玫瑰痤疮，是一种常见的慢性炎症性皮肤病[1],中国约3.48%的个体受玫瑰痤疮影响[2]。其特征性临床表现包括阵发性潮红、持续性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱、少数患者可进展表现为肥大增生(尤其是鼻部)以及眼部改变[3-4],同时还会伴随症状如灼热感、刺痛感、干燥紧绷感。玫瑰痤疮给患者带来了严重的社会心理负担，中国的一项研究表明，焦虑和抑郁患病率高达53.9%和58.1%[5]。一项流行病学研究表明，伴随频繁发作的潮红、丘疹脓疱或伴随症状的年轻患者，其心理障碍和生活质量明显下降[6]。

临床中玫瑰痤疮的红斑、毛细血管扩张的传统治疗方式主要为局部治疗(溴莫尼定等α-肾上腺素能受体激动剂)和系统治疗(多西环素、卡维地洛),但存在需长期维持用药、停药反跳、监测不良反应等局限性[7-8]。2021版中国玫瑰痤疮诊疗指南指出[9],强脉冲光(intense pulsed light, IPL)、脉冲染料激光(pulsed dye laser, PDL)或1 064 nm Nd: YAG激光[10]可用于玫瑰痤疮皮损稳定期的持续性红斑和毛细血管扩张的治疗。IPL目前已广泛应用于临床，一系列研究表明，IPL可有效改善玫瑰痤疮持续性红斑和毛细血管扩张[11-13]。一项Meta分析结果表明IPL疗效与PDL无显著差异且疼痛感更低[14],同时IPL具有治疗费用更低的优势。但是IPL对潮红及潮红发作时伴随的灼热、刺痛感等主观不适的改善效果一般[15-16]。越来越多研究表明，肉毒素皮内微滴注射(intradermal injection botulinum toxin, IIBT)在减轻玫瑰痤疮持续性红斑的同时，对于阵发性潮红及症状的也有明显的改善，特别适用于经传统治疗无明显改善的患者[9, 17-19]。皮内微滴注射主要借助人工注射器和水光注射仪两种方式，后者在微电脑的控制下，使治疗更加精准、靶向[20]。

本研究采用IPL联合IIBT治疗以红斑、毛细血管扩张为主要表现的玫瑰痤疮，探讨其临床疗效及安全性，为玫瑰痤疮患者提供更多治疗选择。

1、资料和方法

1.1 一般资料

2023年10月—2024年3月在中国医科大学附属第一医院皮肤科门诊招募玫瑰痤疮受试者共18例，其中女17例、男1例，年龄范围22～52岁，平均年龄33.7岁，病程区间0.5～10年，平均病程5年。本研究通过医院伦理委员会批准(科伦审[2022]13 号)。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①受试者符合2021版中国玫瑰痤疮诊断标准，临床表现以阵发性潮红、红斑毛细血管扩张即持久性红斑作为主要症状，可伴少量丘疹；②受试者年龄18～60岁，性别不限；③能坚持完成治疗及随访且期间未使用其他方法治疗者；④受试者自愿参加，需签署知情同意书。

排除标准：①妊娠期及哺乳期妇女；②患有光敏性疾病、免疫系统疾病者；③患有神经肌肉基础疾病者，如重症肌无力、肌萎缩性侧索硬化症、肌无力综合征等；④对利多卡因或肉毒素过敏者；⑤1个月前使用过光敏类药物者；⑥1个月内使用过其他光电疗法或药物者；⑦精神异常或患有严重全身系统性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 治疗仪器和药物

IPL(武汉奇致激光技术股份有限公司，型号NBL-I);注射用A型肉毒毒素(100 U/瓶，兰州生物技术开发有限公司，国药准字号 S10970037);水光注射仪(北京安德盛威科技发展有限公司，型号FG 550); 复方利多卡因乳膏(同方药业集团有限公司，国药准字号 H20063466)。

1.3.2 治疗方法

受试者入组后，根据随机数字表法双侧面部分别被设定为试验侧(T侧)和对照侧(C侧)。

T侧(IPL联合IIBT):IPL治疗：受试者面部清洁后，医生将光耦合冷凝胶涂抹于治疗区域，先用590 nm滤波片进行全面部治疗(脉宽38～40 ms, 能量密度8～10 J/cm2,温度20 ℃),再用560 nm滤波片针对红斑严重部位加强治疗(脉宽35 ms, 能量密度7～8 J/cm2,温度20℃),终点反应为轻微热感、皮肤微微发红、红斑部位颜色模糊或者稍微加深。受试者清水洗掉冷凝胶，立即使用医用冷敷贴及冰袋，冷敷15～20 min。IIBT治疗：受试者卸下医用冷敷贴，清洗面部，涂抹复方利多卡因乳膏40 min左右。医生用生理盐水将肉毒素稀释至16.67 U/1.25 mL,使用水光注射仪将配置好的低浓度肉毒素注射于受试者面部，医生根据受试者潮红及红斑严重程度不同经验性调整注射密度。C侧(单独IPL):IPL治疗方法及术后护理同上。

