急性脑梗死是血液循环障碍导致局部脑组织发生变性、坏死，致使患者出现偏瘫、失语、失明、昏迷等症状。缺血性脑血管病多发生于老年人群，疾病的致死率与死亡率较高[1-2]。第3次国民死因调查显示，急性脑梗死年死亡人数高达200万，患病人数以每年8.7%的增幅增加，严重危害了我国国民的生命健康[3-4]。阿替普酶溶栓疗法为治疗急性脑梗死的常用方法之一，阿替普酶与赖氨酸残基和纤维蛋白结合，在体内转化为纤溶酶，溶解血栓，改善脑部血液循环，恢复缺血区域灌注，但不能挽救已经坏死的神经细胞，限制了临床使用效果[5-6]。丁苯酞为神经保护类药物，具有改善机体颅内微循环与能量代谢的作用，保护神经细胞功能与血管，可用于急性脑梗死的治疗[7-8]。为了探讨丁苯酞序贯疗法联合阿替普酶溶栓对急性脑梗死患者的效果，本研究以80例该病患者为研究对象进行分析。

1、资料与方法

1.1一般临床资料

选择2021年1月—2023年12月在上海市嘉定区江桥医院诊治的80例急性脑梗死患者为研究对象，其中男43例，女37例；年龄51～87岁，平均（69.01±7.52）岁；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分4～22分，平均评分（13.42±2.80）分。

纳入标准：（1）符合急性脑梗死相关诊断标准者[9];(2）首次发病，发病时间<6 h者；（3)NIHSS评分≥4分者；（4）患者或家属知情同意者。排除标准：（1）近3个月内存在脑出血史者；（2)2周内接受大型手术或1周内进行动脉穿刺者；（3）严重昏迷者。

1.2药物

注射用阿替普酶由Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H&Co.KG生产，规格50 mg/支，产品批号20200611、20210430、202201104、20230816；丁苯酞软胶囊由石药集团恩必普药业有限公司生产，规格0.1 g/粒，产品批号20200215、20211245、20220714、20230225；丁苯酞注射液由石药集团恩必普药业有限公司生产，规格25 mg/瓶，产品批号6182309204。

1.3分组及治疗方法

以随机抽签法将患者分为对照组和治疗组，每组各40例。其中对照组男21例，女19例；年龄51～86岁，平均年龄（68.51±7.40）岁；NIHSS评分4～22分，平均（13.52±2.78）分。治疗组男22例，女18例；年龄51～87岁，平均年龄（68.40±7.27）岁；NIHSS 4～22分，平均评分（13.47±2.62）分。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

对照组静脉滴注注射用阿替普酶，0.9 mg/kg（最大剂量为90 mg），首先静脉推注药液总剂量的10%,60 s内推注完成，其余药液需1 h内静脉滴注至患者体内。在对照组基础上，治疗组静脉滴注丁苯酞注射液2周，25 mg/次，2次/d，患者病情稳定后口服丁苯酞软胶囊，0.2 g/次，3次/d。两组患者不间断用药3周。

1.4疗效评价标准

参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[9]。基本痊愈：治疗后，患者NIHSS评分减少≥90%，显效：治疗后，46%≤NIHSS评分减少<90%；有效：治疗后，17%≤NIHSS评分减少<46%；无效：上述评分减少<17%。

总有效率=（基本痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数

1.5观察指标

1.5.1血液流变学指标

在治疗前后，采集患者空腹静脉血，利用全自动生化分析仪（重庆天海，MVIS-2045A）测定血小板抑制率、血小板黏附率、全血黏度、红细胞沉降率。

1.5.2凝血指标

在治疗前后，采集患者空腹静脉血，离心处理（3 000 r/min,20 min），通过放射免疫分析法检测血浆纤维蛋白原（FIB），血液凝固分析仪测定凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT），血小板聚集仪测定血小板（PLT）。

1.5.3神经功能缺损情况

在治疗前后，利用NIHSS量表评估，包括意识、凝视、感觉、语言等11项内容，取分范围0～42分，评估分数越高，神经功能缺损越严重[10]。

1.5.4认知功能

在治疗前后，利用MMSE量表进行评价，包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力，分值分别为10、3、5、3、9，总分30分，获得的分数越高，认知功能受到的影响越小[11]。

