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艾司氯胺酮对烧伤切削痂植皮患者术后焦虑和抑郁情绪的影响

2024-07-16 31 上传者：管理员

摘要：目的探讨术中应用艾司氯胺酮对烧伤切削痂植皮患者术后焦虑和抑郁情绪的影响。方法选择择期行烧伤切削痂植皮术患者73例，男46例，女27例，年龄18～64岁，BMI 18.5～27.9 kg/m2,ASAⅡ或Ⅲ级。采用随机数字表法将患者分为两组：艾司氯胺酮组（E组，n=37）和对照组（C组，n=36）。E组于麻醉诱导时静脉注射艾司氯胺酮0.2 mg/kg,并持续静脉泵注0.1 mg·kg-1·h-1至术毕；C组输注等容量生理盐水。两组术后行舒芬太尼患者自控静脉镇痛（PCIA）。记录术后睁眼时间、拔管时间、PACU停留时间、术后住院时间、术后镇痛泵有效按压次数、总按压次数和补救镇痛情况。记录术前1 d、术后3、7 d焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）评分和焦虑、抑郁的发生情况。记录术后48 h内不良反应的发生情况。结果与C组比较，E组PACU停留时间和术后住院时间明显缩短（P<0.05）,术后镇痛泵有效按压次数、总按压次数明显减少（P<0.05）,补救镇痛发生率、术后3、7 d的SAS、SDS评分和焦虑、抑郁发生率明显降低（P<0.05）。两组术后48 h内不良反应发生率差异均无统计学意义。结论术中应用艾司氯胺酮能够改善烧伤切削痂植皮患者术后焦虑和抑郁情绪，减少术后阿片类药物用量，促进术后早期恢复。

关键词：
切削痂植皮术
抑郁
烧伤
焦虑
艾司氯胺酮
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切削痂植皮术是治疗中重度烧伤的常用术式，手术范围包括切削痂的烧伤部位及自体取皮的非烧伤部位，创伤极大，经常导致术中应激反应严重、血流动力学不稳定和术后剧烈疼痛，需要使用大量阿片类药物[1]。然而，阿片类药物会引起与剂量相关的多种不良反应，并且长期使用会导致耐受性和成瘾性[2]。此外，烧伤所带来的恐惧记忆、皮肤损毁、肢体功能障碍会不同程度影响患者的生活与社交能力，引发焦虑、抑郁等负面情绪[3]。约50%的烧伤患者会产生抑郁症状，严重者甚至威胁生命，但大部分抑郁症状未得到有效的治疗[4]。小剂量艾司氯胺酮能够加强术后镇痛，减少阿片类药物用量[5],并且具有快速持久的抗抑郁作用，可有效治疗难治性抑郁症[6]。艾司氯胺酮的药理特点可能在烧伤手术中具有一定的优势，但相关临床试验目前鲜有报道。因此，本研究探讨术中应用艾司氯胺酮对烧伤切削痂植皮患者术后焦虑和抑郁情绪的影响，为临床合理用药提供参考。

一、资料与方法

一般资料本研究经医院伦理委员会批准(LS2022028),并在中国临床试验中心登记注册(ChiCTR2200061052),患者或家属签署知情同意书。选择2022年8月至2023年6月择期行烧伤切削痂植皮术的患者，性别不限，年龄18～64岁，BMI 18.5～27.9 kg/m2 ,ASA Ⅱ或Ⅲ级，中度或重度烧伤，烧伤部位仅涉及机体躯干和四肢部分，无循环休克、呼吸困难临床表现，小学及以上文化程度，能够做问卷调查，同意使用静脉镇痛泵。排除标准：合并严重系统性疾病；严重精神疾病，难以沟通；合并呼吸道等特殊部位烧伤已经行气管切开；对本研究中药物有过敏史。剔除标准：中途退出或失访；入组后未完成切削痂植皮术；未按照本研究方案用药；研究过程中死亡。

分组与处理按照随机数字表法将患者分为两组：艾司氯胺酮组(E组)和对照组(C组)。E组于麻醉诱导时静脉注射艾司氯胺酮0.2 mg/kg, 并持续静脉泵注0.1 mg·kg-1·h-1至术毕；C组静脉输注等容量生理盐水。由一名不参与麻醉管理的医师在手术当日确定分组情况，受试者和数据收集者均对分组不知情。

