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长效与短效重组人生长激素治疗特发性矮小症患儿的临床研究

2024-08-15 76 上传者：管理员

摘要：目的观察长效重组人生长激素（rhGH）与短效rhGH治疗特发性矮小症（ISS）患儿的临床疗效，及其对生长发育指标、血清甲状腺功能指标和胰岛素水平的影响。方法将ISS患儿随机分为长效组和短效组。长效组给予皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液(0.2 mg·kg-1·w-1,qw),短效组给予每晚睡前30 min皮下注射重组人生长激素注射液(0.15 U·kg-1·d-1)。2组患儿均持续治疗12个月。比较2组患儿的生长发育[生长速度（GV）和身高标准积分（Ht SDS）]、甲状腺功能、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）,以及药物不良反应的发生情况。结果本研究共入组68例，因治疗过程中失访、个人原因私自中断治疗脱落4例，最终长效组和短效组分别纳入33例和31例进行统计分析。治疗6个月后，长效组和短效组的GV分别为（4.53±0.56）和（3.97±0.48）cm·year-1,Ht SDS分别为-2.45±0.23和-2.66±0.21,IGF-1分别为（551.62±41.48）和（524.36±37.84）mg·mL-1;治疗12个月，长效组和短效组的GV分别为（9.44±0.82）和（8.46±0.77）cm·year-1,Ht SDS分别为-1.68±0.19和-1.91±0.20,IGF-1分别为（642.46±36.49）和（593.14±40.12）mg·mL-1,在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。治疗后，2组患儿的FT3、FT4、TSH和FINS水平比较，在统计学上差异均无统计学意义（均P>0.05）。长效组和短效组的总药物不良反应发生率分别为6.06%（2例/33例）和12.90%（4例/31例）,在统计学上差异无统计学意义（P>0.05）。结论长效rhGH对ISS患儿近期的生长发育促进效果优于短效rhGH治疗，更能提高血清IGF-1水平，对ISS患儿甲状腺功能无明显影响，安全性好。

关键词：
特发性矮小症
生长发育
短效重组人生长激素
胰岛素
长效重组人生长激素
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特发性矮小症(idiopathic short stature, ISS)患儿出生时的体质量和生长激素水平均在正常范围内，但出生后的生长速率很低[1],由于身高原因容易导致ISS患儿不自信，影响成年后生活[2]。因此，早诊断、早干预对ISS患儿具有重要意义。人体内的生长激素(growth hormone, GH)对骨骼、脏器发育有促进作用[3],重组人GH(recombinant human GH,rhGH)在ISS治疗过程中可能会出现关节疼、空腹血糖受损等药物不良反应[4]。甲状腺是人体最大的内分泌腺，参与机体生长发育过程，空腹血糖受损与胰岛素抵抗增强有关[5]。本研究旨在分析长效、短效rhGH治疗对ISS疗效、甲状腺功能和胰岛素影响，以期为ISS制定合理治疗方案提供临床依据。

一、材料与方法

1 研究设计

本方案按前瞻性、随机、对照、开放、单中心临床试验研究方法设计。

2 病例选择

选取2020年7月至2021年7月遵义市第一人民医院收治的ISS患儿为研究对象。本研究经遵义市第一人民医院医学伦理委员会批准[伦理批号：伦审(2020)-1-53号]。所有患儿及监护人均签署知情同意书。

诊断与入选标准符合《矮身材儿童诊治指南》[6]中关于ISS的诊断标准。①年龄6～12岁；②入院接受治疗前6个月内未使用激素类药物或者使用能影响甲状腺功能、血糖水平的药物；③GH峰值>10 μg·L-1;④出生时体质量和GH分泌情况均显示正常；⑤无心理疾病。

排除标准①Turner综合征者；②早产儿；③接受治疗前合并甲状腺功能减退症者；④垂体病变者；⑤染色体畸形者；⑥营养不良者；⑦性早熟者；⑧持续治疗时间<1年者。

剔除标准①治疗过程中失访；②个人原因私自中断治疗者。

3 药品、试剂与仪器

聚乙二醇重组人生长激素注射液，规格：每瓶54 U/9.0 mg/1.0 mL,批号：2020408,批准文号：国药准字S20140001,重组人生长激素注射液，规格：每瓶30 U/10 mg/3 mL,批号：20200122,批准文号：国药准字S20050025,均由长春金赛药业有限责任公司生产。促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)测定试剂盒，购自深圳市卓润生物科技有限公司；游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)测定试剂盒，购自深圳市巨东生物医学工程有限公司；游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)测定试剂盒，购自深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司；胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)测定试剂盒、胰岛素测定试剂盒，均购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。

IMMULITE 1000全自动化学发光免疫分析仪，德国Siemens公司产品。

4 分组与治疗方法

将ISS患儿随机分为长效组和短效组。2组患儿在治疗期间均给予科学饮食指导和基础营养治疗；在此基础上，长效组给予皮下注射0.2 mg·kg-1·w-1聚乙二醇重组人生长激素注射液，qw;短效组每晚睡前30 min皮下注射0.15 U·kg-1重组人生长激素注射液。2组患儿均持续治疗12个月。

5 观察指标

生长指标于治疗前和治疗6、12个月时，测量2组患儿的身高计算生长速度(growth velocity, GV)和身高标准积分(height standard deviation of points, Ht SDS),GV=(治疗后身高-治疗前身高)/间隔时间×12,Ht SDS=(实测身高值-同龄儿童身高均值)/同龄儿童身高标准差。

