在SARS-CoV-2大流行的早期阶段，普遍观点认为该疾病是急性过程。多数COVID-19患者能够在短时间内通过综合医疗干预恢复健康，但有证据表明，有部分感染者在急性期康复后会出现持续数周到数月的症状[1]。新型冠状病毒感染后出现持续时间超过1个月且无法通过其他诊断解释的新发或加重的临床症状，被定义为新型冠状病毒感染后综合征，简称新冠感染后综合征(post covid-19 syndromes, PCS)[2]。一项纳入194篇论文涉及735 006例参与者的系统评价研究结果显示，在随访的4个月内(平均126 d),至少45%的COVID-19患者至少遗留一种症状，其中疲劳(28.4%)、疼痛(27.9%)、睡眠障碍(23.5%)、呼吸困难(22.6%)和日常活动受限(22.3%)为常见症状[3]。2023年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)资助的一项近万例患者的研究表明，23%的感染者在感染6个月后仍存在PCS症状[4]。截至2023年1月1日，全球记录在案的COVID-19感染病例超过6.51亿，保守估计全世界至少有6 500万PCS患者[2,5]。随着国内感染人数的剧增以及病毒变异导致的人群重复感染情况，PCS患者的数量也将大幅增加。因此，PCS有可能成为后疫情时代的健康挑战之一。然而，目前对较严重的PCS尚未报道有效的治疗手段。安建雄教授于2023年在中华医学会麻醉学分会年会上首次提出麻醉创新诊疗的概念，旨在运用麻醉学的原理和技术，针对传统疗法效果不理想的顽固性慢性疼痛[6]、药物依赖型慢性顽固性失眠[7]以及有自杀倾向的抑郁[8]等疑难病进行创新诊断和治疗。主要技术包括星状神经节注射、神经调控、艾司氯胺酮快速抗抑郁、多模式睡眠和三氧疗法等。值得注意的是，PCS的常见症状与麻醉创新诊疗的主要适应征高度吻合，为患者提供了新的治疗选择。因此，本文总结麻醉创新诊疗用于PCS治疗的效果，为临床提供参考。

一、资料与方法

一般资料本研究经医院伦理委员会批准(wyfy-2023-ky-185)。收集2023年1—6月在潍坊医学院附属医院疼痛与睡眠医学中心接受麻醉创新诊疗的PCS患者，性别不限，年龄≥18岁，符合PCS诊断标准。排除标准：有严重基础疾病如严重肝肾功能障碍史、严重心肺疾病史，存在严重凝血功能异常，对治疗方式存在禁忌如对所用药物(右美托咪定、阿司匹林、三氧疗法及艾司氯胺酮等)过敏或禁忌。

治疗方法以带状疱疹性神经痛为主要表现的患者接受神经节高电压脉冲射频联合三氧水注射治疗，以睡眠障碍为主要表现的患者接受多模式睡眠治疗，以抑郁伴睡眠障碍为主要表现的患者接受仿生睡眠滴定联合快速抗抑郁治疗，以植物神经功能紊乱为主要表现的患者接受星状神经节注射治疗，在此基础上，所有患者接受直肠三氧疗法辅助治疗。全身疼痛、味觉丧失及严重烦躁的特殊表现患者主要接受直肠三氧疗法(图1)。

图1 PCS的综合治疗方案   

直肠三氧疗法：治疗前一晚吃半流质食物，治疗当天晨起空腹，治疗前排空肠道。患者取左侧卧位，暴露肛门，臀下垫治疗巾；石蜡油润滑肛管前端10 cm, 肛管置入7～10 cm。嘱患者深呼吸调整情绪，放松肛门括约肌，置管过程动作轻柔，遇阻力调整肛管位置，缓慢置入或重置，缓慢注入含30 μg/ml的三氧气体(三氧和氧气混合物)300 ml, 如患者有不适或便意及时停止操作。治疗全过程对患者观察和监测，治疗后患者卧床休息10～30 min, 防止坠床。每天1～2次。

