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人血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂S联合CEA、CA199、CA724在结直肠癌中的诊断价值

2020-09-27 1325 上传者：管理员

摘要：目的：探讨人血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂S(CST4）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199(CA199）、糖类抗原724(CA724）的联合检测在结直肠癌（CRC）患者中的诊断价值。方法：选取2018年10月～2019年3月入院治疗的结直肠癌患者34例、结直肠息肉患者50例以及同时期的健康体检者50例为研究对象，采集三组人群血清标本并检测其CST4及CEA、CA199、CA724水平。分析上述各指标对结直肠癌的诊断效能。结果：结直肠癌组的血清CST4、CEA、CA199、CA724水平均高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.017）。以病理检查结果作为“金标准”，血清CST4检测对结直肠癌的诊断阈值为90.29U/ml时，灵敏度为88.20%，特异度为48.00%。CST4与CEA、CA199、CA724联合诊断结直肠癌的灵敏性为94.1%，特异性为36.0%。结论：血清CST4与CEA、CA199、CA724联合检测可提高结直肠癌诊断的准确率。

关键词：
准确率
癌胚抗原
糖类抗原199
糖类抗原724
结直肠癌
统计学意义
胱抑素S
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结直肠癌，是来源于结肠或直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，其特点为早期症状隐匿，约60%的患者确诊时已达中晚期[1]。由于高死亡率及高转移风险，早期发现结直肠癌对于治愈性手术的实施和延长患者生存期至关重要[2]。临床上，粪便隐血试验（FOBT）、粪便DNA试验、影像学检查、结肠镜检查等可用于结直肠癌筛查，然而存在粪便隐血试验可能不准确、粪便DNA试验价格昂贵、结肠镜检查患者依从性差等局限性[3]。循环血液生物标志物检测可能是更适用于结直肠癌早期筛查或辅助诊断的方法之一。目前用于CRC的主流临床辅助诊断标志物是癌胚抗原（CEA）、CA199和CA724等，但仍然迫切需要具有更高灵敏度和特异度的新型生物标志物。血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂S(CST4）是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员，其分子量约为15kd，在C末端具有两个特殊的二硫键[4]。CST4通过特异性结合半胱氨酸蛋白酶调节半胱氨酸蛋白酶活性，并防止细胞外基质水解[5]，其位于细胞质中，具有血液生物标志物所需的特征（低分子量、血液中分泌等）。因此，本研究通过对本院34例新发结直肠癌患者CST4、CEA、CA199、CA724水平分析，探讨多项指标联合检测对于结直肠癌的诊断意义。

1、资料与方法

1.1一般资料：

选取2018年10月～2019年3月就诊于新疆石河子大学医学院第一附属医院并入院治疗的新发结直肠癌患者34例（结直肠癌组），其中男26例，女8例，年龄45～78岁，平均（63.03±8.25）岁；结直肠息肉组（特指腺瘤性息肉）50例，男31例，女19例，年龄46～80岁，平均（61.20±8.53）岁；同时选择同期至本院的健康体检者50例（对照组），其中男26例，女24例，年龄46～71岁，平均（60.24±5.70）岁。经统计学分析，三组人群在年龄、性别方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2纳入、排除标准：

纳入标准：病理诊断明确为结肠癌或直肠癌[6]；研究组患者均为初次诊断，之前未行任何治疗；三组人群均行结肠镜（及病理）检查或术后病理检查。排除标准：家族性腺瘤性息肉病恶变患者；血清样本可能为干扰样本者[高脂、溶血、黄疸的样本，RF阳性、ANA（++）～（+++）阳性的样本]；合并严重的血液免疫系统、心血管系统、内分泌系统或肝肾凝血功能异常、其他恶性肿瘤；合并感染者。

1.3方法：

所有病例均于治疗前采集静脉血两管，一管静脉血室温静置30min,3000r/min离心10min，分离得到血清，存于-80℃冰箱备用；另一管静脉血用于CEA、CA199、CA724的检测，并于分离血清3h内完成检测；相同方法处理健康体检者静脉血。CEA、CA199和CA724的测定采用电化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒测定，我院各项指标参考值：CEA<3.4ng/ml,CA199<27U/ml,CA724<6.9U/ml。CST4采用双抗夹心酶联免疫吸附法（ELISE）进行检测，试剂购自上海良润生物医药科技有限公司。

1.4统计学处理：

使用SPSS25.0统计软件进行分析，计量正态分布资料用均数±标准差（±s）表示，非正态分布资料以M(Q1～Q3）表示。计数资料用率或构成比表示。计量资料符合正态分布和满足方差齐性，组间比较采用单因素方差分析，否则采用秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征曲线计算以CST4为检测指标的结直肠癌的诊断阈值，并评价以上各指标的诊断效能。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料比较：

本研究共纳入34例新发CRC患者（结直肠癌组）中吸烟者10例，有糖尿病病史者10例，有高血压病史者11例；50例结直肠息肉患者（结直肠息肉组）中吸烟者9例，有糖尿病病史者7例，有高血压病史者19例；50例健康体检者（对照组）中吸烟者12例，有糖尿病病史者7例，有高血压病史者9例。经统计学分析，三组在吸烟、高血压、糖尿病等疾病史差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2三组CST4、CEA、CA199和CA724检测结果比较：

三组CST4检测结果比较，差异有统计学意义（P<0.05），进而两两比较时，结直肠癌组CST4水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.017）；结直肠癌组CEA、CA199、CA724检测结果明显高于结直肠息肉组及对照组，差异有统计学意义（P<0.017）。见表1。

