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前循环动脉瘤夹闭术后迟发性脑缺血情况及影响因素分析

2024-10-18 88 上传者：管理员

摘要：目的探究前循环动脉瘤患者行夹闭术后发生迟发性脑缺血（DCI）情况及其影响因素。方法回顾性分析2018年5月至2023年5月本院采用夹闭术方式救治的前循环动脉瘤患者248例，根据术后DCI的发生与否分为DCI组和非DCI组，采用1∶1倾向性评分方法匹配后DCI和非DCI组各54例。采用随机森林算法对DCI影响因素进行重要性排序，多因素Logistic回归模型分析DCI的独立危险因素，E值法分析模型参数的敏感性。构建DCI风险预测模型，采用ROC曲线、Hosmer-Lemeshow检验评价模型的区分度和准确性。结果匹配后两组患者在性别、年龄、身体质量指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、脑梗死病史、蛛网膜下腔出血史、动脉瘤位置、动脉瘤最大直径方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。与非DCI组患者相比，DCI患者改良Fisher 3～4级、Hunt-HessⅣ级患者比率更高，D二聚体（D-D）、总胆红素（TBIL）、TNF-α、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、IL-6、谷氨酸水平更高，免疫球蛋白（Ig）G、IgM、IgA水平更低（均P<0.05）。随机森林算法分析结果显示将Hunt-Hess分级、改良Fisher分级、D-D、谷氨酸、TBIL、IgA、IL-6纳入多因素回归分析获得的袋外数据错误率最低。多因素分析发现，Hunt-HessⅣ级、改良Fisher 3～4级、D-D、谷氨酸、TBIL、IL-6为DCI的独立危险因素，IgA为保护因素（均P<0.05）。风险预测方程：P=1/[1+e~(（3.142+1.307 Hunt-Hess分级+1.086改良Fisher分级+0.976 D-D+0.748）谷氨酸+0.552 TBIL-0.524 IgA+0.487 IL-6)],当P>0.65时认为该患者术后发生DCI。ROC曲线结果显示，模型经内部验证后，AUC为0.869（95%CI:0.836～0.897）,敏感度和特异度分别为81.08%和97.34%,模型具有良好的区分度。Hosmer-Lemeshow检验结果显示，模型经内部验证后拟合优度为χ2=4.219,P=0.561,模型具有良好的拟合优度。结论 Hunt-HessⅣ级、改良Fisher 3～4级、D-D、谷氨酸、TBIL、IL-6为DCI的独立危险因素，IgA为保护因素。由以上因素构建的预测模型具有较高的准确度和区分度，当风险概率P>0.65时认为该患者术后会发生DCI。

关键词：
免疫
前循环动脉瘤
夹闭术
蛛网膜下腔出血
迟发性脑缺血
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动脉瘤是指动脉壁发生异常扩张，是一种常见的动脉疾病。现如今颅内动脉瘤人群中发病率为5%～8%[1]。约85%的颅内囊状(浆果)动脉瘤是前循环动脉内病变，其特点为动脉壁变薄突出，通常发生在动脉交叉处如前交通动脉与大脑前动脉交界处、后交通动脉与颈内动脉交界处、大脑中动脉分叉处[2]。临床治疗中血管内治疗较外科手术治疗，具有创伤更小、术后并发症风险更低的优势。但由于血管内治疗对动脉瘤大小、形状和位置有要求所以限制其适用范围，且有研究[3]总结发现球囊阻塞术、线圈阻塞术和血流分流术等血管内治疗方法在处理复杂动脉瘤时如分叉或侧壁动脉瘤时具有再通风险和术中出血的风险，该技术还需要进一步完善。显微外科手术是治疗动脉瘤的传统方式，通过手术夹闭、切除或重建能够直接解决动脉瘤问题，术后复发率较低，但由于创伤大、术后并发症风险较高导致许多患者未选择该方式而选择相对安全的保守治疗，未能获得最佳疗效[4]。

