脊柱关节炎(spondyloarthritis, SpA)是一种以中轴骨和(或)外周关节受累为主要临床表现的慢性炎症性疾病，好发于青年男性。中国脊柱关节炎的患病率为0.93%,由此估算患者数量超过70万[1-2]。

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种全身性骨骼疾病，多见于中老年人群，其特征是骨量减少、微结构损伤和骨脆性增加，进而易发生骨质疏松性骨折，是导致严重残疾和死亡风险增加的主要原因。SpA虽然多见于中青年人群，但OP或低骨量现象普遍存在，骨质疏松性骨折为正常同年龄人群的6～7倍，与其相应对的骨折风险以及骨折后患者的死亡率也比普通人群更高[3-4]。

SpA患者在疾病早期就可能出现骨量丢失，但骨密度的检测和对骨折风险的评估往往因性别、年龄较小而被忽视。随着病程的延长，整个脊柱增生、硬化，甚至强直，可导致腰椎骨密度异常增加，延误患者骨质疏松的诊断并错失相应的治疗[5]。因此，对SpA患者进行骨折风险的评估非常必要。FRAX(fracture risk assessment tool, FRAX)是世界卫生组织推荐的应用最广泛、验证最有效的骨折风险预测工具，用于评估患者未来10年主要骨质疏松性骨折(major osteoporotic fracture, MOF)和髋部骨折(hip fracture, HF)的发生率，目前被认为是识别骨折高危人群和推进及时预防和治疗的较理想工具[6]。FRAX是否适用于SpA患者的骨折风险评估，以及FRAX评估模型中类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)这个独立的危险因素能否用SpA来取代，目前相关的研究较少[7]。因此，本研究旨在通过FRAX确定脊柱关节炎患者的高骨折风险，并为改良FRAX模型提供一定的理论依据及参考。

1、资料与方法

1.1研究对象

纳入2018年1月至2023年12月就诊于解放军总医院第四医学中心的130例SpA患者为患者组。纳入标准：①年龄≥18岁；②所有患者均符合2011年国际强直性脊柱炎工作小组(Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS)有关SpA的分类标准，并纳入130例同期体检的健康人为对照组[8]。排除标准：①患有甲状腺及甲状旁腺疾病等代谢性疾病；②患有其他风湿性疾病或SpA患者同时合并其他风湿病；③患有慢性肝肾功能不全；④长期口服雌激素；⑤合并恶性肿瘤；⑥患有代谢性骨病；⑦已诊断为患有骨质疏松症或服用抗骨质疏松药物者。所有入选患者均签署纸质知情同意书，本研究通过解放军总医院第四医学中心伦理委员会的批复(伦理编号：2024KY040-KS001)。

1.2研究方法

1.2.1一般临床资料：

分别对入选SpA患者及健康体检者进行信息采集，一般情况包含年龄、性别、近期的体质量指数(body mass index, BMI)、既往骨折史、当前吸烟状态、饮酒史(摄取酒精量≥3个单位/d,酒精含量10 g为1个单位)、口服糖皮质激素(目前正在或者既往平均每天口服等效泼尼松剂量≥5 mg并且时间超过90 d)、类风湿关节炎病史(RA)、继发性骨质疏松症(包括Ⅰ型糖尿病、成骨不全、性腺功能减退、更年期提前、慢性肝病、营养不良或吸收不良等)和父母髋部骨折病史。SpA患者同时收集疾病病程及血清离子钙(Ca)、血清离子磷(P)、血沉(ESR)、白细胞抗原B27(HLA-B27)及骨代谢标志物组合：I型胶原氨基末端肽、骨钙素、25羟基维生素D3、甲状旁腺素、β胶原降解产物。

1.2.2骨密度检测：

使用美国Hologic公司生产的prodigy型骨密度仪，通过双能X线法检测患者组与对照组腰椎及股骨颈的骨密度，并记录骨密度值和T值。根据骨质疏松症诊断标准[3],T≥-1.0为骨量正常，-2.5<T<-1.0为骨量减少，T≤-2.5为骨质疏松。

