脑梗死，亦称为缺血性脑卒中，是一种由脑血液循环障碍、缺血和缺氧引起的重要疾病，其主要特征是局部脑组织的缺血性坏死或软化，最终导致支配的神经功能障碍[1]。近年来，学术界普遍认为，在脑梗死的发生、发展以及康复过程中，神经血管单元发挥着关键作用[2,3]。神经血管单元由神经元、星形胶质细胞、内皮细胞等多个组成部分构成，它们之间相互联系、相互作用，形成了一个高度结构化和功能协调的整体，构建了一个有效的脑血流调节系统。近期有研究表明，当局部脑血流中断时，神经血管单元中的内皮细胞、星形胶质细胞等会发生显著变化，其中包括自噬细胞的激活和炎性反应等生物学过程[4]。这些新发现为我们对脑梗死的病理生理学认识提供了新的视角，也为未来治疗策略和预防手段的探索奠定了更为坚实的基础。

我们将首先探讨脑梗死后神经血管单元的炎性反应，包括神经血管单元损伤与促炎性细胞因子的相互作用，以及星形胶质细胞和小胶质细胞在炎性反应中的转化。随后，我们将重点关注星形胶质细胞和小胶质细胞之间的转化过程，探讨其在神经血管单元中的重要作用。对这一转化过程的深入理解将有助于揭示神经系统疾病的发病机制，并为未来的治疗提供新的思路和策略。

1、脑梗死中神经血管单元的变化

脑梗死是由于脑部血液循环障碍、缺血和缺氧引起的局部脑组织缺血性坏死或软化，进而导致支配的神经功能障碍。当前学术观点认为，血管神经单元在缺血性脑卒中发生前、发展过程中以及卒中后血管及周围组织重塑过程中都扮演着至关重要的角色。其动态地调节脑血流，以适应中枢神经系统对各类病理和生理刺激的应对[5]。神经血管单元包含神经元、中间神经元、星形胶质细胞、平滑肌细胞、周细胞、内皮细胞以及细胞外基质基膜等多个构成要素。这些部分相互之间紧密关联，通过黏附分子、钾离子和钙离子通道等多途径传递信息，形成一个高度结构化和功能协调的整体，建立了一个高效的脑血流调节系统[6]。近年的研究越来越明确，局部脑血流中断后，神经血管单元中的脑血管内皮细胞、星形胶质细胞等会发生显著变化，尤其是激活了自噬细胞，包括但不限于巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导的自噬，并引发炎性反应等生物学过程[7]。这些发现为我们对脑梗死病理生理的全面理解提供了新的视角，也为未来治疗策略和预防手段的探索奠定了更为坚实的基础。

2、脑梗死后神经血管单元的炎性反应

2.1 脑梗死后神经血管单元损伤与促炎性细胞因子的相互作用：

脑梗死引发了一系列复杂的生理变化，深刻地影响了神经血管单元，包括神经元和血管内皮细胞。随着缺血、缺氧的进展，神经血管单元经历了能量耗竭的阶段，因为氧气和葡萄糖等关键的能量来源受到了异常的制约[8]。这导致细胞无法维持正常的代谢和功能，从而诱发细胞损伤和死亡。受损细胞释放出一系列信号分子，包括促炎性细胞因子。这些促炎性细胞因子，例如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)α和白细胞介素(interleukin, IL)-1β,在随后的阶段激活了免疫细胞和其他细胞，触发了炎性反应[9]。炎性反应的目的是清除受损组织并促进修复，但在一定程度上也可能导致炎症性损伤[10]。进一步地，炎性反应引发了免疫细胞，尤其是白细胞的浸润，试图清除受损组织，同时也增加了血-脑屏障破坏的风险。这种破坏可能导致外部有害物质侵入脑组织，加重脑损伤的程度[11]。因此，脑梗死的发展是一个相互关联的连锁反应，涉及到缺血缺氧、能量耗竭、细胞损伤、炎性反应以及免疫细胞的浸润，最终对血-脑屏障的完整性产生了深刻影响[12]。对这些过程进行深入了解将有助于我们更好地理解脑梗死的病理生理学过程，并为未来的治疗策略提供科学的指导。

