家族性急性髓系白血病(familial acute myeloid leukemia, FAML)是2016年世界卫生组织髓系肿瘤和急性白血病分类中的一个新类别[1],是一种罕见的遗传性疾病，具有家族遗传的特点，表现为多个家庭成员在不同时间点发展出类似的白血病症状。由于其罕见性和遗传特征，目前尚无明确的发病率数据。关于FAML的具体病因和机制仍然不完全清楚。研究表明一些遗传学改变可能会增加患FAML的风险，包括染色体异常、基因重排和突变等。这些突变可能导致造血细胞的异常增殖和分化，最终导致FAML的发生与进展。文章报道了2个FAML家系成员的患病情况(图1),详细描述了患者的基本信息、实验室检查及治疗方案。并对患者的结局及预后情况进行了详细阐明，以提高对此种罕见病的认识。

1、病例资料

家系A 患者A Ⅱ 1(先证者),女，35岁，主因“发热2周”于2011年9月5日入院。患者入院前2周因无明显诱因出现发热症状，于当地医院抗炎及对症治疗后症状未见好转。我院血常规提示：白细胞计数(WBC)6×109/L,中性粒细胞绝对值(NE)1.58×109/L,血红蛋白(HGB)102 g/L,血小板计数(PLT)26×109/L。进一步完善骨髓穿刺，骨髓增生极度活跃，原始粒细胞占39%。免疫分型：异常髓系原始及幼稚细胞群约占有核细胞的31.56%。染色体结果为正常核型。融合基因：阴性。基因突变：核磷蛋白基因(NPM1)阳性，无其他基因突变。患者既往体健。诊断为急性髓系白血病(AML)伴NPM1突变(低危组)。予以1个疗程DA(柔红霉素40 mg·m-2·d-1,第1～3天，阿糖胞苷100 mg·m-2·d-1,第1～5天)方案后，复查骨穿示原粒8.5%,疗效评价为部分缓解。继续予以IA(去甲柔红霉素12 mg·m-2·d-1,第1～3天，阿糖胞苷100 mg·m-2·d-1,第1～7天)方案诱导后骨穿示原粒占4.5%,NPM1转阴。继续行HD-Ara-c(大剂量阿糖胞苷3 g/m2,每12 h 1次，第1、3、5天)方案巩固化疗2个疗程后，行自体造血干细胞动员及采集。采集期间，给予DA(柔红霉素40 mg·m-2·d-1,第1～3天，阿糖胞苷100 mg·m-2·d-1,第1～5天)方案桥接治疗1个疗程。患者在初诊9个月后，行自体造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT),回输骨髓单个核细胞(mononuclear cell, MNC):3.48×108/kg, 回输CD34+细胞：2.45×106/kg。移植后50余天患者出现移植后免疫相关性血小板减少，给予丙种球蛋白+激素治疗后症状缓解。后行细胞生物治疗4个疗程，具体不详。自体移植后6个月骨髓穿刺提示，早幼粒细胞占0.5%,免疫残存有核细胞中1.3%的细胞表型可疑异常，染色体为正常核型，WT1为2.21%。后继行第5个疗程、第6个疗程、第7个疗程细胞生物治疗。此后患者规律复查血常规未见异常。首次缓解4年后，血常规提示白细胞增高，骨髓穿刺提示原始粒细胞占56.5%,考虑疾病复发。再次入院给予IA(去甲柔红霉素12 mg·m-2·d-1,第1～3天，阿糖胞苷100 mg·m-2·d-1,第1～7天)方案化疗，间歇第23天，复查骨穿提示缓解。再次给予IA方案巩固化疗。患者及家属同意行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。供者为其表妹，人类白细胞抗原(class I human histocompatibility, HLA)分型：5/10相合。预处理方案：白消安/环磷酰胺(Bu/Cy)+兔抗人胸腺免疫球蛋白(ATG)。移植物抗宿主病(graft versus-host disease, GVHD)预防：环孢素A(cyclosporine A,CsA)+吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)+甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)。2017年3月行供者骨髓及外周血干细胞回输，共回输CD34+细胞：5.251×106/kg, MNC:8.241×108/kg。移植后d+12粒系植入；d+13巨核系植入。植入过程中出现大面积皮疹，约占25%,考虑植入综合征，加用甲强龙1 mg/kg后上述症状消失。移植后定期随访，血常规、骨髓涂片及残存未见异常，完全供者嵌合。目前为移植后77个月，患者健康存活。

