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河南省肿瘤诊疗质量控制中心早期乳腺癌内分泌治疗专家共识

2023-12-15 31 上传者：管理员

摘要：乳腺癌内分泌治疗已经有100多年历史，是非常重要的全身治疗方法之一。内分泌治疗可降低激素受体阳性乳腺癌患者的复发风险，并改善其生存。本共识基于美国国家综合癌症网络(NCCN)《NCCN乳腺癌临床实践指南(2023 V4)》、2023年《St.Gallen乳腺癌国际专家共识》、中国临床肿瘤学会《乳腺癌诊疗指南(2022年版)》《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2022年版)》《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2021年版)》和《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识(2022年版)》,由河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会讨论通过，旨在进一步加强现有乳腺癌相关诊疗指南在临床实践中的可操作性，为临床实践所面临的各种具体问题提供细化的诊疗参考。

关键词：
乳腺癌
共识
内分泌
内分泌治疗
诊疗
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乳腺癌患者中激素受体阳性者>60%[1],该部分患者内分泌治疗占据重要地位。激素受体阳性乳腺癌患者的治疗方案和治疗时长关系到患者预后。为此，河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会基于治疗现状，参考最新研究结果，并结合河南省乳腺癌发病特征和诊疗实际情况，共同商讨制定了本共识。本共识主要包括5个方面的内容：(1)乳腺癌内分泌治疗适应证；(2)绝经前激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗策略；(3)年轻乳腺癌患者卵巢功能保护策略；(4)绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗策略；(5)激素受体阳性人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性早期乳腺癌患者周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)4/6抑制剂应用策略。

1、乳腺癌内分泌治疗适应证

病理确诊乳腺癌并且雌激素受体(estrogen receptor, ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor, PR)阳性。ER表达>1%定义为ER阳性，PR表达>1%定义为PR阳性[2]。

2、绝经前激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗策略

与欧美发达国家相比，我国乳腺癌发病高峰年龄更早，且多数处于绝经前状态。我国乳腺癌的中位诊断年龄为48～50岁，62.9%的患者诊断时为绝经前状态[3]。我国绝经前早期乳腺癌患者中50%～60%激素受体为阳性，辅助内分泌治疗是降低此类患者复发风险的重要方式[1]。因此，我国专家更应关注绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗。

对于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，早期乳腺癌临床试验协作组(Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, EBCTCG)荟萃分析研究结果显示，5年他莫昔芬(tamoxifen, TAM)辅助内分泌治疗可以降低47%的复发风险和26%的死亡风险[4]。ATLAS和aTTom研究对比TAM 10和5年内分泌治疗的结果提示，延长内分泌治疗使乳腺癌特异死亡风险降低25%,总死亡风险降低16%,未明显增加TAM的不良反应[5,6]。

对于中高危绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，单药TAM治疗可能存在着不足。既往研究显示，对于绝经前乳腺癌患者，特别是<40岁的年轻患者，无论是在化疗还是内分泌治疗的基础上联合卵巢功能抑制(ovarian function suppression, OFS),均可进一步降低患者的复发风险[7]。SOFT和TEXT临床试验结果的公布，为强化内分泌治疗提供了新的循证医学证据[8,9]。SOFT研究入组了3 047例绝经前早期乳腺癌患者，随机分为单药TAM组、OFS联合TAM组和OFS联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)组，治疗时限均为5年，随访结果显示，相较于单药TAM,OFS联合AI使乳腺癌复发风险降低了36%,其5年无病生存(disease-free survival, DFS)率>90%,尤其在接受过化疗的患者中，其5年无乳腺癌生存绝对获益率为7.7%,无远处转移绝对获益为4.2%,这些生存获益在<35岁的年轻患者中更为显著[8]。SOFT研究12年随访结果显示，与单药TAM相比，TAM联合OFS组的DFS率和总生存(overall survival, OS)率绝对获益分别为4.2%和2.2%,依西美坦联合OFS组的DFS和OS绝对获益分别为7.1%和2.6%[10]。SOFT和TEXT联合分析5年随访结果显示，OFS联合AI相对于OFS联合TAM,5年DFS率分别为91.1%和87.3%,绝对获益率为3.8%,HR=0.72,P=0.000 2[11]。SOFT和TEXT联合分析13年随访结果显示，相较于OFS联合TAM,OFS联合AI持续显著改善患者12年DFS、无乳腺癌间期(breast cancer free interval, BCFI)和无远处复发间期(distant recurrence free interval, DRFI),其绝对获益分别为4.6%、4.1%和1.8%[12]。基于TEXT/SOFT研究的亚群治疗效果模式图(subpopulation treatment effect pattern plot, STEPP)分析显示：OFS联合AI相较于OFS联合TAM或TAM单药在高危复发风险患者中，8年无远处复发(freedom from distant recurrence, FFDR)率绝对获益为10%～15%;在中危复发风险患者中，8年无远处复发率绝对获益为4%～5%[13]。