2.2 神经血管单元炎性反应中星形胶质细胞和小胶质细胞的转化

2.2.1 星形胶质细胞的变化：

小胶质细胞和星形胶质细胞，作为中枢神经系统中的免疫活性细胞，对于梗死后的神经环境发挥着重要的调节作用[13]。在不同的时间点，星形胶质细胞和小胶质细胞均经历着结构和功能上的显著转换。首先，关于星形胶质细胞，在梗死的急性期内(24 h内),在脑细胞经历缺血缺氧的情境下，星形胶质细胞表现出毒性表型A1型。此表型不仅产生血管内皮因子，破坏神经细胞内环境的稳定性，使得细胞膜通透性增加，还能够激活小胶质细胞产生TNF-α和IL-1β等细胞因子，直接对细胞膜施加损伤，并分泌蛋白酶以降解细胞外基质[14]。随着时间推移至梗死后期(72 h后),星形胶质细胞则呈现出抗炎表型A2型，其抗炎作用对于维护正常脑细胞、阻止炎性反应扩散至关重要。A2型星形胶质细胞具有调节细胞分泌IL-2、IL-10和转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)以减轻炎性反应风险的功能，并且增加了细胞内IL-33、趋化因子(C-C基序)配体1[chemokine (C-C motif) ligand 1,CCL1]的比例，从而有助于保护神经细胞内环境的稳定性[15]。此外，在梗死后期，特异性调节性T细胞(regulatory cells, Tregs)产生的IL-2、IL-33以及提升的5-羟色胺信号传导，能够抑制炎性反应范围的扩大，进而限制组织中脑细胞死亡面积的进一步扩张[16]。值得注意的是，Tregs细胞还在梗死后期发挥着积极的调节作用，促使星形胶质细胞向抗炎表型A2型的转换，更为积极地发挥保护脑细胞的功能。这一复杂的细胞相互作用网络为深入理解梗死后神经炎性反应调控提供了重要线索。

2.2.2 小胶质细胞的变化：

小胶质细胞，源自单核巨噬细胞，具备吞噬清除的生理功能[17]。在梗死发生的24 h内，小胶质细胞首先被激活为促炎的M1表型，并且招募中枢神经系统的单核巨噬细胞。梗死局部区域形成的缺血半暗带激活小胶质细胞，导致中枢神经细胞膜通透性升高，引发血源性巨噬细胞向外移动。同时，这些巨噬细胞与小胶质细胞共同吞噬周围正常脑组织的血管内皮细胞，并分泌诸如TNF、IL-1、IL-6、IL-8和IL-12等炎性反应因子，导致血-脑屏障受损，使脑细胞死亡范围进一步扩大[18]。坏死的脑细胞进一步激活更多的炎性反应细胞，如巨噬细胞和小胶质细胞，从而加重细胞损伤。在梗死后期，小胶质细胞可经历转化，转换为抗炎表型M2型。这种M2型小胶质细胞分泌的IL-4和IL-10有助于减少γ干扰素、TNF-α和IL-1β的表达，并抑制核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)的活化，从而直接提升神经细胞的抗炎水平。此外，M2型小胶质细胞分泌的TGF-β和IL-10能够阻止炎性反应细胞对正常大脑组织的浸润，有效限制梗死范围的扩大，有助于保护血-脑屏障免受进一步的损害[19～21]。这一复杂的细胞相互作用网络在梗死后的免疫调节中发挥着重要的作用，深入了解这一过程将为神经系统疾病的治疗提供理论依据。

