬化进展加速，脂肪组织分泌的细胞因子在冠状动脉狭窄的发展过程中有重要作用。同时相关研究结果也表明，LDL-C控制欠佳对再狭窄有重大影响，但本研究并未证实两者间的相关性，可能与本研究样本量少有关，也可能与患者血脂达标率普遍升高有关(本研究中2组患者的血脂水平升高均不显著)。有研究结果表明，高血清Hcy水平是PCI术后患者发生ISR的独立危险因素[10],其病理生理机制可能是Hcy促使动脉血管平滑肌细胞过度生长、增殖及纤维化，加速形成动脉粥样硬化斑块，高Hcy水平对内皮细胞产生毒性作用，导致细胞凋亡，Hcy自身毒性作用引起血管损伤，可引发炎症反应。以上机制可削弱介入治疗的效果。本研究中2组患者的Hcy水平多数正常，未能体现在影响再狭窄方面有差异。hs-CRP可与脂蛋白结合激活补体系统，从而产生大量炎症介质、释放氧自由基，是PCI术后再狭窄的重要原因[11],对DCB术后再狭窄可能有一定的促进作用，但目前尚无权威的大型研究结果明确hs-CRP与DCB术后再狭窄的关系。

虽然目前对于非血管病变ISR的DCB PTCA疗效多被证实较好[12],但是对于小血管ISR却尚缺乏大样本的研究证明DCB疗效较好。DCB在分叉病变中的应用可避免嵴部移位、分叉区域覆盖不完全、侧支支架突出过多、支架扭曲主支侧支血管通路、复合金属结构损坏后影响药物释放等，因此DCB处理分叉病变理论上可有相对较好的效果，同时其安全性已被证实[13],但其降低再狭窄率的疗效并未得到证实。DCB处理小血管理论上与病变部位应无明显关系，因为均是管径较小的血管，其血流情况区别不大，且血管就同一患者而言并无异质性，虽然有研究结果表明，LAD、LCX病变部位是DCB成形术后靶病变再狭窄的独立危险因素，但样本量较少且样本中并非全都是小血管[14]。

本研究的多因素logistic回归分析结果表明，冠心病家族史和未规范服药是DCB PTCA术后再狭窄的独立危险因素(P<0.05)。冠心病家族史代表着家族的遗传及环境特征，越来越多的研究显示家族史的遗传因素通过调节细胞增殖、分化、凋亡等过程参与心血管不良事件的发生及发展，与再狭窄相关的遗传因素主要有组蛋白修饰、非编码RNA和DNA甲基化3种，其中TET2酶、长链非编码RNA(LncRNA)等对血管平滑肌细胞异常增殖和新生内膜增生的调控机制研究较多[15]。另有研究结果表明，发病基因HCK可能为再狭窄发生的关键基因，而溶酶体介导的信号通路改变也起到关键作用[16]。大量研究及相关荟萃分析结果表明，家族史是早发性冠心病的独立危险因素，脂代谢、动脉粥样硬化、糖尿病及miR-29b-3p通路等相关的各种遗传因素均会促进冠状动脉狭窄的不断加重，其病理、生理学机制同样适用于PCI术后，故有冠心病家族史的患者在DCB PTCA术后更容易发生再狭窄[17]。目前已有研究证实，冠状动脉PCI术后药物治疗依从性与心血管疾病患者出现不良终点事件的状况呈负相关[18],虽然相关指南推荐双联抗血小板治疗药物的应用时间可降至3个月，但即使是如此短的时间仍然有很多患者依从性差，特别是经济困难或偏远地区患者。ROSENFIELD等[19]对DCB与普通球囊血管成形术相比进行了观察比较，2组12个月的一期通畅率结果显示，使用DCB的患者一期通畅率为65.2% ,而接受常规血管成形术则为52.6% ,虽然DCB成形术的血栓形成和栓塞事件发生率较低，安全性较高，然而一期通畅率却没有很大的差别，说明即使在规范服药的情况下DCB PTCA术后的再狭窄率仍然较高，所以未规范服药的情况下DCB PTCA术后的再狭窄发生率必然会更高。同时未规范服药的患者多合并高血压、糖尿病、高脂血症等，多种冠心病危险因素均未得到良好的控制，势必会导致冠状动脉病变的发生、发展变得愈发迅速，从而导致DCB PTCA术后再狭窄的发生提前出现。

综上所述，DCB处理冠状动脉小血管狭窄病变时，DCB管径在2.50～2.75 mm范围，PTCA效果理想，DCB管径相对小则再狭窄率相对高。DCB管径小、冠心病家族史和未规范服药是DCB PTCA术后再狭窄的独立危险因素，对于计划进行DCB PTCA的患者应在术前充分测量对比分析，选择合适管径大小的DCB,重点了解有无冠心病家族史，对患者药物治疗的依从性有更加充分的评估，如果患者存在上述情况应考虑选择药物洗脱支架植入术或其他血运重建方法以更好地降低术后再狭窄发生的风险。本研究样本量较少，且DCB PTCA术后患者未能全部遵照医嘱按时复查冠状动脉造影导致难以避免的选择偏倚，更加准确的真实世界情况需在更大样本量的进一步研究中逐渐进行证实。

参考文献:

[3]齐苗苗,王琼英,孙润民,等.药物涂层球囊与药物洗脱支架治疗冠状动脉小血管病变的Meta分析[J].中国循证心血管医学杂志,2021,13(5):527-531,540.

[4]陈韵岱,邱春光,唐强,等.药物涂层球囊临床应用中国专家共识(第二版)[J].中国介入心脏病学杂志,2023,31(6):413-426.

[5]陈韵岱,王建安,刘斌,等.药物涂层球囊临床应用中国专家共识[J].中国介入心脏病学杂志,2016,24(2):61-67.

[14]郑胜昌,刑军辉,刘恒道,等.冠状动脉分叉病变药物涂层球囊成形术后再狭窄的相关危险因素分析[J].医药论坛杂志,2023,44(5):1-4.

[16]蔡睿,王维铁.高通量生物信息学分析对经皮冠状动脉介入术后支架内再狭窄过程核心发病基因以及通路的预测[J].中国免疫学杂志,2021,37(16):2008-2011.

文章来源:韦文财,韦碧妙,谭宗良,等.药物涂层球囊处理冠状动脉小血管狭窄病变的临床对照研究[J].现代医药卫生,2024,40(11):1900-1905.