对每侧面部每4～5周进行1次治疗，共治疗3次，疗程结束后2个月随访。

1.3.3 评价时间

分别于首次治疗前(T0)、每次治疗后(T1-T3)、疗程结束后2个月随访期(Tfu)不同时间点进行相机拍照存档、受试者主观感受评价、医生及受试者疗效评估、无创性检测，并随时记录不良反应。

1.4 疗效判定标准

1.4.1 主观评价指标

①症状评分：于T0-T3、Tfu, 受试者对其面部干燥、瘙痒、灼热感、刺痛感进行评分，其中0分代表无症状、1分代表轻度、2分代表中度、3分代表重度，四项症状评分之和定义为症状评分。②潮红严重程度评分量表(global flushing symptom score, GFSS):于T0-T3、Tfu, 由两名不参与试验的专业医生结合受试者描述根据潮红严重程度评分量表，评估受试者潮红程度，其中0分代表无潮红、1-3分代表轻度潮红、4-6分代表中度潮红、7～9分代表重度潮红、10分代表极重度。③临床医师红斑评估量表(clinician erythema assessment, CEA):于T0-T3、Tfu, 由两名不参与试验的专业医生对受试者采集的照片进行CEA评分，其中0分代表面部无红斑、1分代表几乎无红斑(轻微发红)、2分代表轻度红斑(发红)、3分代表中度红斑(明显发红)、4分代表重度红斑(火红)。④玫瑰痤疮生活质量指数评分(rosacea quality of life index, RosaQoL):于T0和T3,受试者填写RosaQoL问卷，分别从情感、症状、功能三个方面评估玫瑰痤疮对受试者生活质量的影响。⑤满意度评价：于T3,受试者进行满意度评价，包括非常不满意、不满意、一般、满意、非常满意，其中评估满意或非常满意的受试者例数之和占总例数的百分比定义为满意度(%)。⑥安全性评价：随时记录在整个治疗疗程中不良反应的发生情况、严重程度、恢复时间。如红斑、水肿、干燥脱屑、色素沉着、水疱、注射点附近肌肉活动受限等不良反应。

1.4.2 无创检测

①VISIA红色区分值：于T0-T3、Tfu, 采用VISIA面部皮肤成像仪(美国 Canfield)对受试者的左侧面、正面、右侧面进行拍照，分析并记录红色区分值。②皮肤生理指标检测：于T0-T3、Tfu, 采用皮肤检测仪(德国 Courage Khazaka)分别对双侧额头、面颊、下颏进行如下生理指标测量，单侧指标取均值，分别为红斑指数(erythema index, EI)和角质层含水量。

1.5 统计学方法

采用SPSS27.0软件对数据进行处理。计量资料符合正态分布时，组内采用重复测量方差分析、Bonferroni校正，组间采用配对t检验；不符合正态分布时，组内及组间均采用Wilcoxon符号秩检验。二分类变量采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 主观评价指标

2.1.1 症状评分

无论是T侧还是C侧，随着治疗次数增加，每侧的分值逐渐降低，治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)。双侧组进行比较时，T0时差异无统计学意义(P>0.05),从T1开始T侧分值明显低于C侧(P<0.05),见表1。

表1 T侧与C侧主观评价指标比较

2.1.2 潮红严重程度评分量表GFSS

无论是T侧还是C侧，随着治疗次数增加，每侧的分值逐渐降低，治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)。双侧组进行比较时，T0时差异无统计学意义(P>0.05),从T2开始T侧分值明显低于C侧(P<0.05),见表1。

2.1.3 临床医师红斑评估量表CEA

无论是T侧还是C侧，随着治疗次数增加，每侧的分值逐渐降低，从T2开始治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)。双侧组进行比较时，T0时差异无统计学意义(P>0.05),从T2开始T侧分值明显低于C侧(P<0.05),见表1。

2.1.4 玫瑰痤疮生活质量指数评分RosaQoL

与T0比较，T3时受试者的情感分数、症状分数及总分均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)、功能分数差异无统计学意义(P>0.05),见图1。