神经节高电压脉冲射频联合三氧水注射：治疗前一晚禁食禁饮，治疗前常规监测ECG、无创血压、SpO2,常规给予右美托咪定10 μg、氢吗啡酮0.2 mg。在X线片和超声等影像技术引导下，将浓度为23 μg/ml的医用三氧水(三氧、氧气和灭菌注射用水混合物)注射到受累节段的神经节，通过抗炎消肿、抗病毒和组织修复作用，达到缓解疼痛和恢复神经肌肉正常功能；同时高电压脉冲神经调控则可以通过电场规范紊乱的神经电活动达到镇痛作用(调控参数：42 ℃,2 Hz, 3 ms, 99 V,15 min)。治疗全程观察患者生命体征，治疗后行超声检查有无穿刺并发症，观察15 min, 送回病房。隔天1次，共2次。

阿司匹林局部涂抹：将适量阿司匹林片捣碎成粉末，以75%医用酒精为溶剂，混合后病损区局部涂抹，鼓励多涂抹，没有次数限制。

多模式睡眠：多模式睡眠步骤包括完善相关辅助检查多学科诊断，右美托咪定诱导仿生睡眠滴定，患者自控睡眠治疗，药物依赖慢脱毒，配合睡眠认知行为疗法防止复发。其中以右美托咪定诱导仿生睡眠滴定和患者自控睡眠治疗为主。仿生睡眠滴定过程为：治疗前一晚禁食禁饮，治疗前常规建立静脉通路，监测ECG、无创血压、SpO2及多导睡眠。泵入右美托咪定240 μg/h, 在多导睡眠监测下，确定进入N2期用量为患者夜间自控睡眠的首次剂量，自控单次剂量为首剂量的1/2[自控睡眠泵型号：REHN(11)-206]。

快速抗抑郁：治疗前一晚禁食禁饮，治疗前常规开放静脉通路，监测ECG、无创血压、SpO2。快速抗抑郁前，静脉给予咪达唑仑0.03 mg/kg。静脉注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg(60 ml/h)快速抗抑郁治疗。

仿生睡眠滴定联合快速抗抑郁：将多模式睡眠与快速抗抑郁的主要步骤进行融合改良，为抑郁伴睡眠障碍患者提供更优诊疗技术。主要步骤为：PSG检测下右美托咪定4 μg/ml诱导仿生睡眠滴定，入睡后进行艾司氯胺酮快速抗抑郁治疗，该疗法还包括多模式睡眠的其他步骤。

星状神经节阻滞：治疗前一晚禁食禁饮，治疗前常规监测ECG、无创血压、SpO2。取仰卧位，头居中肩下垫薄枕，常规消毒，头后仰口微张。超声引导下定位C6横突，识别颈总动脉、颈内静脉、甲状腺、颈长肌及C6横突等解剖结构。采用平面内进针法，突破颈前筋膜。回抽确定无气无液后，缓慢注射0.1%利多卡因+0.075%罗哌卡因3 ml以及三氧水23 μg/ml 2 ml。穿刺成功的标准为同侧出现霍纳综合征。每天1次。

认知行为疗法：失眠障碍患者辅助该疗法，其核心内容包括：定点上床，定点下床；上床后不玩手机，不喝茶，不打电话等，尽量安静入睡；每日日晒15 min, 建议早晨或傍晚，可以配合运动或散步；白天不补觉，用冥想替代小睡。

观察指标采用VAS疼痛评分、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、汉密尔顿焦虑量表(HAMD)、汉密尔顿抑郁量表(HAMA)以及植物神经功能紊乱症状自我评价等评估方式，对患者在治疗前、出院时和出院后1个月的疗效进行评估。

VAS疼痛评分用于评估患者疼痛程度，0分表示无痛，10分表示难以忍受的剧烈疼痛，1～3分，轻度疼痛，能忍受；4～6分，中度疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7～10分，强烈的疼痛，疼痛难忍影响其食欲和睡眠。VAS疼痛评分降低幅度>30%为治疗有效。评分降低幅度=(治疗前分数-治疗后分数)/治疗前分数×100%。

PSQI从睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡 眠障碍、催眠药物、日间功能障碍等7个方面评估患者的睡眠质量情况。PSQI>8分为睡眠质量差。PSQI降低幅度>30%为治疗有效。