甲状腺功能指标测定[7]于治疗前和治疗6、12个月时，采集2组患儿空腹静脉血5 mL,一部分血液样本用于甲状腺功能检测，另一部分用于化学发光法检测TSH、FT3、FT4水平。

血清学指标[8]于治疗前和治疗6、12个月时，用化学发光免疫法检测2组患儿血清IGF-1和空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)水平。

安全性评价记录2组患儿治疗过程中药物不良反应的发生情况，包括关节疼、湿疹、头痛等。

6 统计学处理

用SPSS 22.0软件进行统计分析。正态分布计量资料用

表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料用率(%)表示，比较用χ2检验或Fisher精确概率。

二、结果

1 一般资料

本研究一共筛选78例，长效组入组35例、短效组入组33例。长效组因治疗过程中失访脱落2例，短效组因治疗过程中失访脱落1例、因个人原因私自中断治疗脱落1例。最终长效组和短效组分别纳入33例和31例进行统计分析。2组患儿的年龄、性别、Tanner分级、出生胎龄、出生体质量、出生身高比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患儿生长情况、甲状腺功能、血清学指标比较

如表2所示：2组患儿在治疗6、12个月时GV、Ht SDS和血清IGF-1、FINS水平均显著高于治疗前(均P<0.05),且2组患儿治疗12个月时的上述指标均显著高于同组治疗6个月时(均P<0.05);治疗6、12个月时，长效组的GV、Ht SDS、IGF-1水平均显著高于短效组(均P<0.05)。

表12组患儿一般资料的比较

表22组患儿生长情况、甲状腺功能、血清学指标的比较

3 安全性评价

长效组治疗过程中出现头痛1例、关节痛1例，短效组治疗过程中出现关节痛2例、头痛1例、皮疹1例。长效组和短效组的总药物不良反应发生率分别为6.06%(2例/33例)和12.90%(4例/31例),在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

三、讨论

本研究结果显示，长效、短效rhGH均可促进ISS患儿GV和Ht SDS升高，但长效rhGH对ISS患儿GV、Ht SDS的增长趋势更明显，与文献[9]的结果一致。人体蛋白酶能降解rhGH使其活性降低，短效rhGH分子量小容易被肾小球过滤排出，而长效rhGH是天然肽键连接惰性聚乙二醇和GH的复合体，稳定性高，不易被肾过滤，使其体内药效时间更长[10]。

有研究表明，rhGH可降低GH缺乏儿童的甲状腺素水平[11]。甲状腺素水平异常升高或降低，与甲状腺功能亢进或减退有关。本研究结果显示，2种rhGH治疗对ISS患儿的甲状腺功能均无明显影响，与文献[11]结果不一致，rhGH治疗后甲状腺功能减退可能是患儿本身存在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能缺陷，补充外源GH诱发中枢性甲状腺功能减退，而本研究纳入患儿均无垂体疾病或甲状腺功能异常。

GH可通过IGF-1介导来发挥其相应的生物学效应，IGF-1能够刺激骨细胞有丝分裂来促进骨生长[12],GH可使机体胰岛素抵抗增强[13]。本研究结果显示，2组ISS患儿治疗后的血清IGF-1、FINS水平均显著升高，并且长效rhGH对IGF-1水平升高趋势更明显，与文献[14]的研究结果趋势相似，但2组患儿的FINS水平、药物不良反应发生率比较均无显著性差异，说明2种rhGH治疗均可提高血清IGF-1水平，安全性相当，且长效rhGH治疗更加明显。

本研究提示，长效、短效rhGH治疗均能有效促进ISS患儿近期生长发育，提高血清IGF-1和FINS水平，不影响甲状腺功能，安全性好，但在提高近期生长发育、IGF-1水平方面长效rhGH更具优势。

参考文献:

[2]步佳霖,温丙友,姚玲.重组人生长激素联合心理干预治疗特发性矮小症患儿的疗效及机制研究[J].中国现代医学杂志,2021,31(20):91—96.

[4]袁红虹,韩雯雯,王静静.大剂量重组人生长激素治疗对矮小症患儿生长发育相关指标的影响[J].临床误诊误治,2021,34(12):104—107.

[6]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.矮身材儿童诊治指南[J].中华儿科杂志,2008,46(6):428—430.

[7]梁爱凤,龚倩,阚林.上海市青浦区健康体检者甲状腺功能检测结果分析[J].检验医学与临床,2020,17(15):2143—2145,2149.

[8]胡玲,黎小年.重组人生长激素对特发性矮小症患儿血清Ghrelin及胰岛素样生长因子-1水平的影响[J].中国现代医学杂志,2019,29(15):108—111.

[9]陈文君,张杰.长效生长激素金赛增与短效生长激素赛增治疗生长激素缺乏症的对比研究[J].临床和实验医学杂志,2019,18(2):171—174.

[14]邹海英,胡云,熊婷,等.重组人生长激素治疗特发性矮小症患儿的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2023,39(19):2761—2765.

基金资助:遵义市科技计划基金资助项目[遵市科合支撑HZ(2020)111号];

文章来源:张德会,程文旭,张伦敏,等.长效与短效重组人生长激素治疗特发性矮小症患儿的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(15):2178-2181.