1.2.3骶髂关节CT分级评分：

对患者组骶髂关节CT影像结果分左右侧进行病变分级，CT分级参照1984年美国纽约修订的X线分级标准，分为0～Ⅳ级[9-10]。

1.2.4 FRAX模型评估骨折风险：

进入FRAX网站的中国模块(网址：https: //frax.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2),输入收集的两组人群的11个相关数据进行FRAX骨折风险评估，得出被评估人群未来10年MOF和HF的发生率。由于中国仍有较多地方不能做双能X线骨密度，本研究分别对患者组与对照组在骨密度检查前、后进行FRAX骨折风险评估，判断BMD在FRAX模型中的效能；同时对患者组区分RA选项校正为SpA(SpA-FRAX)及是否使用BMD选项组合出8个不同的FRAX模型进行评估并比较结果。见表1。

表1不同的FRAX模型

1.2.5受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线及新干预阈值：

根据国外指南推荐骨质疏松性骨折高风险也可以考虑骨质疏松并给予相应治疗[11]。本研究将状态变量定义为根据股骨颈及腰椎BMD结果是否诊断OP,计算8个FRAX模型的ROC曲线，记录曲线下面积(areas under the curve, AUC)。取最大约登指数对应的风险值为新干预阈值。

1.3统计分析

采用SPSS27.0统计软件处理数据，符合正态分布计数资料以均值±标准差描述，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布资料组间比较采用秩和检验。计量资料以频数、百分比表示，采用卡方检验。采用ROC曲线分析各模型的最佳干预阈值。相关性采用Pearson相关性分析。采用线性回归模型进行多因素分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1患者组与对照组一般情况比较

患者组与对照组除了既往骨折史，其他差异均无统计学意义(P>0.05)。患者组股骨颈BMD显著低于对照组(P<0.05)。患者组符合骨质疏松诊断有21例(16.2%),对照组4例(3.1%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2各FRAX模型结果比较

在保持或者去除BMD选项的FRAX模型中，患者组的MOF和HF均显著高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

在患者组中是否应用SpA替代RA选项校正的SpA-FRAX进行对比，结果显示SpA因素提高了FRAX预测的两个部位的骨折风险概率，无论是否使用BMD,其结果都有统计学意义(P<0.05),见表4。

对比是否保持BMD选项的FRAX模型及SpA-FRAX模型评估结果显示，保持BMD选项的SpA患者组MOF和HF均有升高，差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

2.3各FRAX模型的预测达阈值患者数及新干预阈值

使用8个FRAX预测模型对患者组进行骨折风险评估，以是否诊断骨质疏松症为标准绘制不同模型的ROC曲线。以中国指南[3]中推荐的MOF≥20 %或HF≥3 %为干预阈值的情况下，不使用BMD的FRAX模型，校正与不校正RA选项为SpA结果其相同，MOF达到干预阈值的患者为0例，HF达到干预阈值的均为2例(1.5%)。在使用BMD的FRAX中，校正RA选项的FRAX与不校正模型的MOF结果相同，均为2例(1.5%),模型SpA-FRAX-BMD预测HF达到干预阈值结果为13例(10%),FRAX-BMD为9例(6.9%)。取最大约登指数对应的风险值为新干预阈值。见图1、表6。

表2患者组与对照组临床特征

表3患者组与对照组FRAX结果比较

表4患者组用SpA替代RA选项前后的FRAX结果比较

表5患者组保持与不保持BMD选项的FRAX结果比较

图1不同FRAX模型的ROC曲线

表6SpA患者应用不同FRAX模型的ROC曲线下面积及干预阈值阳性结果

2.4 SpA患者MOF和HF与各因素的相关性分析

在患者组FRAX-BMD-HF与各因素的Pearson相关性分析显示，患者未来10年HF与饮酒、骨折史、糖皮质激素使用、病程分层、左右骶髂关节CT分级存在正相关关系，与股骨颈BMD呈负相关。患者未来10年MOF与饮酒、骨折史、病程分层、左右骶髂关节CT分级存在正相关关系，与股骨颈BMD、腰椎BMD呈负相关。见表7。

表7MOF和HF与危险因素的相关性分析

2.5骨折风险的回归分析

采用多元线性回归分析患者HF和MOF风险的相关因素，结果显示，患者HF风险与腰椎BMD、血磷呈负相关，与左骶髂关节CT分级呈正相关。患者MOF风险与腰椎BMD、血磷呈负相关，与左骶髂关节CT分级、β胶原降解产物为正相关。见表8。

