脑卒中后抑郁（post-stroke depression,PSD）是卒中后最常见的并发症之一，约1/3的卒中后患者会出现抑郁症状，且与脑卒中病情的严重程度呈正相关[1,2]。PSD患者出现情绪低落、兴趣减退、失眠多梦等症状，限制其参与活动，影响治疗的积极性和生活质量，增加致残程度和病死率。

目前，抗抑郁类药物是临床治疗PSD的主要方法。虽然这类药物可以对PSD的症状起到很好的缓解作用，但大部分药物都需要长时间服用，且具有副作用大、药物依赖性强、停药后复发率高等缺点[3,4]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是国际公认的治疗抑郁症的有效干预措施[5]，效果显著，不良反应少。目前关于针刺联合rTMS治疗PSD的中西医联合疗法研究较少，疗效也需进一步探索，缺乏高质量的临床证据。本研究试图对国内外关于针刺联合rTMS治疗PSD的相关临床研究进行系统评价，为PSD的临床治疗提供循证依据。本研究已在PROSPERO网站注册，注册号为CRD42023415809。

1、资料与方法

1.1文献检索

通过检索知网、中国生物医学文献数据库、万方、维普、PubMed、Web of Science、Cochrane library、Embase数据库自建库起至2023年7月关于针刺联合rTMS治疗PSD的临床随机对照试验。采用主题词和自由词结合的检索方法。中英文检索策略如下：中文检索以CNKI为例：#1脑卒中OR中风OR脑血管意外OR脑梗死OR脑出血；#2情绪抑郁OR抑郁症状；#3针刺OR针灸OR电针OR头针OR针法；#4重复经颅磁刺激OR rTMS;#5#1 AND#2 AND#3 AND#4。英文检索以PubMed为例

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

(1)研究类型：仅限针刺联合rTMS治疗PSD的中/英文RCTs;(2)研究对象：文献中有明确的脑卒中诊断标准[6]，且经CT、MRI等影像学检查证实；抑郁发生在脑卒中之后，且经汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）评定为患有抑郁倾向；符合PSD西医诊断标准/中医诊断标准[7,8];(3)干预措施：治疗组接受针刺（不区分针具种类、针刺手法）+rTMS；对照组的患者仅采用rTMS、假针刺+rTMS、药物治疗、针刺、针刺+假rTMS中的一种治疗方法；(4)结局指标：临床疗效、HAMD评分和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index,PSQI）。

1.2.2排除标准

(1)非RCTs、专家经验、动物实验、个案报导以及综述等；(2)诊断标准和干预方案不明确以及其他原因引起的抑郁；(3)不能获取全文及重复发表的文章。

1.3文献筛选和数据提取

将检索的文献题录导入Endnote中，剔除重复文献。按照纳入和排除标准，由2位研究者分别对文献标题、摘要以及全文进行阅读，确定最终纳入的文献。若在文献筛选和信息提取过程中遇到分歧，由2位研究者进行讨论或者邀请第三方研究者抉择。提取以下内容：(1)纳入研究的基本信息，如文献标题、作者、发表时间；(2)研究对象的基本信息，如年龄、病程；(3)实验的基本信息，如样本量、干预措施、疗程、结局指标和不良反应等；(4)结局指标。

1.4文献质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具进行文献质量评价。评价内容包括随机方式、分配隐藏、盲法实施、不完整报告风险、选择性报告风险和其它偏倚等6个条目，按照“低风险”、“不清楚”和“高风险”3个等级作出相应评价。

1.5统计学处理

采用RevMan5.4软件对数据进行分析。(1)效应指标的选择：二分类变量的数据（临床疗效）选择相对危险度（Risk Ratio,RR），连续型变量的数据（如HAMD评分）选择均数差（Mean Difference,MD);(2)置信区间的选择：二分类变量和连续型变量均选择95%置信区间（Confidence Interval,CI）。异质性分析：(1)若I2≤50%,P>0.1时，说明纳入研究间的异质性较小，采用固定效应模型；(2)若I2>50%,P≤0.1时，说明各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型，通过亚组分析或敏感性分析寻找异质性来源。若研究结局指标无法进行Meta分析，则进行描述性分析。