麻醉方法术前禁食禁饮8 h, 调控手术室内温度为22～26 ℃。入室后开放静脉通路，常规监测HR、ECG、SpO2,随后行桡动脉穿刺并置管，监测MAP,同时监测BIS值。麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg和顺式阿曲库铵0.15 mg/kg, 气管插管后采用容量控制通气，VT 6～8 ml/kg, RR 12～16次/分，根据需要调整FiO2,PEEP 3～5 cmH2O。麻醉维持：静脉泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1和顺式阿曲库铵0.08～0.12 mg·kg-1·h-1。手术结束前20 min停止泵注顺式阿曲库铵，手术结束时停止泵注丙泊酚、瑞芬太尼和艾司氯胺酮或生理盐水，静脉注射昂丹司琼8 mg。手术均由同一组外科医师完成。术中维持BIS 40～60。术中若HR<45次/分，静脉注射阿托品0.5 mg; 若MAP低于基线值的20%,静脉注射去甲肾上腺素5 μg。术毕送至麻醉后恢复室(postanesthesia care unit, PACU),待患者意识、循环、呼吸、咳嗽和吞咽反射及肌力恢复满意时拔除气管导管，术后使用静脉镇痛泵持续48 h。镇痛泵配方为：舒芬太尼1.5 μg/kg+昂丹司琼8 mg, 用生理盐水稀释至100 ml, 背景剂量1.5 ml/h, 自控剂量1.5 ml, 锁定时间15 min。若患者使用自控剂量后疼痛不能缓解，则静脉注射氟比洛芬酯50 mg进行补救镇痛，必要时可重复。

观察指标记录手术时间、麻醉时间、术中丙泊酚、瑞芬太尼用量和血管活性药使用情况；术后睁眼时间(停药至第一次睁眼时间)、拔管时间(停药至拔管时间)、PACU停留时间、术后住院时间；术后舒芬太尼用量、有效按压次数、总按压次数和补救镇痛的发生情况。记录术前1 d、术后3、7 d焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)、抑郁自评量表(self-rating depression scale, SDS)评分[7](两量表均包含20个题目，每题4个分级对应1～4分。所得总分乘以1.25得到标准分：50分以下，没有焦虑或抑郁；50～59分，轻度焦虑或抑郁；60～69分，中度焦虑或抑郁；70分以上，重度焦虑或抑郁)和焦虑、抑郁的发生情况。记录术后48 h内谵妄、噩梦/多梦、头晕、恶心呕吐、嗜睡等不良反应发生情况。

统计分析采用PASS 11.0软件计算样本量。根据预试验结果，E组和C组术后3 d SDS评分分别为(42.3±6.0)分和(47.8±7.5)分，可使术后3 d抑郁发生率下降20%,设置α=0.05,1-β=0.9,考虑15%的脱落率，需样本量80例。

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差(x¯±s)

表示，组内不同时点比较采用重复测量方差分析，组间同一时点比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数和四分位数间距[M(IQR)]表示，组间同一时点比较采用秩和检验。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

本研究初始纳入患者80例，其中C组3例因延迟植皮手术、1例因中途退出予以剔除，E组2例因延迟植皮手术、1例因未按照本研究方案用药予以剔除，最终纳入73例。两组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、手术次数、烧伤程度差异均无统计学意义(表1)。

表1 两组患者一般情况的比较

与C组比较，E组术中使用阿托品、去甲肾上腺素的例数明显减少(P<0.05)。两组手术时间、麻醉时间、术中丙泊酚和瑞芬太尼用量差异均无统计学意义(表2)。

与C组比较，E组PACU停留时间、术后住院时间明显缩短(P<0.05)。两组术后睁眼时间、拔管时间差异均无统计学意义(表3)。

表3 两组患者术后恢复情况的比较(x¯¯±s)

表4 两组患者术后镇痛情况的比较

表5 两组患者不同时点焦虑和抑郁情况的比较

与C组比较，E组术后镇痛泵的舒芬太尼用量、有效按压次数、总按压次数明显减少，补救镇痛率明显降低(P<0.05)(表4)。

与C组比较，E组术后3、7 d的SAS、SDS评分和焦虑、抑郁的发生率明显降低(P<0.05)(表5)。

两组术后48 h内不良反应发生率差异无统计学意义(表6)。

三、讨论

严重烧伤患者往往需要多次住院接受切削痂植皮手术，长期的治疗过程会频繁使用阿片类药物，极易产生阿片类药物耐受，增强痛感体验，身心的巨大创伤使得烧伤患者成为抑郁症的高发人群。Gureje[8]研究表明，抑郁会降低疼痛的阈值，增加阿片类药物的用量。同时疼痛又会导致中枢神经系统产生改变，引发焦虑抑郁等负面情绪[9],这使得烧伤患者的术后管理成为一大难点。本研究结果显示，麻醉诱导、术中维持使用艾司氯胺酮能够改善烧伤切削痂植皮患者的术后焦虑、抑郁情绪，减少术后阿片类药物用量，促进早期恢复，并且不增加相关不良反应的发生率。