表8患者十年内骨折风险多元线性回归分析

3、讨论

SpA骨量丢失和骨折风险增高的具体机制和原因目前尚不完全明确，疾病本身导致的炎症状态、体力活动减少、使用非甾体抗炎药被认为是可能的影响因素[12]。SpA主要病程进展基础是附着点炎，骨骼上韧带和肌腱的炎症导致骨损伤[13-14],软骨和骨形成过程中的纤维组织增生，进一步形成骨刺、骨赘造成功能障碍或残疾均和骨量丢失有关。SpA病程前10年内，炎症细胞因子包括肿瘤坏死因子、白细胞介素等激活破骨细胞介导的骨吸收，导致患者骨量丢失，BMD降低，骨折风险增加[15-16]。病程晚期，韧带骨化导致患者BMD异常增加，但脊柱的强直和僵硬使脊柱不能正常缓冲冲击力，骨折风险依然显著增加[17]。可见，SpA群体不论是病程早期还是晚期都容易罹患骨质疏松及相关骨折。

单纯的骨密度检测用于评估SpA患者骨质疏松或者骨折风险存在局限性，充分考虑独立于骨密度以外的临床骨折危险因素对于患者预测骨折非常重要。本研究发现SpA患者的股骨颈骨密度明显低于对照组，这一结论与国内外众多研究的结果相吻合[11]。然而，在腰椎骨密度的比较中，两组之间并未发现显著差异，这一结果可能与本组部分患者病程较长，随着年龄与病程的增加，椎旁韧带等的骨化导致腰椎骨密度异常升高有关[18]。

在骨折风险方面，使用FRAX工具进行风险评估时，无论纳入BMD与否，SpA患者未来10年内髋部骨折和主要骨质疏松性骨折风险均显著高于对照组，这与既往研究的结果一致[19]。根据病例资料采集本研究中共有12例SpA患者发生骨折，占患者总数的9.2%,与国内相关研究的结果相近[10]。但国外的相关研究结果存在一定的差异性，其报道的SpA骨折患病率范围在11%～24.6%之间[14]。

本次研究创新性的扩展了FRAX的模型，并对不同亚模型的检测效能进行了初步研究。笔者发现，是否使用BMD选项的FRAX存在显著差异。在不使用BMD的FRAX模型检出高骨折风险患者较少，仅适合初步评估SpA患者的骨折风险，由于在中国的较多区域仍然没有普及骨密度检测，因此，建议在不使用BMD时应考虑降低FRAX的干预阈值，以便筛选出更多的阳性患者，从而进行进一步的详细评估(如进一步的骨密度检测)。根据本次研究数据，最佳的筛查MOF值为1.25,HF为0.15。这意味着，当患者的这两项指标达到这一阈值时，建议进一步的骨密度检查和进行纳入骨密度的FRAX-BMD的评估，以确定是否需要进行干预治疗。本研究通过引入改良的SpA-FRAX模型发现，用SpA代替RA选项对于MOF和HF结果差异显著。改良的模型可以提高患者HF高骨折风险的检出率，由原模型的9例(6.9%)提升至13例(10%),提高的4例均是达到骨质疏松诊断标准的21例中的SpA患者，说明在提升效率的同时也保证了结果的一定准确性。然而，在实际应用中的准确性需要更大样本量的研究来校验，而且这些患者是否应按照原阈值进行治疗，也需要进一步的研究。另外，4个FRAX亚模型对HF预测结果中达干预阈值的2例(1.5%)患者均未包含在通过检测骨密度达到骨质疏松症(共21例)诊断标准的患者中，所以FRAX骨折风险模型检测对患者抗骨质疏松治疗的筛选起到了很好的补充依据作用。