1.5.5炎症反应相关指标

在治疗前后，采集患者空腹静脉血，利用血细胞分析仪测定（希森美康XN9100）白细胞计数、中性粒细胞比率，免疫透射比浊法测定C反应蛋白（CRP）。

1.5.6神经影像学指标

在治疗前后，利用超导磁共振成像系统（联影1.5 T）测定梗死灶体积、相对表观扩散系数值（r ADC）。

1.6不良反应观察

不良反应包括恶心呕吐、皮疹、头痛等症状。

1.7统计学分析

数据分析工具为SPSS 22.0软件，计数资料采用百分数表示，当n>30且n<5用校正χ2检验；年龄、血液流变学指标等计量资料用表示，实施t检验。

2、结果

2.1两组临床效果比较

治疗后，治疗组患者总有效率较对照组明显升高（97.50%vs 80.00%,P<0.05），见表1。

2.2两组血液流变学指标比较

治疗后，两组患者血小板抑制率明显升高，而血小板黏附率、全血黏度、红细胞沉降率明显降低（P<0.05），且治疗后，治疗组血液流变学指标明显好于对照组（P<0.05），见表2。

2.3两组凝血指标比较

治疗后，两组患者FIB、PLT水平明显降低，而APTT、PT水平明显升高（P<0.05），且治疗后，治疗组FIB、PLT、APTT、PT水平明显好于对照组（P<0.05），见表3。

表1 两组临床疗效比较

与对照组比较：*P<0.05。

表2 两组血液流变学指标比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表3 两组凝血指标比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

2.4两组神经功能缺损情况比较

治疗后，两组患者NIHSS评分明显低于治疗前（P<0.05），且治疗后治疗组NIHSS评分明显低于对照组（P<0.05），见表4。

2.5两组认知功能比较

治疗后，两组定向力评分、记忆力评分、注意力和计算力评分、回忆能力评分、语言能力评分明显好于治疗前（P<0.05），且治疗后治疗组MMSE各评分明显好于对照组（P<0.05），见表5。

2.6两组炎症反应相关指标比较

治疗后，两组白细胞计数、中性粒细胞比率、CRP水平较治疗前明显降低（P<0.05）；且治疗后治疗组白细胞计数、中性粒细胞比率、CRP水平明显低于对照组（P<0.05），见表6。

2.7两组神经影像学指标比较

治疗后，两组梗死灶体积比治疗前明显降低，r ADC水平升高（P<0.05），且治疗后治疗组梗死灶体积、r ADC改善优于对照组（P<0.05），见表7。

2.8两组不良反应比较

治疗过程中，对照组不良反应发生率是10%，治疗组是17.50%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表8。

表4 两组神经功能缺损情况比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表5 两组认知功能比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表6 两组炎症反应相关指标比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表7 两组神经影像学指标比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表8 两组不良反应比较

3、讨论

急性脑梗死的发生主要和动脉梗阻、动脉狭窄、血液原因等有关，危险因素包括高血压、高血糖、肥胖、抽烟喝酒等。目前对于急性脑梗死主要采用阿替普酶溶栓治疗，可刺激血栓部位纤溶酶原，达到溶栓效果，还能发挥抗血小板聚集作用，降低侧支循环受到的阻力，促使急性脑梗死患者闭塞的血管恢复血流灌注，改善脑部组织缺血缺氧症状，达到治疗效果[12-13]。但是阿替普酶溶栓治疗对急性脑梗死患者的脑组织坏死、炎症反应等效果不佳，需要寻找更有效的治疗方式。丁苯酞是从芹菜中提取的有效成分，可阻断急性脑梗死引发的多个病理环节，调节机体的能量代谢，促使机体的缺血区微循环与血流量得到改善，保护患者的神经细胞[14-15]。另外丁苯酞还可抑制花生四烯酸的表达，降低谷氨酸的含量，增强抗氧化酶活性，降低急性脑梗死对脑组织的损伤，增加局部血流量，还能抑制血小板聚集，与阿替普酶溶栓治疗联合，可提升急性脑梗死的治疗效果[16-17]。

本研究中，治疗组总有效率明显升高（97.50%vs80.00%,P<0.05），说明丁苯酞序贯疗法结合阿替普酶溶栓可提升急性脑梗死的治疗效果。谢涛波等[18]等研究提出，丁苯酞序贯疗法结合阿替普酶可提升对急性缺血性脑卒中患者的临床效果，和本研究观点相似。另外急性脑梗死患者受到疾病的影响，可能会出现脑水肿，压迫周围未发生病变的组织，破坏神经组织传导通路；另外疾病发生后，机体脑组织会出现缺血缺氧状态，破坏血脑屏障，引起应激反应，导致机体电解质、酸碱失衡，影响机体的血液流变学状态[19-20]。本研究中，治疗后两组血液流变学指标对比差异明显（P<0.05），说明丁苯酞序贯疗法结合阿替普酶溶栓可改善急性脑梗死患者的血液流变学指标。阿替普酶能与纤溶酶原进行选择性结合，刺激纤溶系统，抑制血栓的形成，减小血液黏稠度，抑制血小板聚集，促使血管再通，改善血液流变学指标。丁苯酞能抑制血小板的聚集，促使脑部缺血区域的微循环得到改善，刺激血管再生，提升血流速度，以阿替普酶相结合，进一步改善急性脑梗死患者的血液流变学状态[21-22]。