2.2.3 星形胶质细胞和小胶质细胞之间的相互作用：

在神经血管单元中，星形胶质细胞和小胶质细胞之间的相互作用是一个备受关注的研究领域。星形胶质细胞和小胶质细胞是神经组织中两类重要的胶质细胞，它们在维持神经环境稳定性，支持神经元和参与免疫调节等方面发挥着关键作用。研究表明，星形胶质细胞和小胶质细胞之间存在着一定的相互作用关系[22]。这种相互作用是一个动态的过程，受到各种生理和病理因素的调节。在特定条件下，小胶质细胞可能通过分化和增殖逐渐表现出星形胶质细胞的特征，从而增强其支持和保护神经元的功能。相反，星形胶质细胞也可能在应对神经损伤或炎性反应等刺激时，表现出类似小胶质细胞的特征，参与免疫反应和修复过程。这一相互作用的分子机制涉及到多个信号通路和调控因子[23～25]。细胞外基质、生长因子以及细胞间相互作用等因素可能在小胶质细胞和星形胶质细胞相互作用的过程中发挥关键作用。神经血管单元的微环境、神经元活动等也可能对这一相互作用过程产生影响[26]。深入了解小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用对于理解神经血管单元的功能和神经系统整体的健康至关重要。未来的研究将有助于揭示这一相互作用的分子机制，为神经系统疾病的治疗提供新的靶点和策略。

3、脑梗死后神经血管单元炎性反应与自噬的相关性

3.1 脑梗死后神经血管单元自噬的功能：

自噬是真核细胞中一种自我降解的生物学过程，通过溶酶体分泌各种蛋白酶(蛋白酶、脂蛋白酶、核酸酶)来引发细胞器的降解[27]。自噬主要包括巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导的自噬等多种形式，其中线粒体自噬机制是研究较为深入的一种。近年来的研究逐渐揭示，在脑梗死的神经血管单元中，自噬表现出多重层面的调节作用[28～30]。首先，当神经细胞受到缺血缺氧等损伤时，自噬的迅速启动有助于清除受损细胞内的有害成分，从而减轻细胞的应激反应。特别是在脑梗死的早期阶段，自噬的及时启动可能维持神经血管单元的稳定，有效抑制进一步的炎性反应，这表明自噬在神经血管单元中发挥了一种保护性的作用，其次，自噬与神经血管单元的损伤修复密切相关。通过自噬，细胞能够清除受损的细胞器，为新的细胞器合成和修复提供必要的条件，这一过程对于神经血管单元在脑梗死后期的重建和修复至关重要，突显了自噬在细胞恢复功能中的重要性。然而，需要注意的是，当自噬广泛或不当激活时，可能导致细胞凋亡。因此，自噬对于脑梗死的转归表现出双重效应，这取决于疾病进程和自噬的细胞类型[31,32]。不能简单一概而论，对于其在不同阶段和条件下的精确调控尤为重要。总体而言，神经血管单元中的自噬在脑梗死中呈现出多样性的功能，既可保护神经细胞，又可能在某些情况下引发细胞凋亡。深入理解这一机制的多层面调控，有望为脑梗死治疗提供更为全面和精准的理论支持。

3.2 神经元炎性反应与自噬：

在脑梗死中，神经元炎性反应与自噬的信号通路涉及多个调控因子。首先，NF-κB信号通路在神经元炎性反应与自噬中发挥关键作用。NF-κB作为炎性反应和免疫反应的主调控因子，在脑梗死中被激活，引发炎性反应因子释放，同时，NF-κB可能通过直接或间接机制调控自噬的启动，为神经元在脑梗死中炎性反应与自噬之间的复杂交互提供基础[33]。其次，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mechanistic target of rapamycin, mTOR) 信号通路在神经元炎性反应中发挥调节作用。作为细胞代谢和生长的关键因子，mTOR可能通过抑制信号通路促进自噬的激活[34]。然而，该通路在神经元中的确切作用机制需更深入研究明确。再其次，c-Jun氨基末端蛋白激酶 (c-Jun N-terminal kinases, JNK) 信号通路作为细胞应激响应的重要组成部分，在脑梗死中的激活与神经元炎性反应和自噬密切相关。JNK可能通过调控炎性反应因子产生和自噬蛋白表达，介导神经元在脑梗死中的适应性反应[35]。最后，5’-单磷酸腺苷活化蛋白激酶 (adenosine 5’-monophosphate -activated protein kinase, AMPK)信号通路在脑梗死中的能量代谢和细胞存活中发挥关键作用。由于缺血导致的能量耗竭，AMPK被激活，可能影响神经元炎性反应状态，并调节自噬启动，为神经元在脑梗死中存活的重要机制[36]。这些发现为深入理解神经元炎性反应与自噬之间的关系以及脑梗死发病机制提供了重要线索。