2.1.5 满意度评价

T3时，受试者对T侧和C侧治疗的满意度分别为88.23%和52.94%, T侧的满意度更高(χ2=5.100,P=0.024),见表2。

2.1.6 安全性评价

双侧不良反应差异无统计学意义(χ2=0.131,P=0.717),见表3。

图1 治疗前后(T0 vs. T3)RosaQoL比较

表2 T侧与C侧满意度比较

表3 T侧与C侧不良反应发生情况

2.2 无创检测

2.2.1 VISIA红色区分值

T侧在Tfu时与T0差异具有统计学意义(P<0.05)。双侧之间进行比较时，任何时间点差异无统计学意义(P>0.05),见表4、图2～4。

2.2.2 红斑指数(EI)

无论是T侧还是C侧，随着治疗次数增加，每侧的分值逐渐降低，治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)。双侧组进行比较时，T0时无统计学差异(P>0.05),从T2开始T侧分值明显低于C侧(P<0.05),见表4。

2.2.3 皮肤角质层含水量

无论是T侧还是C侧，随着治疗次数增加，每侧的分值逐渐降升高，治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05)。双侧组进行比较时，T0时无统计学差异(P>0.05),在Tfu时T侧分值明显高于C侧(P<0.05),见图5。

表4 T侧与C侧无创检测比较

图2 典型病例1

图3 典型病例2

3、讨论

玫瑰痤疮发病机制主要包括遗传因素、免疫失调、神经血管功能失调以及微生物如毛囊蠕形螨等[21-23]。关于玫瑰痤疮的治疗，需在疾病管理、患者教育以及修复皮肤屏障的的基础上，针对不同皮损表现选择合适的治疗方案。常规的局部治疗、系统治疗，对玫瑰痤疮的持续性红斑可有一定程度缓解但需长期维持用药、易停药反跳以及监测不良反应[7-8],对阵发性潮红及症状的控制有时无明显改善，对毛细血管扩张无改善[9]。

IPL治疗玫瑰痤疮原理主要包括：选择性光热作用破坏扩张的毛细血管[24],光生物调节作用抗炎[25],热效应刺激成纤维细胞促进胶原蛋白产生、减少炎症介质释放、杀灭蠕形螨[26-27]。一项横断面研究表明，IPL对以中重度红斑为主要表现的玫瑰痤疮具有一定疗效，尤其适合具有一定消费能力或生活质量严重受损的患者[28]。尽管IPL是治疗玫瑰痤疮红斑及毛细血管扩张的有效手段[29],但是对潮红以及潮红发作时伴随的灼热、刺痛感等主观不适的改善效果一般，可能是由于血管活性肠肽和降钙素基因相关肽不受IPL等其他基于光的疗法的影响[15-16]。2012年肉毒素首次被证实可改善玫瑰痤疮的红斑、潮红[30]。中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)指出[9],持续性红斑伴明显阵发性潮红、灼热且对局部与系统治疗无效的患者可尝试应用IIBT。其作用机制是：抑制乙酰胆碱、神经肽如P物质、降钙素基因相关肽等的释放，抑制肥大细胞脱颗粒以及下调瞬时受体电位阳离子通道，调节血管功能紊乱，改善神经源性炎症[18-19, 31-32]。另一项横断面研究推荐IIBT为改善玫瑰痤疮患者生活质量和减少就诊频次的新疗法[33]。

图4 典型病例3

图5 不同时间点T侧与C侧角质层含水量比较

本研究中受试者评估IPL联合IIBT比单独IPL对困扰受试者的阵发性潮红及其发作时伴随的症状改善更明显，表现为T侧GFSS从T2开始明显低于C侧，并且症状评分从T1开始明显低于对照侧。以上提示对于症状较重的患者，可优先考虑IPL联合IIBT方案，以便尽快改善患者症状从而增加患者对后续治疗的信心及依从性。

我们采用CEA和EI分别从主观和客观评估受试者红斑的严重程度，更加全面、严谨。结果提示，无论IPL联合IIBT还是单独IPL均可降低受试者红斑程度且疗效均可延续到停止治疗后2个月随访期(Tfu);T侧红斑改善从T2开始明显优于C侧，Tfu时仍低于对照侧提示试验侧能更好地延缓红斑复发。整体评估受试者生活质量，治疗后其情感分数、症状分数较治疗前明显降低，而功能分数无改善。生活质量的功能评分是以避免进食辛辣刺激食物及避免过热环境两种行为对受试者正常生活的影响程度进行评估的。治疗前受试者需主动进行饮食及环境规避以防止疾病诱发或加重，治疗过程中医生向受试者进一步宣教上述规避的重要性以保证疗效，这就可以部分地解释为什么治疗前后功能分数无明显变化。

