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糖尿病周围神经病变风险预测模型的系统评价与Meta分析

2025-01-15 49 上传者：管理员

摘要：目的：对糖尿病周围神经病变（DPN）风险预测模型的质量进行系统评价，为现有模型的改进和新模型的建立提供参考依据。方法：检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库发表的有关构建DPN风险预测模型的研究，检索时限为建库至2024年4月1日。采用PROBAST工具对纳入的预测模型研究进行质量评估，并利用RevMan 5.4软件对关键预测因子进行Meta分析。结果：本研究共纳入12篇文献，涉及23 380例病人，共构建了19个DPN风险预测模型。其中11篇文献进行了模型校准，9篇文献进行了模型验证。预测模型研究的偏倚风险评估工具（PROBAST）评价结果表明，12篇文献均为高偏倚风险。预测因子主要包括基本因素、疾病因素及实验室检查指标3类。Meta分析结果显示，糖化血红蛋白[OR=1.54,95%CI(1.38,1.72),Z=7.55,P<0.001]、年龄[OR=1.10,95%CI(1.00,1.20),Z=2.06,P=0.040]、糖尿病病程[OR=1.22,95%CI(1.14,1.30),Z=5.95,P<0.001]是DPN的预测因子。结论：现有证据显示，DPN的预测模型仍处于探索阶段，未来应根据临床实际情况选择或开发一种偏倚风险低、适用性强的预测模型，并在实际应用中持续监测其预测效果。同时，医护人员应高度关注病人的糖化血红蛋白水平、年龄及病程，以期早期发现DPN，并采取有针对性的预防和治疗措施。

关键词：
Meta分析
循证护理
糖尿病周围神经病变
系统评价
风险预测模型
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糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是指糖尿病病人在排除其他潜在病因后出现的周围神经功能障碍，是糖尿病病人最为常见的并发症之一[1]。10%～15%的糖尿病病人在确诊时已伴有周围神经病变，且在病程超过5年的糖尿病病人中，有50%以上的病人会伴有不同程度的周围神经损伤[2-3]。DPN病人主要表现为双侧肢体感觉异常、麻木、疼痛等，严重时可并发足部溃疡，甚至导致截肢，对病人的生活质量、身心健康构成了严重威胁[4]。研究发现，早期识别并处理DPN可有效减轻或避免负面影响，从而提高病人的生活质量[5]。因此，早期发现并有效管理其可调控的危险因素变得尤为迫切，对于DPN的早期预防与治疗至关重要。目前，国内外关于DPN预测的研究大多局限于特定地区医院的小规模人群，其样本的代表性和结论的普适性存在局限，这在一定程度上限制了研究成果的应用范围与深度。因此，本研究旨在系统评价当前有关DPN风险预测模型的研究现状，以期为临床实践提供指导，帮助护理人员选择性能优越、适用性强的DPN风险预测模型，从而实现对DPN病人的早期识别和干预。本研究已在PROSPERO平台注册（注册号：CRD42024539845），并通过所在单位伦理委员会审查（编号：7）。

1、资料与方法

1.1纳入及排除标准

纳入标准：1）研究对象为已确诊糖尿病的病人且年龄≥18岁；2）研究类型为病例对照研究、队列研究和横断面研究；3）研究内容为构建DPN风险预测模型的相关研究。排除标准：1）仅为影响因素分析，未涉及模型的建立；2）无法获取全文或数据不可用；3）非中英文文献；4）基于系统评价构建的风险预测模型。

1.2文献检索策略

计算机检索Pub Med、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库中发表的有关构建DPN风险预测模型的研究，检索时限为建库至2024年4月1日。中文检索词为：“糖尿病”“神经”“预测模型/风险预测/风险评估/风险评分/模型/列线图”；英文检索词为：“diabetes/diabetes mellitus/diabetic”“neuropathy/polyneuropathy/peripheral neuropathy”“prediction model/risk assessment/risk prediction/risk score/model/nomogram”。同时将符合要求的参考文献纳入进行补充。以Web of Science为例，英文检索策略如下：

1.3数据提取与分析

由2名研究者独立完成文献筛选和资料提取，并进行交叉核对，当存在不一致的意见或结果时，由第3名研究者介入裁定。提取的资料主要包含发表年份、第一作者、国家、研究类型、样本量、建模方法、建模数量、受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准方法、模型验证方法、风险预测模型包含的预测因子。