本研究发现，除了包含在FRAX模型中的已知因素外，腰椎BMD、血磷、左骶髂关节CT分级也是本组SpA患者骨折风险增高值得关注的一些因素。国外有相关研究显示，在患者不能进行面积骨密度检测时，可以用体积骨密度替换[20]。虽然患者组整体的腰椎BMD较对照组未显示出差异，但本研究结果显示，腰椎BMD是评估SpA患者未来10年骨折风险的一项危险因素，这和既往较多研究认为FRAX评估模型应增加腰椎BMD作为一项独立的危险因素是吻合的，但其是否可以作为FRAX评估工具的一部分，尚需进一步的研究和验证。既往有研究指出，并不推荐非股骨颈BMD应用在FRAX,因其有效性尚未确定。另有研究认为，如果患者的腰椎骨密度远低于股骨颈骨密度，FRAX可能会低估患者骨折风险[21-22]。对于SpA患者，应关注到患者腰椎受累严重的普遍情况，对患者腰椎BMD的检测结果要做客观的判断，必要时可采用体积骨密度检测。

本研究发现，SpA患者的左骶髂关节CT分级与未来HF和MOF风险均存在显著的正相关性。这一发现说明随着病程的演变，患者骶髂关节受累的加剧，可能导致患者的骨折风险增高。左、右侧骶髂关节CT分级与患者骨折风险的相关性存在差异，原因可能是本组患者骶髂关节病变左右存在相对的不均一性，此前尚未有文献报道过类似的结果，是否和中国人大多数是右侧肢体为优势肢体有关目前尚无相关研究，需要大样本量的进一步研究确定此结果是否有普遍性。

除了FRAX中已存在的相关危险因素，本研究回归分析显示，血磷与SpA患者HF和MOF均存在负相关关系。β胶原降解产物与患者MOF风险存在正相关关系。本研究中ESR并未出现相关性，但有研究认为患者的炎症，导致患者骨形成减少[23]。本研究也并未出现高钙血症与低磷血症的患者，其如何影响骨折风险也需要进一步研究。虽然没有对健康对照组进行维生素D和骨转换标志物的检测，进而没有对比结果，但国外一些研究证实，SpA患者的骨转换标志物较健康人群更高，维生素D缺乏有更高的患病率。在本研究队列中，有118例(91%)的患者存在维生素D不足(< 30μg/mL),较国外的研究有更高的比例[24];是否与国内SpA患者户外活动较少有关目前尚未得到证实，但将维生素D维持在适当水平以预防继发性骨质疏松症和骨折已成为广泛共识[25],故对存在维生素D不足的SpA患者适当补充维生素D将有助于减少他们发生骨质疏松和骨折的可能性。有研究指出，HLA-B27阳性的患者更易患骨质疏松症，其机制尚不明确，但本研究中未显示出其与骨折风险的相关性[26]。

综上所述，在没有骨密度检测设备或骨密度检测不能准确反应患者真实骨密度状态的情况下，FRAX为患者和医生带来了更多的可选择性，非常适合高骨折风险的SpA患者进行骨折风险评估。FRAX评估SpA患者的骨折风险时，使用BMD的FRAX较不使用时检测效能更高，无BMD的FRAX应考虑降低干预阈值提高检测效能来扩大进一步筛查范围。在已经检测BMD的患者，可以考虑结合使用SpA替代RA选项的FRAX模型，以确保更好地识别SpA中高骨折风险患者。血磷、β胶原降解产物、骶髂关节CT分级等也和SpA患者应用FRAX评估结果相关，FRAX应针对不同疾病加入更多的选项来提高适用性。

当然，本研究也存在着一定的局限性。首先，由于样本量偏小，本研究没有对中轴型和外周型脊柱关节炎患者进行分类分层讨论，这可能导致了HLA-B27等一些结果与骨折风险之间关系的不确定性；另外，本研究的部分临床资料为回顾性收集，故没有对反映SpA患者本身疾病特征的临床指标如躯体功能情况、患者报告结局，以及疾病的活动性等与FRAX评估结果的相关性进行研究；如此可能导致本研究的结果真正应用于SpA患者的可操作性有所下降；而且由于本研究样本量较小，相关结论需要进一步随访验证及大样本量的前瞻性研究进行证实，但本研究作为FRAX应用于SpA患者的骨折风险评估的试探性研究，其结果为后续的相关研究提供了一定的理论基础。

参考文献:

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文章来源:屈文龙,徐鹏慧,卢敏辉,等.应用FRAX评估脊柱关节炎患者骨折风险及危险因素分析[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(11):1587-1593+1604.