缺血性脑血管病疾病发生后，会产生组织凝血活酶，增加血液中的凝血活性，影响抗凝血酶的消耗性，导致机体的纤溶活性代偿性升高，影响机体的凝血功能[23-24]。FIB是在肝脏合成的蛋白，具有促凝血的效果，其水平升高，会影响患者的凝血功能。APTT、PT均可反映机体的凝血功能状况，当其水平下降可见于血栓性脑血管疾病中。PLT水平升高，机体凝血功能出现障碍，存在血栓风险。本研究中，治疗后治疗组FIB、PLT水平降低（P<0.05),APTT、PT水平升高（P<0.05），提示本研究治疗组所用方式可改善急性脑梗死患者的凝血指标。丁苯酞能增加急性脑梗死患者的缺血区域毛细血管数量，促使脑缺血区域的微循环与血流量得以改善，提升脑灌注量，并能拮抗血小板聚集，改善血液的高凝状态，与阿替普酶溶栓治疗相结合，进一步改善急性脑梗死病患者的凝血功能[25-26]。

急性脑梗死由于脑部组织缺血缺氧，会导致机体出现急性神经功能损伤，若机体的脑组织及细胞坏死面积较大，患者可能出现一定的神经损伤症状，如认知功能障碍等。本研究中治疗后，治疗组NIHSS评分降低（P<0.05),MMSE各评分水平升高（P<0.05），反映了丁苯酞序贯疗法与阿替普酶溶栓治疗相结合可减少急性脑梗死的神经功能损伤，改善其认知功能。丁苯酞能刺激线粒体磷酸腺苷酶的活性，改善机体的能量代谢，并增强脑细胞三磷酸腺苷的表达，提升其利用率，使本研究患者受损的神经功能与认知功能得以改善[27-28]。阿替普酶能改善脑部血流灌注，与丁苯酞相联合，进一步提升对急性脑梗死患者的神经功能作用。

急性脑梗死发生后，血液流变学出现改变，血液的剪应力增强，导致机体更易出现炎性反应。CRP可反映机体的炎性反应，若机体出现炎性反应，CRP水平异常升高，当机体发生急性脑梗死后，CRP水平升高[29-30]。本研究中，治疗后治疗组白细胞计数、中性粒细胞比率、CRP水平降低（P<0.05），提示治疗组所用的联合治疗能改善急性脑梗死患者的炎性反应。丁苯酞序贯疗法结合阿替普酶溶栓治疗能缓解急性脑梗死患者的脑部组织缺血缺氧状态，促使血管再生，降低机体的炎性反应，改善白细胞计数、中性粒细胞比率、CRP水平。

近年来随着医疗技术的发展，影像学检查已成为急性脑梗死早期诊断与治疗的主要手段之一。临床研究发现，急性脑梗死患者梗死体积与神经缺损程度和患者预后密切相关，患者梗死体积越大，神经缺损越严重，预后效果越差。r ADC能反映机体水分子的扩散情况，来评估缺血性脑血管病患者的疾病严重情况。当急性脑梗死发生时，缺血区域的毛细血管血容量减少，脑组织细胞缺氧，造成正常的细胞代谢中断，水分子由细胞外转向细胞内，致使病灶区域出现细胞毒性水肿改变，物质转移导致细胞外空间缩小，水分子弥散受到影响。本研究中，治疗后治疗组患者梗死灶体积减小，r ADC水平升高（P<0.05），反映了本研究联合治疗可改善急性脑梗死患者的神经影像学指标水平。丁苯酞能与急性脑梗死患者的缺血低灌注区域脑细胞的线粒体，改善患者脑组织缺血缺氧状态，从而改善患者的梗死灶体积、r ADC水平。本研究中，两组不良反应发生率对比无差异，提示治疗组联合用药的安全性较高，可在临床上进行使用及推广。

因此，丁苯酞序贯疗法结合阿替普酶溶栓可改善急性脑梗死患者血液流变学指标、凝血指标，降低神经功能损伤与炎性反应，促使患者的认知功能恢复，改善患者的神经影像学指标水平，提升治疗效果。

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文章来源:邵路荣,陈焕玲,程配,等.丁苯酞序贯疗法联合阿替普酶治疗急性脑梗死的临床研究[J].现代药物与临床,2024,39(09):2286-2292.