2019年St.Gallen全球专家组投票结果显示，支持OFS的考虑因素为：需要进行辅助化疗(该因素68.1%的专家支持联合OFS);年龄≤35岁(84.8%);中危、未进行化疗(45.8%);淋巴结阳性(68.9%);多基因检测显示不良预后(59.6%);同时56.7%的专家支持OFS的用药时间为5年[14]。2021年St.Gallen全球专家组投票结果显示：对于Ⅱ期绝经前ER阳性患者，70.6%的专家支持OFS;对于年龄<40岁患者，94.3%的专家支持OFS;对于接受5年OFS+TAM的绝经前高危患者，90.0%专家建议延长5年的内分泌治疗。目前尚未有针对初始治疗时为绝经前，但2～3年内可能绝经患者的研究。中国专家组认为可做如下选择：(1)具有≥4枚淋巴结阳性或组织学3级的患者，可考虑行卵巢切除后使用AI;(2)对于G2、1～3枚淋巴结转移的患者，初始辅助治疗可以先选择TAM,待绝经后再使用5年AI方案继续治疗[15]。

多基因检测在国内开展较少，如显示不良预后，也可支持联合OFS治疗。根据目前的研究结果，建议OFS治疗时间为5年。对于部分危险程度较低的患者，也可以考虑治疗2～3年。在OFS的基础上，联合AI比联合TAM其DFS、BCFI和DRFI获益更为明显，但也必须权衡临床获益和药物不良反应。绝经前激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗策略见表1。

表1绝经前激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗策略

3、年轻乳腺癌患者卵巢功能保护策略

年轻早期乳腺癌患者如有生育意愿，可在辅助化疗的同时给予OFS,以降低卵巢功能衰竭的发生率并提高后续妊娠可能。对于激素受体阳性的年轻患者，在辅助内分泌治疗期间如有强烈的生育愿望，需综合考虑患者的疾病风险程度、无病间期及年龄等因素，部分中低危患者可在内分泌治疗2～3年后暂停内分泌治疗并尝试怀孕，分娩后继续接受完整的内分泌治疗，但需告知患者中断内分泌治疗可能增加肿瘤复发及转移风险。

许多年轻患者在未生育前罹患乳腺癌。对这部分患者进行卵巢功能的保护，在接受乳腺癌治疗的同时尽可能保留其生育功能是非常必要的。化疗药物损伤成熟卵泡细胞，抑制原始卵泡和卵巢滤泡的形成，对卵巢功能造成不可逆的损伤，影响月经周期，甚至导致卵巢功能早期衰竭。目前，可选择的生育力保存技术有胚胎冻存、卵母细胞冻存、未成熟卵母细胞体外培养成熟技术(invitromaturation, IVM)、卵巢组织的冻存与移植等。生育力保护技术一般应在全身治疗前进行，如果允许实施生育力保护技术的时间窗较长(>2周),可以考虑在联合来曲唑的卵巢刺激后进行卵母细胞冻存或胚胎冻存；如果允许的时间窗较短，可以直接选择IVM和卵巢冻存。但由于技术复杂，仅在部分具有辅助生殖技术中心的综合性医院开展[16]。因此，对于大多乳腺癌临床医师，采用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa)对卵巢功能保护尤为重要。PROMISE研究及POEMS研究提示，采用GnRHa可降低年轻患者闭经发生率，增加患者治疗后月经恢复率[17,18]。2019年St.Gallen全球专家组投票结果显示，激素受体阳性乳腺癌如果需要保留生育功能，79.6%的专家认为化疗期间可以加用OFS[14]。

4、绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者内分泌治疗策略

绝经一般是指月经永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。绝经状态的确定，对于内分泌治疗的选择至关重要。年龄和治疗导致的闭经时间、雌二醇(estradiol, E2)水平和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)水平是判断绝经状态的指标。临床研究推荐，FSH>40 U/L且E2<110 pmol/L(30 ng/L)判断为绝经。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2022版)》中自然绝经的定义为(满足以下任意1条者，可认为达到绝经状态):(1)双侧卵巢切除术后；(2)年龄≥60岁；(3)年龄<60岁，自然停经≥12个月，在近1年未接受化疗、TAM、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和E2水平在绝经后范围内；(4)年龄<60岁正在服用TAM或托瑞米芬患者，FSH和E2水平在绝经后范围内。