HAMD用于评估患者抑郁程度，0～7分，无抑郁；8～16分，轻度抑郁；17～23分，中度抑郁；≥24分，重度抑郁。HAMD评分降低幅度>25%为治疗有效。

HAMA用于评估患者焦虑程度，总分≥29分，可能为严重焦虑；21～28分，肯定有明显焦虑；14～20分，肯定有焦虑；7～13分，可能有焦虑。HAMA评分降低幅度>25%为治疗有效。

将患者的植物神经功能紊乱症状分为4级：3级，植物神经功能紊乱的症状严重影响患者的生活和工作，给其带来较大的痛苦；2级，植物神经功能紊乱的症状对患者的生活和工作有影响，但不影响其正常完成学习和工作任务；1级，植物神经功能紊乱的症状对患者的生活和工作无明显的影响；0级，患者无植物神经功能紊乱的症状。分级下降1级为治疗有效。

统计分析采用SPSS 25.0对数据进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差(x¯±s)

表示，组间比较采用配对样本t检验。计数资料以例(%)表示，组间比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

本研究共收集病例73例，其中男15例，女58例，年龄23～82(56.0±13.2)岁。本研究PCS治疗后的总有效率为82.8%,随访1个月时的总有效率为89.7%。

主要表现为带状疱疹性神经痛的患者共16例，其中1例患者因住院期间发热未完成治疗，2例患者在1个月的随访期内再入院巩固治疗。其余患者在出院时及出院后1个月的治疗有效率均为92.3%。

主要表现为睡眠障碍的患者共14例，有10例患者完成随访，出院时及出院后1个月的治疗有效率分别为70.0%和90.0%。

主要表现为抑郁伴睡眠障碍的患者共9例，有6例患者完成随访，出院时及出院后1个月的治疗有效率分别为66.6%和83.3%。

主要表现为植物神经功能紊乱的患者共28例，有23例患者完成随访，出院时及出院后1个月时治疗有效率分别为87.0%和91.3%。

全身肌肉酸痛患者3例，有2例接受直肠三氧治疗，出院时全身VAS疼痛评分分别由7分和6分降至1分和0分，炎性指标C反应蛋白分别由163 mg/L和79.40 mg/L下降至2.35 mg/L和15.60 mg/L。

严重烦躁患者2例，在右美托咪定滴定后接受自控镇静及直肠三氧治疗，出院时烦躁症状完全缓解；1例味觉丧失患者，通过星状神经节注射及直肠三氧治疗，出院时味觉恢复，舌头麻木症状VAS疼痛评分由8分降至2分。

三、讨论

流行病学调查表明，PCS临床表现复杂，症状涉及多个系统[9]。本研究显示PCS患者主要表现为疲劳、失眠、疼痛、多汗、畏寒和焦虑抑郁等神经系统症状。PCS发病机制尚不清楚，长期炎症反应、内皮细胞受损、免疫功能紊乱[10]、肠道菌群失调[11]被认为在其中发挥重要作用。PCS的治疗通常为对症及康复治疗，尚无针对性较强的报道。本研究采用多模式睡眠、快速抗抑郁、星状神经节注射和三氧疗法等创新手段，治疗后总体有效率达82.8%,1个月后维持在89.7%,显示出良好疗效。

三氧疗法不仅可以迅速缓解新冠肺炎急性期呼吸困难，提高患者血氧饱和度，还显著改善PCS后疲劳和心慌等症状[12,13]。三氧疗法治疗PCS的机制包括抑制病原菌、调节细胞因子、清除氧自由基，发挥抗炎、抗氧化及免疫调节的作用[14]。另有报道[15]表明，三氧疗法可增强三羧酸循环，促进氧代谢。本研究团队前期研究亦显示，三氧疗法可修复睡眠剥夺所致的神经损伤[16]。据此，三氧疗法可作为治疗PCS的重要手段之一。

