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具核梭杆菌与结直肠癌关系的研究进展

2021-01-06 822 上传者：管理员

关键词：
具核梭杆菌
发生发展
结直肠癌
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研究发现,近十年来结直肠癌(colorectalcancer,CRC)发病率与死亡率逐年上升,其发病率在世界范围内居恶性肿瘤的第三位,死亡率居第二位。从地区上看,亚洲人群其发病率与死亡率越来越接近欧美人群[1,2]。根据国家卫生统计资料,我国CRC的发病率为每10万人中有48.1名男性,30.7名女性,发病率较往年明显上升[3]。CRC的发生发展目前考虑是由环境、饮食、菌群失调、生活方式及遗传因素共同作用而引起[4,5]。近年来,病原微生物感染相关结直肠癌的发生、发展机制成为研究的热点。其中,具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum,Fn)是在结直肠癌发生发展过程中较为明确的致病菌[6]。具核梭杆菌是革兰氏阴性无芽孢厌氧菌,属拟杆菌科梭杆菌属,菌体两端细尖,呈梭型,既往研究发现其广泛定植于人类口腔和肠道[7]。研究发现其定植于肠道,通过导致结直肠黏膜细胞DNA损伤,诱发肠道的慢性炎症,抑制机体的免疫效应,导致结直肠癌的患病率增加及预后不良。本文就其研究进展作一概述。

1、具核梭杆菌与结肠癌患病率的关系

研究发现,CRC患者粪便及肿瘤组织中,Fn的丰度高于健康人群。YU等研究发现,CRC患者粪便中具核梭杆菌的数量较健康人明显升高[8]。AHN等研究发现,CRC患者粪便中肠道菌群多样性降低,其中梭杆菌属丰度增高[9]。王昆等[10]定量PCR检测113例结直肠癌患者中,癌组织Fn含量明显高于癌旁组织。TAHARA等[11]也通过PCR在149个结直肠癌组织、89个癌旁组织、72个无癌个体结直肠黏膜组织检测具核梭杆菌,结果发现111例结直肠癌患者癌组织检测到具核梭杆菌,癌旁组织及正常组织也检测到具核梭杆菌,但具核梭杆菌的数量为无癌个体的250倍。董艳玲等[12]检测结肠癌患者与正常者Fn感染率及FnDNA含量差异,结果结肠癌组Fn感染率及FnDNA含量均高于正常组,杆菌比例高于肠腔内,Fn在CRC患者肠黏膜中呈富集现象。KOSTIC等[13]利用定量PCR和95例癌/正常DNA的16sRNA序列分析发现CRC组织中具核梭杆菌数量明显高于癌旁组织。以上结果均表明,Fn在CRC粪便、癌组织中的丰度明显偏高,具核梭杆菌与结直肠癌的患病率具有相关性,可能是结直肠组织发生癌变的一个重要原因。

2、具核梭杆菌与结直肠癌发生发展的关系

2.1具核梭杆菌参与细胞DNA损伤

MARCHESI等[14]通过深度rRNA测序比较结直肠癌组织中微生物组,发现结直肠癌组织中的潜在致病菌低表达,而一些益生菌如放线菌属、梭杆菌属则高表达。TJALSMA等[15]研究发现某些特殊的肠道菌群可促使肠上皮细胞的DNA损伤,增加了机体对CRC的易感性,并且在癌变过程引起肠道微环境的改变,这种改变有利于某些条件致病菌的增殖生长,如Fn,其对肿瘤的发生发展可能有促进作用。这些肠道菌群失调及其代谢物,与结直肠癌的发生、发展密切相关。大量研究发现在结直肠黏膜正常的情况下肠道微生物不能发挥其致癌作用,而肠黏膜遭到破坏后可诱发肠上皮癌变。其可通过各种方式损伤肠上皮DNA或抑制DNA的自我修复[16,17]。DEJEACM等研究发现,同时感染脆弱拟杆菌与大肠埃希菌的小鼠比单独使用任一种菌株细菌的小鼠相比,结肠上皮细胞DNA损伤,其更早、更容易发生结直肠癌,死亡率也更高[18]。具核梭杆菌参与了结直肠上皮细胞的损伤,诱发了结直肠癌。

2.2具核梭杆菌诱发慢性炎症反应

结直肠癌患者的正常黏膜存在着轻度的慢性炎症,而炎症性肠病患者发生结直肠癌风险比正常人高,表明结直肠癌可能与炎症密切相关。细胞实验结果显示[19],用Fn感染的CRC细胞株,其血清IL-6、IL-8、COX-2、TNF-a等细胞因子明显高于对照组,提示具核梭杆菌可能诱发慢性炎症。有研究显示具核梭杆菌激活TLR4,进而刺激其下游相关靶分子,引起肿瘤细胞代谢改变,增加白细胞IL-8、IL-1β及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等炎性因子表达,其在肿瘤的发生、发展及侵袭、转移中起重要作用[20]。陆诗媛等[21]研究也发现具核梭杆菌通过FadA/E-cadherin作用黏附并侵入结肠上皮细胞、激活Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4)通路,刺激肠道IL-6和IL-22等免疫因子的表达,从而参与大肠癌的发生发展,且与大肠癌化疗疗效相关。还有研究显示[22]Fn在CRC中具有较高的感染率,其内毒素可激活CRC的IL-6/p-STAT3信号通路,刺激肠道炎症因子表达,参与CRC的发生发展。长期发生的炎症反应能刺激结肠细胞不断增殖和氧化应激,导致肠上皮细胞DNA损伤,从而产生癌变[23]。具核梭杆菌诱发了肠道的慢性炎症,促进了结直肠癌的发生。