3.3 血管细胞炎性反应与自噬：

血管细胞包括内皮细胞和平滑肌细胞，作为神经血管单元的关键组成部分，在脑梗死中扮演着重要的角色。由于缺血引发的损伤，血管细胞成为炎性反应的主要靶点[2]。这种炎性反应状态可能通过调节血管细胞的自噬水平来影响血管通透性和稳定性。一系列研究表明，适度的自噬有助于维持血管结构的稳定性，但一旦自噬失控，可能会加剧血管损伤的程度。内皮细胞位于血管壁的最内层，具有调节血管通透性和血液流动的重要功能[37]。在脑梗死中，由于缺血引起的内皮细胞损伤，炎性反应被激活。这一过程可能涉及多个信号通路，其中包括NF-κB等炎性反应调控因子。适度的自噬可能有助于清除受损的细胞器和蛋白，维持内皮细胞的稳定状态。然而，当自噬超过正常程度时，可能导致细胞的过度降解，加重内皮细胞损伤。平滑肌细胞，位于内皮细胞之下，对血管壁的收缩和舒张起着重要作用[38]。在脑梗死中，平滑肌细胞同样受到损害，引发炎性反应。自噬在平滑肌细胞中的调节可能与mTOR信号通路等因子有关。适度的自噬可能有助于清除受损细胞，维持平滑肌的正常功能。但当自噬失衡时，可能引起细胞内蛋白和器官的异常降解，导致平滑肌细胞功能的进一步受损。总体而言，血管细胞在脑梗死中的炎性反应和自噬调控是一个复杂而关键的过程。深入了解血管细胞的这些分子机制将有助于揭示神经血管单元在脑梗死病理过程中的具体作用，为未来研究和治疗提供有力支持。

3.4 星形胶质细胞炎性反应与自噬：

在神经血管单元结构中，星形胶质细胞，作为中枢神经系统的主要成分之一，引起了对脑梗死中炎性反应与自噬关系的广泛关注。星形胶质细胞具有多方面的功能，包括神经元支持、代谢调节和免疫应答。在脑梗死的发病过程中，星形胶质细胞的炎性反应和自噬相互作用，对神经血管单元的稳定性和功能产生重要影响。研究首先指出，在脑梗死中，星形胶质细胞的炎性反应发挥着关键作用[39]。缺血引起的细胞损伤激活了星形胶质细胞，导致炎性反应因子如IL-1β、TNF-α等的释放，参与神经炎性反应。这种炎性反应状态可能引导星形胶质细胞对缺血缺氧微环境进行调整。其次，星形胶质细胞的自噬呈现出复杂的调控模式[40]。研究表明，在脑梗死早期，星形胶质细胞的自噬被激活，有助于清除受损的细胞器和蛋白，减轻细胞的应激反应。这种自噬启动旨在维持神经血管单元的相对稳定状态，抑制进一步的炎性反应。然而，值得注意的是，自噬的过度或不适当激活可能加剧星形胶质细胞的炎性反应。尽管自噬在一定程度上对神经保护有益，但失衡的自噬可能触发炎性反应途径，促使星形胶质细胞进一步受损。近期研究发现，银杏内酯K通过AMPK/mTOR/UNC-51样激酶1(uncoordinated-51-like-kinase 1, ULK1) 信号通路上调星形胶质细胞中Beclin1和微管相关蛋白轻链3 (microtubule-associated protein light chain 3, LC3)-Ⅱ的表达，诱导自噬[41]。然而，一些研究也指出，自噬在一定程度上可能加剧星形胶质细胞的损伤。有研究发现，自噬抑制剂可降低自噬相关蛋白5 (autophagy Protein 5, ATG5) 以及炎性反应相关蛋白， 如核苷酸结合寡聚结构域(nucleotide binding oligomerization domain, NOD)样受体蛋白3 (NOD-like receptor protein 3, NLRP3)、Caspase-1和IL-1β的表达水平，从而降低炎性反应的程度[42]。更深入的研究证实，环状RNA (circular RNA, circRNA)HECT结构域E3泛素连接酶1(HECT domain E3 ubiquitin ligase 1, HECTD1)的敲除通过抑制自噬减缓星形胶质细胞的活性[43]。因此，脑梗死中炎性反应与自噬的关系呈现出复杂的平衡状态，需要进一步深入研究以揭示其中的分子机制和调控网络。