随着影像技术的不断发展，人群中未破裂动脉瘤被频繁检出。动脉瘤最严重的后果为动脉瘤破裂，破裂导致的蛛网膜下腔出血(SAH)具有高发病率和死亡率，而迟发性脑缺血(DCI)就是伴随SAH产生的一种由脑血管痉挛引发的并发症。目前关于DCI的触发机制现在还没有统一定论。DCI是多个因素共同作用的结果，相关研究[5-10]显示炎症、免疫、年龄、吸烟等都是引发DCI的危险因素。本研究为进一步探究DCI的病理机制，统计分析前循环动脉瘤患者在行夹闭术后DCI患者和非DCI患者的临床指标差异，以期获得有效预测DCI风险的标志物，帮助医生在临床中做到早发现早治疗。

1、对象与方法

1.1对象

回顾性分析2018年5月至2023年5月本院采用夹闭术方式救治的前循环动脉瘤患者248例的临床资料，根据术后DCI的发生与否分为DCI组和非DCI组。匹配前DCI组83例，非DCI组165例；男166例，女82例；年龄32～75岁，平均(54.40±10.68)岁；平均身体质量指数(BMI)为(23.29±3.12) kg/m2。采用1∶1倾向性评分方法匹配后DCI和非DCI组各54例；男59例，女49例；年龄35～74岁，平均(54.38±9.72)岁，平均BMI(23.36±2.96) kg/m2。纳入标准：(1)患者经CTA或DSA技术确诊为前循环动脉瘤；(2)患者接受开颅夹闭术治疗；(3)临床资料完整；(4)Hunt-Hess分级为Ⅲ级或Ⅳ级。排除标准：(1)合并有严重器官功能障碍患者；(2)合并恶性肿瘤患者；(3)诊断为动脉瘤复发患者；(4)近期有脑部手术史患者；(5)免疫功能、凝血功能障碍患者；(6)多发动脉瘤患者；(7)合并颅内感染；(8)治疗过程中死亡。研究已通过本院伦理委员会审批(587931)。

1.2方法

1.2.1影像学指标

收集所有患者术前影像学资料(来自医院影像系统),评估患者动脉瘤位置及瘤体最大直径，本研究患者匹配前确诊为前交通动脉瘤88例，后交通动脉瘤71例，大脑中动脉瘤83例，大脑前动脉瘤6例；匹配后前交通动脉瘤38例，后交通动脉瘤35例，大脑中动脉瘤32例，大脑前动脉瘤3例。参考Tawk等[2]的方法评估患者是否合并脑室内出血和脑内血肿；评估患者改良Fisher分级，0～2级或3～4级，0级未见出血或仅脑室内或实质内出血，4级脑室内大量血液积聚。

1.2.2临床指标

收集患者性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、脑梗死病史、蛛网膜下腔出血史。收集患者入院时血压、血糖、确定意识丧失情况，评估患者Hunt-Hessi分级(0～Ⅴ级),0级为动脉瘤未破裂，Ⅴ级为生命垂危，本研究仅将Ⅲ级和Ⅳ级患者纳入研究。收集患者入院时的检查结果，评估患者是否患有低钠血症(血清钠<135 mmol/L)、低蛋白血症(总蛋白、白蛋白、Hb减少，血清酶、血胆固醇降低并且伴有粘膜损伤和水肿的症状)。收集患者治疗后3 d的检查结果，记录患者D二聚体(D-D)、总胆红素(TBIL)、免疫球蛋白(Ig)A、IgM、IgG、TNF-α、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、谷氨酸水平。收集患者手术时机和术中出血量情况。