1.4偏倚风险及适用性评价

分别由2名研究者运用预测模型研究的偏倚风险评估工具（PROBAST)[6]对纳入研究的偏倚风险及适用性进行评价。

1.5统计学方法

采用Rev Man 5.4进行分析，提取文献中的比值比（OR）及95%置信区间（CI）描述合并效应量。纳入研究的异质性用I2值评估，如异质性明显则采用随机效应模型，如异质性不明显则采用固定效应模型，计算各预测因子合并的OR值和95%CI；采用逐篇剔除文献法进行敏感性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1文献检索结果

初步检索得到文献3 654篇，去除重复文献510篇；阅读题目和摘要后，去除3 089篇；阅读全文后，去除43篇，最终纳入12篇文献[7-18]。文献筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征

纳入的12项研究[7-18]中，有9项研究[7-8,10-14,16,18]为病例对照研究，3篇[9,15,17]为横断面研究，共涉及23 380例病人。其中，我国开展的研究有11项[7-14,16-18]，埃塞俄比亚开展的研究有1项[17]。12项研究中共构建了19个DPN风险预测模型，建模方法多为Logistic回归分析和Lasso回归分析；19个风险预测模型的AUC为0.732～0.944，有18个风险预测模型进行了HosmerLemeshow拟合优度检验（H-L检验）和（或）校准曲线校准，15个风险预测模型进行了外部验证和（或）内部验证；19个风险预测模型各包括4～10个预测因子。纳入研究及风险预测模型基本特征见表1。

表1纳入研究及风险预测模型的基本特征

2.3文献质量评价

在研究对象方面，纳入的12项研究数据均来源于回顾性研究，开展研究时研究对象的结局指标已知，均被评为高偏倚风险；在预测因子方面，3项研究[13,15-16]的数据来源于多中心医疗机构，其收集数据的方式可能存在差异性，偏倚风险被评为高风险。在数据分析方面，12项研究均未提及缺失数据的处理，因此12项研究均被评为高风险。整体评估方面，12项研究均为高风险。模型的研究对象、预测因子、结果方面适用性均为好。见表2。

表2偏倚风险和适用性评估

2.4 Meta分析结果

对纳入研究的预测因子进行分类分析，可概括为基本因素、疾病因素、实验室检查指标3类。1）基本因素包括年龄、婚姻状态、体质指数、文化程度、体力活动、饮酒、腰围、性别；2）疾病因素包括糖尿病病程、高血压、合并糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、冠心病史、动脉粥样硬化史、血脂异常史、血糖控制情况、其他合并症、治疗类型；3）实验室指标包括糖化血红蛋白、餐后2 h C肽、尿微量白蛋白、三酰甘油、三碘甲状腺原氨酸、血流变化率、胰岛素抵抗指数、丝氨酸蛋白酶抑制剂、新型分泌蛋白、空腹C肽、中性粒细胞绝对值、单核细胞绝对值、血肌酐、预后营养指数、白细胞计数、红细胞计数、25-羟维生素D3、空腹血糖、餐后2 h血糖、尿酸、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。对3篇及3篇文献以上的预测因子进行Meta分析，结果表明，糖化血红蛋白、年龄、糖尿病病程是DPN的风险预测因子（P<0.05）。见表3。逐篇剔除文献后进行敏感性分析，结果无差异。其中，4篇文献[7,11,13,16]可能是导致年龄出现异质性的主要来源，去除这4项研究后，剩余3篇[8,17-18]不存在异质性（I2=0,P=0.63），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，年龄是DPN病人的风险预测因子[OR=1.05,95%CI(1.03,1.06),Z=6.89,P<0.001]。

表3 DPN预测因子的Meta分析结果

3、讨论

3.1 DPN风险预测模型的研究尚处于发展阶段

本研究结果显示，现有的DPN风险预测模型AUC均>0.7，但整体偏倚风险偏高，具体原因如下。

3.1.1研究对象领域

本研究纳入的文献均采取回顾性调查方法，可能存在由于已知阳性结局导致的潜在结果错误分类和数据回忆偏倚问题，进而增加模型假阳性的风险[19]。在未来选择构建模型数据时，应尽可能选择前瞻性研究，避免结果已知导致的偏倚；同时，在选择研究对象时，应设定清晰、合理的纳入标准，确保研究样本的代表性和同质性。