3.5 小胶质细胞炎性反应与自噬：

小胶质细胞在神经血管单元中担负着多项重要职能，包括神经元支持、代谢调节和免疫应答。脑梗死后，小胶质细胞的炎性反应显得至关重要。由于缺血引起的细胞损伤，小胶质细胞内炎性反应因子如IL-1β、TNF-α等得以激活，诱发神经炎性反应。这种炎性反应状态促使小胶质细胞调整其对复杂微环境的适应性。同时，脑梗死后小胶质细胞的自噬呈现出复杂的调控模式。研究表明，在脑梗死的早期阶段，小胶质细胞的自噬得到激活，有助于清除受损细胞器和蛋白，从而减轻细胞的应激反应。这种自噬的启动旨在维持神经血管单元的相对稳定状态，抑制进一步的炎性反应。然而，值得关注的是，自噬的过度或不适当激活可能加剧小胶质细胞的炎性反应。尽管自噬在一定程度上对神经保护有益，但当自噬失衡时，可能触发炎性反应途径，加速小胶质细胞的受损。因此，脑梗死后小胶质细胞的炎性反应与自噬的关系呈现为一种复杂的平衡状态，需要进一步深入研究以揭示其中的分子机制和调控网络。

3.6 炎性反应与自噬过程的相互影响：

在脑梗死后，神经血管单元中的炎性反应与自噬过程展现出错综复杂的相互关系。由缺血性细胞损伤引发的炎性反应导致神经血管单元内释放炎性反应因子(例如，IL-1β和TNF-α),深刻影响其稳定性和功能。同时，在脑梗死的早期，神经血管单元内的自噬过程被激活，其主要任务在于清除受损细胞器和蛋白，以减轻细胞的应激反应，维持相对稳定的状态。然而，需要强调过度或不适当的自噬可能会加剧炎性反应。尽管自噬在一定程度上对神经保护有益，但失衡的自噬可能触发炎性反应途径，导致神经血管单元的进一步受损。缺血性卒中主要由血栓形成引起，而血管内皮细胞的受损是其诱因。炎性反应导致炎性反应因子增多，加剧血管内皮细胞的受损，进而促成血栓形成。研究发现，重组血栓调节蛋白通过抑制LC3、ATG5、Beclin-1等自噬相关蛋白的表达，通过蛋白激酶B(protein kinase B,PKB或称Akt)和mTOR通路提供对血管内皮细胞的保护[44]。因此，治疗策略可侧重于抗炎和自噬抑制。例如，在大脑中动脉闭塞模型中，自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤 (3-methyladenine, 3-MA) 能够降低炎性反应因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的水平[45]。

4、结论

脑梗死后，神经血管单元内的炎性反应和自噬过程呈现出复杂的相互关系。缺血性细胞损伤引发的炎性反应导致神经血管单元释放炎性因子，深刻影响其稳定性和功能。同时，在脑梗死早期，自噬过程被激活，旨在清除受损细胞器和蛋白，减轻细胞的应激反应，以维持相对稳定的状态。然而，过度或不适当的自噬可能加剧炎性反应。尽管自噬在一定程度上对神经保护有益，但失衡的自噬可能触发炎性反应途径，导致神经血管单元进一步受损。综上所述，调控神经血管单元中的炎性反应和自噬过程对于脑梗死后的治疗和保护至关重要。抑制过度自噬可降低炎性因子释放，为神经血管单元稳定性提供潜在途径。特定药物或信号通路的调节可影响炎性反应程度，这为治疗脑梗死提供了新的策略。值得注意的是，治疗中需平衡抑制炎性反应和维持有益的自噬过程。因此，深入研究神经血管单元中炎性反应和自噬的调控机制，以及其在脑梗死治疗中的精准应用，将为未来的神经保护策略提供更深入的理论基础。