1.2.3 DCI诊断

排除缺氧、感染、脑积水等其他原因的影响，确定为颅内动脉狭窄造成血供不足引起的局灶神经功能障碍、意识状态低迷，经影像学技术确诊出现新的梗死灶，可确诊为DCI。

1.2.4统计学方法

使用SPSS 22.0对原始数据进行统计分析，利用频数(率)描述计数资料，组间差异采用χ2检验评估。对于计量资料，采用均数±标准差(±s)表示，并使用独立样本t检验比较组间差异。为平衡两组的基础数据，本研究采用1∶1的倾向性评分匹配法，并对匹配后的样本进行差异分析。应用R语言中的randomForest软件包中进行随机森林算法对DCI的影响因素进行重要性排序。使用多因素Logistic回归模型分析DCI的独立危险因素，并使用E值法分析模型参数的敏感性。为预测DCI的风险，本研究构建风险预测模型，分别利用R语言中的pROC软件包和rms软件包绘制ROC图和进行Hosmer-Lemeshow检验用以评估模型的区分度和准确性。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1两组基线资料对比

见表1。匹配前两组基线资料差异较大，匹配后的样本具有可比性。

2.2匹配后两组临床资料的比较

见表2。与非DCI组患者相比，DCI患者改良Fisher 3～4级、Hunt-HessⅣ级患者比率更高，D-D、TBIL、TNF-α、hs-CRP、IL-6、谷氨酸水平更高，IgG、IgM、IgA水平更低(均P<0.05)。

表1两组患者在倾向性评分匹配前后的基线资料对比[例(%),±s]

表2匹配后两组患者临床资料对比[例(%),±s,n=54]

2.3随机森林法筛选DCI的影响因素

用随机森林算法对单因素分析变量进行重要性排序，进一步随机森林分析发现，变量数为7时袋外数据错误率最低，故纳入重要性排名前7的影响因素：Hunt-Hess分级、改良Fisher分级、D-D、谷氨酸、TBIL、IgA、IL-6。

2.4多因素Logistic回归分析DCI的影响因素

对随机森林法筛选的7个指标进行赋值(表3)。多因素分析结果见表4,Hunt-HessⅣ级、改良Fisher 3～4级、D-D、谷氨酸、TBIL、IL-6为DCI的独立危险因素，IgA为保护因素(均P<0.05)。

表3赋值表

表4多因素Logistic回归分析DCI的独立危险因素

2.5相关性E值法敏感性分析

采用E值法进行敏感性分析。E值=RR+sqrt[RR×(RR-1)],RR=ΟR,计算得出E值=3.61,95%CI下限为2.54,提示无证据证明有其他混杂因素可影响观察到的干预和结果间的关联。

2.6构建DCI风险预测模型

将多因素分析的结果纳入回归方程中：P=1/[1+e(3.142+1.307 Hunt-Hess分级+

1.086改良Fisher分级+0.976 D-D+0.748谷氨酸+0.552 TBIL-0.524 IgA+0.487 IL-6)],计算发生DCI的概率，结果见表5。P=0.65时约登指数最大，提示P>0.65时发生DCI。

表5预测模型在不同概率水平下DCI的预测价值

2.7模型验证

采用Bootstrap方法(重复抽样100次)对预测模型进行内部验证，见图1、图2。验证前模型ROC曲线下面积(AUC)为0.842(95%CI:0.807～0.871),敏感度和特异度分别为82.24%和96.72%;验证后为AUC为0.869(95%CI:0.836～0.897),敏感度和特异度分别为81.08%和97.34%,模型区分度良好；验证前(χ2=3.567,P=0.803)和验证后(χ2=4.219,P=0.561)拟合度均好。