1.6 GRADE证据质量分级

采用GRADE软件对结局指标进行证据质量评价。从偏倚风险、结果不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚5个方面对结局指标分别进行“no”、“serious(-1）”、“very serious(-2）”的等级评价。证据质量分为高、中、低、极低四个质量等级。

2、结果

2.1文献检索结果及纳入研究的基本信息

初步检索出159篇文献，最终纳入10篇[9,18]文献，共622例患者（治疗组310例，对照组312例），见图1、表1。

图1文献筛选流程图

2.2纳入研究质量评价

本次纳入的10项研究[9-18]中，有3项研究[9,12,14]采用了随机数字表法，1项研究[10]采用随机对照法，1项研究[13]采用了随机抛硬币法，5项研究[10,15-18]仅提及随机原则，未记录具体采用的随机方式。有1项研究[13]设置了单盲，2项研究[12,14]设置了双盲，其余研究未说明是否进行分配隐藏和设盲。纳入研究的所有数据报告结果完整。有1项研究[12]提及因设计的研究方法特殊，难以施盲，会对实验造成一定的偏倚。偏倚风险评价见图2，偏倚风险总结图见图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1临床疗效

5项研究[9,11,13,17,18]采用临床疗效进行评价，共343例患者（治疗组172例，对照组171例）。纳入的各研究间异质性较小（I2=27%,P=0.24），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组的临床疗效显著优于对照组（RR=1.14,95%CI 1.06～1.24,P=0.0009），见图4。

2.3.2汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale,HAMD)

9项研究[10-18]采用HAMD评分评价患者的抑郁程度，共534例，其中治疗组和对照组各267例。各研究间的异质性明显（I2=96%,P<0.00001），采用逐一剔除法进行敏感性分析，4项研究[10,14,16,17]被剔除后异质性降低（I2=37%,P=0.17），采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组HAMD评分改善程度高于对照组[MD=-3.75,95%CI-5.86～-1.64,P=0.0005]，见图5、图6。

考虑到异质性来源：(1)纳入研究所采用的HAMD量表版本差异。其中通过敏感性分析剔除的这4项研究中，有3项研究[10,14,17]采用的是HAMD-17,1项研究[16]未提及使用的HAMD量表版本，其余研究均采用HAMD-24。(2)纳入研究的患者病程差异。刘景等[17]纳入的患者为脑卒中后遗症期的卒中后抑郁者，陈丽萍等[10]未记录患者的病程。(3)纳入研究rTMS刺激的部位不同，郝双阶等[16]采用磁刺激线圈对准右侧前额叶背外侧区；陈丽萍等[10]和尹正录等[14]治疗时线圈中心置于患者左前额叶背外侧皮质；刘景等[17]则选择刺激双侧前额叶。

2.3.3匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)

3项研究[9,10,14]采用PSQI评价患者的睡眠质量。有1项研究[9]数据统计采用的四分位距，与其余两项研究[10,14]记录“均值±标准差”数据的方式不同，进行描述性分析。共169例患者，其中治疗组84例，对照组85例，虽采用的统计数据方式不同，但治疗组的PSQI评分均好于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3.4不良反应

4项研究[10,11,14,16]有出现不良反应情况的记录。陈丽萍等[10]记录治疗过程中5例患者曾出现短暂的头疼、头晕或者恶心；郝双阶等[16]记录治疗组1例患者出现短时间耳鸣；胡燕萍[11]记录对照组rTMS治疗中有1例患者出现头痛；尹正录等[14]记录实验过程中有3例患者出现皮下血肿和5例患者在接受rTMS治疗中出现轻微头痛。上述不良反应轻微，经休息后好转，不影响治疗。