2.3具核梭杆菌抑制机体免疫效应

丁酸盐是肠道微生物发酵分解膳食纤维而产生的物质,其具有调节肠道免疫的功能,如降低肠道上皮细胞的DNA损伤、诱导遭受DNA损伤的上皮细胞发生凋亡等[24]。研究发现,在癌症微环境下,Fn丁酸盐代谢水平下降[25]。GUR等[26]的发现,Fn能通过其Fap2蛋白与T细胞免疫受体(TIGIT)直接结合,抑制NK细胞及T细胞的抗肿瘤作用,从而促进肿瘤发生发展。KOSTIC[13]等发现具核梭杆菌通过募集肿瘤相关巨噬细胞、髓系抑制性细胞和Treg细胞来抑制机体的抗肿瘤免疫。有研究发现[27]具核梭杆菌侵入细胞,可通过IL-1B转化酶和NF-κB途径诱导免疫细胞凋亡,如外周血单核细胞和多形核细胞凋亡,从而导致肿瘤细胞逃避免疫反应。具核梭杆菌通过各种途径,抑制了机体肿瘤监视、肿瘤防御功能,助长了肿瘤的发生。

综合上述具核梭杆菌对结直肠癌发生发展的影响,总结具核梭杆菌可能的促癌机制。(1)益生菌破坏肠道黏膜屏障,条件致病菌具核梭杆菌导致肠上皮DNA损伤或者抑制DNA的修复,从而引起结肠癌发生发展。(2)具核梭杆菌诱导炎症反应,刺激细胞不断氧化应激,从而引起异性细胞增生,导致肿瘤发生。(3)具核梭杆菌能够抑制NK细胞及T细胞的抗肿瘤作用;减少丁酸盐的水平,增加上皮细胞DNA的氧化损伤;诱导单核细胞、多形核细胞的凋亡。

3、具核梭杆菌与结肠癌预后关系

MIMA[28]等检测了CRC患者肿瘤组织中FnDNA含量,结果表明癌组织中DNA含量越多,患者生存期反而越短。国外学者VILJOEN等检测患者结肠肿瘤组织发现,结直肠肿瘤分期越晚,梭菌属的增殖水平就越高,二者之间呈明显的正相关,梭菌属丰度与淋巴结转移程度也成正相关。有研究通过将人类CRC粪便移植到小鼠肠道,连续传代,发现其会保留具核梭杆菌活性,而用甲硝唑处理后的小鼠,传代后小鼠肠道内具核梭杆菌含量下降,并且癌细胞增殖和肿瘤生长受到抑制,该研究证实具核梭杆菌会协助癌症转移,并帮助癌细胞在体内其他位置定植[29,30,31]。CASTELLARIN[32]等利用定量PCR技术测量发现,具核梭杆菌丰度的增加与结直肠癌淋巴结转移具有相关性。BULLMAN等[33]通过对11例结直肠癌肝转移标本进行菌群筛查,结果在原发灶和肝转移标本中均能检出具核梭杆菌,并且在对肿瘤进行移植的动物实验中发现具核梭杆菌阳性的肿瘤较具核梭杆菌阴性肿瘤,其移植成功率明显升高。这些说明具核梭杆菌可促进结直肠癌复发和转移。YU等[34]研究发现,在肿瘤复发患者中具核梭杆菌丰度比未复发者明显偏高,该菌可以激活癌细胞自噬途径并改变结直肠癌化学治疗反应,从而增加对化疗药物的抗性与肿瘤的术后复发,肿瘤中具核梭杆菌越多预后越差。动物实验表明清除肠道内具核梭杆菌有助于恢复患肿瘤小鼠对化疗药物的敏感性。以上结果说明具核梭杆菌影响结直肠癌患者的预后。癌组织中具核梭杆菌丰度越高,预后越差,生存期越短。它能够促进结肠癌的转移,能引起化疗药物的耐药,以及手术患者的癌症的复发。

4、结论与展望

越来越多的研究表明,具核梭杆菌与结直肠癌的关系密切,其与结直肠癌的患病率呈正相关,还通过各种途径促进结直肠癌发生发展,其丰度影响结直肠癌患者的预后,促进癌的转移,增加化疗药物的耐药性,以及导致手术患者的复发。研究具核梭杆菌与结直肠癌的关系,加强具核梭杆菌在结直肠癌发生发展各个阶段中机制的研究对于进一步理解、诊断以及防治CRC有着重大意义,有助于早期筛查结直肠癌,有效的治疗结直肠癌,更好的提高结直肠癌患者的预后,值得我们深入研究。

参考文献：

[10]王昆,贾银平,朱攀,等.具核梭杆菌诱导的肠上皮细胞-炎症反应及凋亡[J].免疫学杂志,2015,31(4):313-317.

[12]董艳玲,杨立娟,吴金鹏.结肠癌患者口腔具核梭杆菌与结肠癌发生关系的研究[J].癌症进展,2016,14(4):387-389.

[19]郭伯敏.具核梭杆菌促进大肠癌发生的相关性研究[D].上海:上海交通大学,2015.

[20]王淙垲,刘汉嘉,黄永智,等.哮喘患儿外周血单核细胞中样受体表达及意义[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,29(12):1212-1214.

[21]陆诗媛,严婷婷,郭方方,等.白介素-与具核梭杆菌在结直肠癌发生发展中的协同作用[J].中国科学,2018,048(006):684-691.

[22]陈婷,邬亚鑫,李青,等.核梭杆菌内毒素上调-信号通路参与结直肠癌发生[J].西南医科大学学报,2017,40(4):383-387.

丁滨,曾慧明,罗利琼.具核梭杆菌与结直肠癌关系的研究进展[J].现代肿瘤医学,2021,29(04):712-715.