5、展望

在当前老龄化社会背景下，深入研究脑梗死对于制定更有效的治疗策略至关重要。未来的研究可朝以下几个方向展开：首先，深入了解神经血管单元中炎性反应与自噬的分子机制，进一步研究血-脑屏障、星形胶质细胞和小胶质细胞等组分在调控炎性反应和自噬中的具体作用，以发现更精准的治疗靶点。其次，重点关注脑梗死发病机制中神经血管单元炎性反应和自噬的动态平衡，探索关键节点，了解失衡的因素，并开发干预手段以维持神经血管单元的稳定状态。此外，可以考虑利用已有的自噬调控药物或开发新型药物，调节神经血管单元中的自噬水平，影响炎性反应的程度，从而保护神经血管单元的稳定性。最后，跨学科合作将是未来研究的趋势，整合神经科学、炎性反应学、细胞生物学等多个学科领域的专业知识，更全面、深入地理解脑梗死机制。同时，大规模临床研究也是必不可少的，以验证实验室研究的发现，为未来治疗方法提供可靠依据。综上所述，未来的研究方向将聚焦于深化炎性反应与自噬的分子机制研究、探讨动态平衡调控的机制、开发新型治疗策略以及促进跨学科合作和大规模临床研究，为脑梗死的临床管理和治疗提供更为科学的指导。

参考文献:

[5]马贺远,李钦青,楚世峰,等.神经血管单元结构和功能及其在脑缺血损伤发生机制中的作用 [J].中国药理学与毒理学杂志,2023,37(12):885-894.

[7]严雅维.基于自噬及PI3K-Akt-mTOR信号通路的丁苯酞对缺血性脑卒中的保护作用机制研究 [D].武汉:华中科技大学,2019.

[8]张均田.脑缺血､葡萄糖/能量代谢障碍与神经退行性疾病 [J].中国药理学通报,2000,(3):241-246.

[9]李瀚栋.缺血性脑卒中神经血管炎症的机制和免疫干预策略 [D].天津:天津医科大学,2019.

[17]孔德敏,邹伟.脑出血后小胶质细胞极化及其相关炎症信号通路对继发性脑损伤的影响 [J].中国卒中杂志,2023,18(11):1315-1323.

[18]李晶怡,王东岩,董旭,等.针刺对缺血性脑卒中小胶质细胞影响的研究进展 [J].针灸临床杂志,2022,38(11):94-99.

[19]刘梦,朱洋洋,方敬献.GPNMB通过PI3K/Akt通路调节小胶质细胞M2极化减轻缺血性脑卒中后神经损伤的机制研究 [J].中国免疫学杂志,2023,39(12):2483-2488.

[21]盛玲丽,腾兴琼,李寒梅,等.小胶质细胞在缺血性脑卒中中的作用研究进展 [J].实用心脑肺血管病杂志,2023,31(6):127-132.

[23]胡鑫,汪蒨,张晨曦,等.小胶质细胞-星形胶质细胞的交互作用及其介导的神经炎症在阿尔茨海默病中的研究进展 [J].中国比较医学杂志,2023,33(11):142-149.

[24]王楠,孙莹,王瑞婷.小胶质细胞及星形胶质细胞在阿尔茨海默病发生发展中的作用 [J].阿尔茨海默病及相关病杂志,2023,6(4):326-330.

[28]孙原,侯晓冬,杨延雯,等.增强自噬水平对脑缺血预处理神经保护机制的影响 [J].河北医科大学学报,2021,42(7):750-753,764,869.

[29]敖路遥,李运曼.细胞自噬对缺血性脑卒中转归中的作用研究进展 [J].药学进展,2019,43(8):584-592.

[30]周平,徐伟杰,臧瑞,等.自噬调控在大鼠缺血性脑卒中亚急性期神经修复中的机制研究 [J].中国医药导报,2022,19(22):20-24.

[31]陈波.VEGF抑制OGD诱导的星形胶质细胞自噬活性的机制研究 [D].苏州:苏州大学,2015.

基金资助:国家自然科学基金(82160254); 右江民族医学院附属医院高层次人才科研项目(R20213001); 百色市科学研究与技术开发计划课题(20224117);

文章来源:唐丽娜,陆志成,莫圣龙,等.脑梗死后神经血管单元炎性反应与自噬的相关性[J].解剖学报,2024,55(04):407-413.