2.3.5 GRADE结局指标证据质量评级

通过GRADE分级软件对临床疗效、HAMD评分和PSQI评分进行评价，结果显示：临床疗效为中级，HAMD评分为低级，PSQI评分为极低级，见表2。

3、讨论

在中医理论中，抑郁多对应“郁证”范畴，郁病的发病以肝气郁结为主[20]。PSD的发病机制复杂且尚无明确解释，现有的学说主要分以下方面，即下丘脑-垂体-肾上腺素轴失调、神经内分泌机制、氧化应激、炎性因子机制以及miR30a-5p调控抑郁相关可能作用的靶基因机制等[20-24]。

针刺可通过促进脑组织的修复和神经功能的改善，调节单胺类神经递质和受体、氨基酸类神经递质含量、调控部分激素水平及炎症细胞因子表达等方面[25-28]，从而改善抑郁症患者的失眠、焦虑和情绪低落等症状，从疗效和不良反应来看优于药物治疗。选用频次排名前10的腧穴是百会、神庭、印堂、太冲、内关、神门、合谷、三阴交、四神聪、足三里，多分布于头面部、下肢及上肢，以督脉使用频次最高。《针灸大成》：“督脉起自下极俞……为阳脉海都纲要。百会位于头部顶端，属督脉，为“三阳五会”经脉之气会聚之处，通达全身经络，针刺百会穴可健髓宁神、升阳开窍、安神定志的作用[29]。

表1纳入研究的基本信息

注：T-治疗组，C-对照组。“/”表示文献未报告。R-DLPFC：右前额叶背外侧，L-DLPFC：左前额叶背外侧，“*”双侧刺激。结局指标：(1)临床疗效；(2)HAMD评分；(3)PSQI评分。

图2偏倚风险评价

图4治疗组与对照组临床疗效比较的Meta分析

图6 HAMD评分的敏感性分析

图3偏倚风险总结

图5治疗组与对照组HAMD评分比较的Meta分析

表2 GRADE证据质量分级

高频rTMS能够提高血流速度，增强皮质兴奋性；低频rTMS具有一定的调节血管反应活性作用，抑制皮质兴奋性，促进卒中患者抑郁状态的改善，帮助其建立积极情绪[30,31]。背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）是调节认知和情绪的重要脑区[32]，可通过刺激DLPFC改善患者的抑郁情绪。

系统评价结果表明，针刺联合r TMS治疗卒中后抑郁在临床疗效、HAMD评分和PSQI评分方面均有显著改善（P<0.05）。GRADE结局指标质量评价结果显示：临床疗效为中级，HAMD评分为低级，PSQI评分为极低级。分析结局指标证据质量不高的原因可能是纳入研究数量少，且部分研究在实验过程中使用开放的随机分配方式，未实施分配隐藏和对参与者设盲，可能有结果偏倚，导致异质性较大。

综上所述，针刺联合rTMS能有效改善PSD患者的抑郁症状，临床疗效优于单一的针刺疗法或者rTMS治疗，且安全性较高。基于本研究具有纳入研究样本量小、试验方案描述不足、治疗量标准不统一等局限性，未来需要更多大样本、多中心、研究方法科学和规范的的高质量RCTs研究，为循证提供有效证据。

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基金资助:山东省老年医学学会科技发展计划项目（针刺与重复经颅磁刺激治疗老年轻度抑郁症的循证研究，No.LKJGG2021Z018）； 山东省中医药科技发展计划项目（艾灸结合疏肝调神针法治疗脑卒中后抑郁症的临床研究，No.2015-029）； 教育部产学合作协同育人项目（言语治疗学课程创新创业教育研究——以《言语康复产品开发》为例，No.202002137071)；

文章来源:冯露叶,唐炳舜,金一兰,等.针刺联合重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁疗效的Meta分析[J].神经损伤与功能重建,2024,19(07):397-401.