在AI类药物问世之前，5年TAM同样是绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者内分泌治疗的最佳选择。ATAC、BIG1-98以及IES研究结果显示，使用AI,无论是阿那曲唑、来曲唑或依西美坦，均可进一步改善预后[19,20,21]。因此，多个指南均明确推荐第3代AI作为绝经后激素受体阳性患者标准的辅助治疗。ZO-FAST研究提示，经过中位60个月的随访，来曲唑基础上联合6个月1次的双膦酸盐可降低34%的DFS事件风险[22]。激素受体阳性早期乳腺癌患者可能存在术后2～3年和7～8年两大复发高峰，延长内分泌治疗可能更有助于降低患者的复发风险，增加早期患者的治愈机会。对于不能耐受AI的患者，辅助TAM治疗或者序贯TAM和AI也是可以选择的治疗策略。长期服用AI可能产生骨质疏松、关节疼痛、潮热和阴道干燥等不良反应，需要积极预防和处理以提高患者依从性，因此需要权衡延长内分泌治疗带来的绝对获益和不良反应。绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗策略见表2。

5、激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌患者CDK4/6抑制剂应用策略

近年来，CDK4/6抑制剂正在成为抗肿瘤“新星”,迅速改变激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌治疗格局的同时，对早期乳腺癌的探索也从未停止。回顾PALLAS[23]、Penelope-B[24]、Monarch E[25]等研究，均为对比CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗用于激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌辅助治疗的疗效及安全性探索。

2023年St.Gallen国际乳腺癌大会上公布了Monarch E研究中位随访42个月的生存分析，结果显示，患者4年绝对无侵袭性疾病生存(invasive-disease free survival, iDFS)和无远处复发生存(distant relapse-free survival, DRFS)的Kaplan-Meier曲线持续分离，且患者4年的iDFS率从79.4%提高至85.8%(绝对差值6.4%),DRFS率从82.5%提高至88.4%(绝对差值5.9%),相较于2、3年的iDFS率和DRFS率提高绝对差值增加，提示患者治疗之后的持续获益[25]。因此，2023年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南中指出，对于激素受体阳性且HER2阴性的高风险乳腺癌患者[即术前和(或)手术确认≥4枚淋巴结阳性，或1～3枚淋巴结阳性且伴以下情况之一或更多者：3级病变、术前影像学检查和(或)手术确认肿瘤≥5 cm],可以考虑在辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年强化治疗。随着各项临床研究结果的陆续公布，阿贝西利的适应证有望继续扩大，将惠及更多激素受体阳性HER2阴性高风险早期乳腺癌患者。

表2绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗策略

2023年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会公布了NATALEE研究中期数据[26]。NATALEE研究共纳入5 101例具有复发风险的Ⅱ或Ⅲ期乳腺癌患者，随机分组接受瑞波西利(400 mg/d)联合内分泌治疗和单纯内分泌治疗，中位随访时间27.7个月，结果显示：与单纯内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌组iDFS风险降低了25.2%;瑞波西利联合内分泌治疗组的3年DFS率为90.4%,而单独内分泌治疗组为87.1%,绝对获益为3.3%。此外，瑞波西利联合内分泌治疗也有改善OS率的趋势。

6、结语

回顾乳腺癌内分泌治疗的发展历程，从开始的选择性ER调节剂，到AI、卵巢功能抑制剂，再到选择性ER下调剂，每一种药物的诞生均显著改善了激素受体阳性乳腺癌患者的预后。近年来，随着多项CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的辅助强化研究数据的披露，改变了乳腺癌传统内分泌治疗的格局，开启了内分泌治疗联合靶向治疗的精准时代。因此，激素受体阳性乳腺癌的治疗选择日益丰富，如何排兵布阵、优化治疗策略是目前临床上的重点问题。内分泌治疗方案制定时需综合考虑患者绝经状态、激素受体表达水平、内分泌治疗敏感性、病理特征、安全性等因素，尽可能为患者提供更精准的个体化治疗，带来更多的临床获益。随着循证医学证据的不断完善，内分泌治疗方案会不断得到优化，从而为乳腺癌患者带来更好的治疗效果。

参考文献:

[15]王晓迪，江泽飞.再议乳腺癌内分泌治疗10项热点问题[J].中国癌症杂志，2017,27(10):7.

[16]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会外科学分会乳腺外科学组.中国年轻乳腺癌诊疗专家共识(2022)[J] .中华医学杂志，2023,103(6):387-403.

文章来源:河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会.河南省肿瘤诊疗质量控制中心早期乳腺癌内分泌治疗专家共识[J].中华肿瘤防治杂志,2023,30(24):1481-1485.