与治疗前相比，T侧VISIA红色区分值在治疗结束后随访时下降而治疗过程中无变化；在所有时间点上，T侧与C侧相比，差异无统计学意义，这与前述结果不符。有研究提出，VISIA系统无法完全分割或识别红斑，特别是当红斑以弥漫或梯度方式呈现时，这使得数据不准确[34]。研究表明玫瑰痤疮患者皮肤屏障功能受损[35]。本研究通过无创性皮肤生理功能测试发现，治疗过程中双侧皮肤角质层含水量均较各自治疗前明显升高，并且试验侧与对照侧之间无统计学差异，提示联合治疗并没有因增加微创性操作而更多地破坏皮肤屏障；在Tfu时，T侧皮肤角质层含水量明显高于C侧，提示T侧对皮肤屏障功能的修复维持时间更长。

本研究的两种治疗方案的不良反应无统计学意义且均程度轻微，表现为短暂性红斑加重、皮肤干燥脱屑等，通过每晚使用医用冷敷贴，1周内均可缓解。其中1例受试者双侧嘴角出现色素沉着，通过复方黄柏液湿敷，10 d色素沉着消退，分析原因可能与该受试者肤色较深、脉宽相对短有关。Tong等[36]报道了其IPL联合IIBT治疗过程中患者出现嘴角抬起受限，考虑为注射点附近肌肉活动受限，本研究未出现上述不良反应，可能与采用水光注射仪注射肉毒素稀释范围比较均匀有关。

既往有研究报道了IPL联合IIBT治疗玫瑰痤疮的经验，IIBT均采用人工注射的方式。如熊庆等[37]设置对照组予IPL治疗4次、联合组在第1次和第4次IPL后7～10 d予IIBT治疗，结果提示联合治疗总有效率高(对照组73.33% vs. 联合组89.80%,P=0.038),复发率低(对照组6.67% vs. 联合组2.04%,P=0.037),该研究无无创性检测作为佐证，评价可能受研究者主观影响，而且没有关注到阵发性潮红和灼热等症状；吴丽薇[38]设置对照组予IPL治疗3次间隔1个月、联合组在其基础上予IIBT治疗1～3次，间隔3～6个月，结果提示联合组治疗显效率48.3%明显高于对照组30.0%(P<0.05),该研究将红斑、毛细血管扩张、瘙痒、干燥、紧绷等汇总后进行总体评价，评价过于笼统；同时无无创性检测作为佐证。本研究采用了中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)中推荐的主观评价方法包括CEA评估红斑以及GFSS评估阵发性潮红，以及采用EI及VISIA红色区分值等无创性检测进行客观评价，将主客观评价结合，结果更加严谨。另外，通过受试者自我评价，更能了解治疗对症状的改善情况。

本研究首次采用水光注射仪IIBT给药方式，较人工注射相比，可缩短注射时间减轻患者痛苦，另外，微电脑控制注射更具有靶向性和准确性降低了因注射不当造成的不良反应风险。本研究采用半边脸自身对照在同一个患者比较IPL联合IIBT与单独IPL,与不同患者之间进行比较相比，研究结果更具有说服力。

综上所述，IPL联合IIBT治疗对玫瑰痤疮患者的症状、红斑及潮红改善优于IPL单独治疗，对皮肤屏障功能的修复有更好的维持效果，并且安全性可，患者满意度高，为玫瑰痤疮患者治疗提供了新的方案选择。

参考文献:

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[20]赖勤,陶宏军,程珂.水光针靶向注射PRP在面部老化治疗中的临床效果分析[J].检验医学与临床,2021,18(18):2728-2730.

[37]熊庆,曾静,杨沁馨,等.A型肉毒毒素联合强脉冲光治疗玫瑰痤疮的临床观察[J].中国美容医学,2022,31(10):51-54.

[38]吴丽微.A型肉毒毒素联合强脉冲光治疗难治性玫瑰痤疮的效果[J].中国乡村医药,2023,30(4):8-9.

文章来源:齐鑫,王一冲,姚树兰,等.强脉冲光联合水光注射肉毒素治疗玫瑰痤疮的自身对照临床观察[J].皮肤科学通报,2024,41(04):415-423.