表1各组CST4、CEA、CA199、CA724检测结果比较

注：与健康对照组比较，(1)P<0.017；与结直肠息肉组比较，(2)P<0.017

2.3血清CST4、CEA、CA199和CA724对CRC的诊断价值：

首先分析单个标记物独立检测时诊断CRC的敏感性，当CST4诊断阈值为90.29U/ml时，灵敏度为88.20%，特异度为48.00%。分析CEA、CA199和CA724独立检测时诊断CRC的敏感性，以医院检测的正常上限值为临界值，计算其灵敏度和特异度提示：CEA具有最高的灵敏度（41.2%），其次是CA199(38.2%),CA724最低（29.4%）；同时CEA也在三者中具有最高的特异度（88.0%),CA199次之（86.0%),CA724最低（80.0%）。见表2。

继而使用并联诊断试验评估CST4、CEA、CA199和CA724各种组合联合检测时对CRC诊断的准确度。将CEA、CA199、CA724三者联合检测时，灵敏度提高至76.5%，特异度为58.0%，约登指数较大。而当CST4分别与CEA、CA199、CA724联合时，发现两两组合中CST4+CEA具有最高的灵敏度和特异度。最后将CST4、CEA、CA199、CA724四者联合检测时，灵敏度为所有单独及联合诊断时的最大值（94.1%），而特异度为36.0%，约登指数为0.301。即将CST4、CEA、CA199和CA724联合检测时能显著提高结直肠癌的诊断效能，见表3。

表2血清CST4、CA199、CA724、CEA诊断CRC的准确度评价

表3各指标联合诊断CRC的准确度评价

3、讨论

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，为癌症死亡的第二大主要原因，全球约有180万新发CRC患者，占所有癌症的10%[7]。在我国，CRC发病率和死亡率均排在第五位[1]，早期患者预后良好，5年生存率高达90%，而晚期患者则不足10%[8]。尽管近年来癌症治疗取得了很大进步，但是CRC的早期诊断情况仍然不容乐观。

最近关于胱抑素的研究支持了其作为血液肿瘤生物标志物的潜在作用。如Yoneda等人发现，与正常样本相比，胱抑素SN(CST1）在结直肠癌组织中基因表达显著上调，并提出了一种将CST1、CEA及CA199联合起来进行检测的更灵敏的酶联免疫吸附测定系统[9]。胱抑素C(CST3）与肿瘤侵袭和转移有关，尤其与CRC患者死亡率高度相关[10]。半胱氨酸蛋白酶抑制剂S(CST4）属于Ⅱ型半胱氨酸蛋白酶家族成员之一，是由染色体20p11.21编码的16kd可溶性分泌蛋白[11]。已有研究[12]表明，CST4在胃肠癌组织和细胞系中高表达，并对CRC诊断有较高的敏感性，而其在肿瘤发生中的确切分子机制尚未揭示。

CEA是一种酸性糖蛋白，其作为一种广谱肿瘤标记物，在正常组织及良性疾病组织中含量极低，而有研究表明，CEA在大多数胃肠道肿瘤中表达很高[13]。检测CEA水平对诊断大肠癌、术前评估预后及术后监测复发及转移有重要价值[14]。Levy等研究发现CA199在结直肠癌患者发病早期及转移复发中存在明显异常，研究推荐结直肠癌患者病程中应严密监测CA199水平变化[15]。当发现血清CA199检测水平升高时，往往预示着疾病由良性发展为恶性，现常用于胰腺癌和肠癌的诊治监测[16]。CA724属于黏蛋白类癌胚抗原，存在于50%的乳腺组织和85%～95%的结肠、胰腺、胃等肿瘤中，是检测胃及各种消化道肿瘤的标记物。

本研究中，通过对比三组中血清CST4、CEA、CA199和CA724的水平，发现结直肠癌组各标志物均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.017），提示血清CST4或可作为CRC诊断的新型标志物。进而分析各个标记物单独检测时诊断CRC的敏感性，当CST4诊断阈值为90.29U/ml时，灵敏度为88.20%，特异度为48.00%，这与Dou等的研究[12]结果有所偏差，具体表现在特异度偏低等方面，这可能与样本量、地域民族差异、实验误差及标本存储转运等因素有关。而四者联合对结直肠癌的诊断能力较单一指标提高了，灵敏度为所有单独及联合诊断时的最大值（94.1%），特异度为36.0%。鉴于上述结果，提示临床中可以通过检测上述指标对高危结直肠癌患者进行早期诊断或病情监测等，并根据个体情况制定治疗策略。

综上所述，CST4可作为结直肠癌诊断的血清学评判指标，且其与CEA、CA199、CA724联合检测时能显著提高CRC诊断效能，可建议临床中采用联合检测的方式对CRC进行癌前筛查和早期辅助诊断。但本研究存在样本量尚小、未进行组织学验证等缺陷。明确CST4对结直肠癌进行诊断的价值，尚需多中心、大样本量、组织学验证等进一步研究。

参考文献：

[3]彭晨,蒋小华,姜景蔚,等.多靶点粪便基因检测在社区结直肠癌筛查中的应用价值研究[J].中国全科医学,2017,20(25):3132-3135.

[6]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会医政医管局,中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)[J].中国实用外科杂志,2018,(10):1089-1103.

[13]王梅,孟华,刘晓颖.AFP､CEA､CA199､CA724联合检测在消化道恶性肿瘤中的临床价值[J].胃肠病学和肝病学杂志,2011,20(6):546-548.

石梦珍,唐明,谢元茂,兰姣姣,陈卫刚.人血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂S联合CEA､CA199､CA724在结直肠癌中的诊断价值[J].吉林医学,2020,41(09):2061-2064.

基金:石河子大学成果转化与技术推广计划项目[项目编号:CGZH201704].