3.1.2预测因子领域

本研究中严红霞[14]的研究基于炎性复合指标筛选预测因子，根据已知炎性复合指标进行预测因子的纳入造成高偏倚风险。因此，为了确保模型的准确性和可靠性，降低潜在的风险和偏倚，模型的构建应遵循统一的测量方法和定义来选取预测因子。

3.1.3结果和统计分析领域

结局的主观判断可能导致偏倚的发生。为了降低这种偏倚并提高研究的可靠性，可以参照临床指南或权威期刊文献中的结局定义[20]。本研究纳入文献中未提及缺失数据处理的问题，建议采用多重插补法来弥补这一不足，以增加模型的稳定性[21-22]。此外，本研究纳入的文献中，有11项研究来自中国，且均为近5年发表，反映了中国学者对DPN领域的持续关注以及预测模型构建方法的积极探索，未来应多关注模型内部验证和（或）外部验证。这包括在更大范围的样本、不同地理区域以及更长的时间跨度内进行验证，以确保模型具有广泛的适用性和稳定性。基于上述研究，针对未来DPN风险预测模型的构建和验证研究，建议按照PROBAST工具的相关条目来开展，以确保研究的严谨性，减少偏倚风险。

3.2 DPN预测模型预测因子分析

本研究结果显示，DPN的风险预测因子主要包括以下3个方面：基本因素、疾病因素、实验室检查指标。对3篇及3篇文献以上的预测因子进行Meta分析，发现糖化血红蛋白、年龄、病程是DPN的风险预测因子。研究发现，糖化血红蛋白升高时自由基增加，糖基化终产物积聚，导致血管内皮细胞的抗血小板聚集能力受损，从而促进斑块内新生血管形成，使DPN更容易发生[23-24]。因此，糖化血红蛋白与DPN的发生、发展有着密切联系。李新强等[25]研究显示，年龄是DPN的独立危险因素。随着年龄的增长，人体内部的细胞和组织会经历自然的衰退过程。在这个过程中，分子层面和细胞层面的损伤会逐渐累积。其中，轴索损伤和脱髓鞘是神经系统衰老的两个重要表现，并进一步导致DPN的发生与发展。这些损伤可能包括细胞膜的损伤、蛋白质功能的下降、DNA的突变等。此外，DPN的患病率随糖尿病持续时间而增加。研究显示，糖尿病病程≥5年与DPN发生发展明显相关[26]。本研究结果显示，体质指数不是DPN的风险预测因子，可能是各研究人群间存在异质性，这与余鑫华等[27]的研究结果一致。但也有研究显示，体质指数是DPN发生的危险因素[28]。因此，体质指数与DPN的关联仍需进一步探究。

3.3本研究的局限性

1）考虑到不同研究人群、研究设计和模型结果评价指标的差异，很难将不同结果进行整合及Meta分析，仅进行了定性综述；2）部分文献未对模型进行校准、缺乏验证方式以及未告知缺失数据的处理，可能会导致结果的偏倚。3）纳入文献的偏倚风险均较高，应谨慎对待其研究结果。

4、小结

糖化血红蛋白、年龄、病程是DPN的高危因素，预测模型整体性能良好。但部分模型缺乏内部验证和（或）外部验证，其外推性得不到保证，未来需要更多的临床数据优化模型，为DPN的早期干预和治疗提供更加有力的帮助。

参考文献:

[1]中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组.糖尿病神经病变诊治专家共识(2021年版)[J].中华糖尿病杂志,2021,13(6):540-557.

[3]中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会,中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组.糖尿病周围神经病基层诊治管理专家指导意见(2019年)[J].中华全科医师杂志,2019,18(6):519-528.

[4]金洁雯,李延兵.论糖尿病周围神经病变的诊治要点[J].实用医学杂志,2022,38(14):1715-1719.

[5]龙艳,靖瓛,黄帅立,等.中医体质调理对早期无症状型糖尿病周围神经病变的影响[J].广州中医药大学学报,2024,41(5):1136-1143.

[7]梁玲霞,赵猛,李树法,等.DPN患者周围神经传导速度的影响因素及预测价值分析[J].医学研究杂志,2021,50(10):55-59.

[8]王艳.2型糖尿病并发周围神经病变风险的列线图预测模型构建[D].乌鲁木齐:新疆医科大学,2023.

[9]李梦圆,马学娅,张小玉,等.2型糖尿病患者周围神经病变预测模型的构建[J].护理学杂志,2023,38(18):44-48.