本研究两组术中麻醉药物的用量、睁眼时间和拔管时间无明显差异，可能与艾司氯胺酮的剂量较小有关。Wang等[10]研究表明，艾司氯胺酮单次静注0.075～0.5 mg/kg, 术中持续输注1.25～10 μg·kg-1·min-1能有效减少术后阿片类药物用量，并且0.2 mg/kg剂量下可产生显著持久的抗抑郁作用[6],考虑到艾司氯胺酮的不良反应与剂量呈相关性[11],因此本研究选择较小剂量：在麻醉诱导时静注艾司氯胺酮0.2 mg/kg, 并持续静脉泵注0.1 mg·kg-1·h-1至术毕。有学者同样应用小剂量艾司氯胺酮于腹腔镜手术、肺癌根治术、甲状腺切除术等全麻手术中[12,13,14],患者术中全麻药物用量、苏醒时间及拔管时间也无明显差异，本研究结果与之一致。龚晓毅等[15]研究亦表明，在无痛胃肠镜检查中复合应用小剂量艾司氯胺酮减少了丙泊酚、瑞芬太尼的用量，可能是全麻手术中复合了多种镇静镇痛药物，一定程度上掩盖了艾司氯胺酮的效应，而在用药方式较为单一的全凭静脉麻醉中则干扰较小。此外，本研究中艾司氯胺酮患者血管活性药使用率明显减少，这可能是因为艾司氯胺酮的拟交感神经作用，减弱了麻醉药物对循环系统的抑制，并且有研究显示艾司氯胺酮会提高全麻患者的BIS[16],这些都会导致麻醉加深和镇静、镇痛药过量使用。

随着加速康复外科理念的普及，烧伤患者围术期最低阿片化方案得到广泛认同[1]。但是手术刺激和频繁换药会导致烧伤患者围术期疼痛加剧，甚至产生爆发性疼痛，对阿片类药物的镇痛反应降低[17],补救镇痛率居高不下。本研究中，使用艾司氯胺酮的患者术后舒芬太尼用量、镇痛泵有效按压次数、总按压次数明显减少，减少了术后阿片类药物的用量；同时补救镇痛率也明显降低，提示使用艾司氯胺酮后疼痛得到了更好的控制。分析原因可能是：阿片类药物使伤害感受器变得敏感，导致痛觉过敏[18],并且烧伤也会降低阿片类药物的镇痛作用[19],这些机制源于NMDA受体的激活和活化。艾司氯胺酮能够阻断NMDA受体的通道开放，从而抑制中枢敏化，并且其代谢产物同样具有生物活性，半衰期长达3 d, 加强了术后镇痛作用[20]。此外，艾司氯胺酮具有抗炎作用，能够抑制白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎性介质生成，减少炎性疼痛的产生[21]。Pourmand等[22]研究结果表明，艾司氯胺酮不仅能够节约阿片类药物用量，还可以降低阿片类药物的耐受性。本研究结果显示，艾司氯胺酮能有效减少烧伤切削痂植皮患者术后阿片类药物用量，加强术后镇痛，为烧伤的围术期疼痛管理提供了新思路。

本研究中，使用艾司氯胺酮的患者术后7 d内的焦虑、抑郁情绪得到更显著的改善，可能与艾司氯胺酮的抗抑郁作用密切相关。艾司氯胺酮能够抑制五羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，启动下行抑制途径引起谷氨酸增加，通过广泛而多样的作用范围发挥强大而持久的抗抑郁作用[11,23],使患者的术后焦虑、抑郁症状得到缓解。相关临床研究表明，艾司氯胺酮可有效改善广泛性焦虑和社交焦虑患者的情绪评分[24];低剂量艾司氯胺酮还能够缓解剖宫产术、乳腺癌手术患者的术后抑郁情绪[25,26]。此外，艾司氯胺酮的镇痛效应也可能对负面情绪有调节作用。Nestler等[9]研究表明，术后焦虑、抑郁情绪与术后疼痛具有一定关联性，疼痛会改变前额叶皮层和海马体的突触连接和多巴胺信号的传递，引发抑郁症状，而艾司氯胺酮能够加强烧伤切削痂植皮患者的术后镇痛，间接减少疼痛引发的抑郁情绪。烧伤患者的术后恢复与多种因素相关，其中包括疼痛、焦虑和抑郁[2]。本研究中使用艾司氯胺酮患者的PACU停留时间、术后住院时间明显缩短，可能与艾司氯胺酮的镇痛、抗焦虑、抗抑郁作用密切相关，有助于术后早期恢复。

氯胺酮引起的谵妄、噩梦/多梦等症状限制了其临床广泛应用，艾司氯胺酮作为其光学异构体，相关的精神不良反应也应受到重视[5]。虽然烧伤患者由于焦虑抑郁的影响，本身存在一定的噩梦/多梦情况[27],本研究中两组术后不良反应发生率无统计学差异，但使用艾司氯胺酮患者中观察到2例谵妄，5例噩梦/多梦，其是否与艾司氯胺酮有关仍需更大的样本量检验。本研究结果显示，应用艾司氯胺酮0.2 mg/kg并未增加其他不良反应的发生率。

本研究中有几点不足：研究重点关注了患者术后早期情况，对于术中指标(如BIS)未进行观察分析；仅观察了艾司氯胺酮单一剂量下的作用效果，而术中艾司氯胺酮的最适剂量及量效关系仍待探索；艾司氯胺酮可能对慢性疼痛和远期的焦虑、抑郁也有影响，未进行长期随访。

综上所述，术中应用艾司氯胺酮能够改善烧伤切削痂植皮患者术后焦虑和抑郁情绪，减少术后阿片类药物用量，促进术后早期恢复。

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