图1预测模型ROC曲线图

图2预测模型校准曲线图

3、讨论

SAH是一种极具威胁性的疾病，与DCI的发生关系密切。有研究[11]认为DCI是SAH预后不佳伴随出现的并发症，出现频率占所有并发症的30%左右，是导致SAH患者出现认知功能障碍的主要元凶。有研究[12]表示脑血管痉挛是DCI的主要触发机制，当SAH发生后血液中的Hb会分解为亚铁Hb,亚铁Hb引发血管收缩造成痉挛，通过减少脑部的血流量进而触发DCI。目前临床上主要借助头颅CT或MRI技术确诊DCI,但由于DCI往往在SAH出现后的数天至数周内发生，在这个时间窗口内进行影像学检查可能会造成误诊，而且由于影像学检查只能显示脑缺血病灶区域，而DCI发生主要表现为脑血管变化和脑血流不足，所以临床上亟需更能代表整体状态的标志物协助诊断或预判DCI的发生。对于DCI的产生原因目前认为与多个生理机制有关如脑血管功能障碍、早期脑损伤、氧化应激、炎症反应、血-脑屏障破环等[5,13-14],本研究通过倾向性评分匹配排除无关变量主要探讨免疫系统、炎症反应、凝血功能以及脑损伤程度对DCI的预测价值。

Dodd等[15]总结近几十年来的研究成果，将引发DCI的3个主要病理机制主要归为血管功能障碍、炎症和扩散性去极化。该研究提示SAH出血后出现的小动脉收缩和微血栓形成是引发DCI的原因，SAH的发生导致血管内凝血状态改变，形成血栓堵塞血管造成脑血流不足，从而破坏脑组织的正常供氧和营养。而且，研究[16]发现微血栓的形成与纤溶系统抑制、凝血系统激活和IL-6水平升高有关。除此之外，DCI的发生还与SAH后谷氨酸介导的神经电功能障碍有关[17]。SAH发生后谷氨酸水平明显增加，谷氨酸是一种兴奋性神经递质，浓度过高时会过度激活兴奋性神经元造成兴奋毒性、皮质扩散去极化、癫痫发作、癫痫样放电等，而由于互相影响每种功能出现障碍都会同时增加代谢需求，当代谢需求超过血液供应能力范围时，则会导致相对缺血，进而引发DCI。炎症反应对于DCI的发展也起到重要作用，炎症细胞的活化、炎症介质的释放和氧化应激的增加都会加剧神经元和神经胶质细胞的损伤从而引发脑水肿[18]。本研究结果显示治疗后较高的炎症水平、凝血指标水平，较低的免疫水平更易发生DCI。

Hunt-Hess分级与改良Fisher评分是评估动脉瘤对患者脑损伤程度的重要工具，高级别的Hunt-Hess和Fisher代表SAH出血量大、脑损伤严重、意识状态差，是预测DCI的独立危险因素[19]。与本研究结果相符。有研究[20]系统性评价改良的Fisher分级与Fisher分级，发现改良Fisher分级系统与DCI适配性更强。本研究局限在于因样本限制未设置验证集，未来需要前瞻性研究对本研究结果进行外部验证。

综上所述，Hunt-HessⅣ级、改良Fisher 3～4级、D-D、谷氨酸、TBIL、IL-6为DCI的独立危险因素，IgA为保护因素。由以上因素构建的预测模型具有较高的准确度和区分度，当风险概率P>0.65时认为该患者术后会发生DCI。

作者贡献说明吕光淘负责课题设计、文献回顾、数据收集和起草文章；孙凌云负责文献回顾、数据分析和解释；黄小龙、黄浩负责文献回顾和数据采集；张晓强负责数据核对和文章矫正

参考文献:

[5]郭加欢,赵性泉.蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的病理生理机制探讨[J].中国卒中杂志,2021,16(7):746-751.

[10]李壮,张海波,李文琦,等.大脑中动脉瘤夹闭术后症状性脑梗死的原因分析[J].实用临床医药杂志,2022,26(11):58-61;66.

[19]陈昶春,柯志通,钟晖东.动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的影响因素及预测模型的构建[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(17):3262-3265.

文章来源:吕光淘,孙凌云,黄小龙,等.前循环动脉瘤夹闭术后迟发性脑缺血情况及影响因素分析[J].临床神经病学杂志,2024,37(05):366-371.