周围神经病理性疼痛的全神经损伤学说为顽固性慢性疼痛的理解和治疗提供了新的依据，越来越多的研究表明，与传统激素注射和神经损毁比较，电、磁等神经调控及三氧注射的神经修复治疗在神经病理性疼痛中表现出更好的效果和安全性[17]。本团队前期研究表明，高电压脉冲射频调控联合三氧水注射即“两弹一调控”疗法治疗带状疱疹后神经痛比单纯三氧水治疗有更明显且持久的镇痛效果[6]。此外，研究表明，病损区涂抹阿司匹林可以减少前列腺素、缓激肽及组胺的生成，抑制疼痛信号传导，缓解疼痛，特别是皮损区痛觉超敏症状[18]。本研究利用上述治疗联合直肠三氧疗法，在PCS带状疱疹性神经痛患者治疗中取得良好效果。

右美托咪定通过作用于蓝斑核α2受体可产生镇静作用，具有神经保护、稳定心血管系统、不抑制呼吸等优点。研究亦表明，右美托咪定诱导的镇静状态接近于人类自然睡眠过程[19]。本研究团队将其作为患者自控睡眠的核心用药。结合直肠三氧疗法和认知行为疗法组成多模式睡眠用于PCS睡眠障碍患者，PSQI及焦虑抑郁评分显著改善。其中2例患者经多模式睡眠后停用了右美托咪定及口服的安眠药物。

艾司氯胺酮是NMDA受体拮抗剂和谷氨酸调节剂，已证实有快速抗抑郁作用[8],2019年被FDA批准用于难治性重度抑郁症。研究表明，其抗抑郁作用不仅与NMDA受体[20]相关，还通过促进脑源性神经营养因子和单胺类递质释放，以及促进血管和神经修复等机制发挥作用。本研究对抑郁伴睡眠障碍的患者采用仿生睡眠滴定联合快速抗抑郁，因为滴定过程还能对不宁腿综合征、周期性体动及睡眠呼吸暂停进行快速诊断[21],所以将该治疗过程形象地描述为“两快一滴定”,联合直肠三氧和认知行为疗法，可显著改善PCS抑郁伴睡眠障碍患者的睡眠质量和焦虑、抑郁状态。

星状神经节能调节植物神经、心血管、内分泌及免疫系统的稳定。新冠感染后，部分患者存在大汗、畏寒、疲劳、心悸等植物神经功能紊乱症状。星状神经节注射可通过上述调节促进血液循环、增强免疫力等[22]。三氧水在注射中还发挥抗炎和神经修复作用[16],这对改善症状起到重要作用。因此，对PCS植物神经功能紊乱患者，采用星状神经节注射和直肠三氧疗法。对伴有抑郁或睡眠障碍的患者，联合快速抗抑郁及睡眠调控治疗，结果显示，治疗后植物神经功能紊乱评级2、3级患者的比例明显下降。

本研究存在以下局限性：麻醉创新诊疗是多种手段的综合治疗，且缺乏严格的对照组，无法确定多种方法间的相互作用以及单一方法的效果；研究样本来自单一医学中心，抑郁伴失眠患者样本偏少，且存在较多病例脱落；仅对主要观察指标进行评价，缺乏更全面仔细的评估；缺乏更长时间的随访数据。

综上所述，PCS患者多表现为神经系统症状，本研究采用三氧疗法、星状神经节注射、快速抗抑郁及多模式睡眠等创新方法治疗PCS,取得显著疗效，为临床诊治此类患者提供了有效的解决方法。

参考文献:

[2] 马宝丰,李耀祖,安建雄,等.新型冠状病毒感染后综合征.中华麻醉学杂志,2023,43(1):32-37.

[6]孙丽娜,云梦真,马宝丰,等.头面部带状疱疹后神经痛微创疗法的非随机对照研究.中国疼痛医学杂志,2023,29(3):179-185.

[17]安建雄,张建峰.周围神经病理性疼痛新学说:全神经损伤.中国疼痛医学杂志,2022,28(10):724-732.

[21]方七五,钱晓焱,郑鑫,等.右美托咪定滴定判断不宁腿综合征的准确性.中华麻醉学杂志,2021,41(7):861-864.

[22]陈旭,刘慧.星状神经节阻滞的机制及应用.华西医学,2005,20(1):173-174.

基金资助:中央引导地方科技发展资金项目(YDZX2022092);

文章来源:周利,李耀祖,王若国,等.麻醉创新诊疗用于新型冠状病毒感染后综合征的疗效[J].临床麻醉学杂志,2024,40(07):770-773.