患者A Ⅰ 2(系先证者A Ⅱ 1母亲),女，66岁，2014年10月因“乏力”1个月余入院。我院血常规：WBC 3.31×109/L,HGB 76 g/L,PLT 68×109/L。骨髓涂片：骨髓原始细胞占89%,考虑AML-M5。免疫分型：异常髓系幼稚细胞占23.99%;不完全成熟单核细胞占23.95%。融合基因：CBFβ-MYH11阳性，定量结果261.5%。基因突变筛查阴性。染色体：46,XX,inv(16)(p13q22)[6]/46,XX[2]。患者既往除银屑病40余年，口服中药治疗6年，无其他病史。诊断为AML伴inv(16)(p13q22);CBFβ-MYH11阳性、银屑病。给予DCAG(地西他滨20 mg/m2,第1～5天，阿克拉霉素20 mg/d, 第4～7天，阿糖胞苷10 mg/m2,q12 h, 第4～14天，粒细胞集落刺激因子300 μg/d)方案诱导1个疗程后，骨髓形态学完全缓解，CBFβ-MYH11定量13.3%。再次给予上述DCAG方案1个疗程，ID-Ara-c(中剂量阿糖胞苷1.5 g/m2,每12 h 1次，第1、3、5天)方案2个疗程后，CBFβ-MYH11定量1.7%。继续给予DAC(地西他滨20 mg/m2,第1～5天)+DA(柔红霉素40 mg·m-2·d-1,第1～3天，阿糖胞苷100 mg·m-2·d-1,第1～5天)方案2个疗程，ID-Ara-c(1.5 g/m2,每12 h 1次，第1、3、5天)方案1个疗程，DAC(20 mg/m2,第1～5天)单药治疗2个疗程后，CBFβ-MYH11定量0.19%,后于外院行DAC+细胞生物治疗1个疗程(具体用药不详)、DAC单药维持治疗4个疗程。初诊39个月后CBFβ-MYH11定量68.41%,提示分子学复发，给予DCAG方案诱导1个疗程后，骨髓涂片未见原始及幼稚细胞。髓系残存：1.34%髓系幼稚细胞。染色体正常。CBFβ-MYH11定量：0.013%。继续给予DAC单药4个疗程巩固治疗后，复查CBFβ-MYH11定量阴性。复发13个月后骨髓穿刺结果提示，骨髓涂片及髓系残存阴性，CBFβ-MYH11定量9.42%。间歇3周后骨髓穿刺结果提示，CBFβ-MYH11定量7.06%。给予DCAG方案1个疗程。后继续DAC单药维持治疗2个疗程，治疗期间骨髓涂片及残存未见异常原始及幼稚细胞，CBFβ-MYH11定量持续阳性。复发26个月后血常规提示：WBC 1.92×109/L,NE 0.32×109/L,HGB 76 g/L,PLT 68×109/L,后续未再行骨髓穿刺及治疗。患者最终在初诊后第6年死亡。

患者A Ⅰ 3(系先证者A Ⅱ 1姨母),女，66岁，因“乏力半月，发热3 d入院”。入院后血常规：WBC 53×109/L,NE 6.0×109/L,HGB 74 g/L,PLT 27×109/L。外周血涂片可见髓系原始细胞占93%。患者拒绝进一步检查及治疗后死亡。

家系B 患者B Ⅱ 1(先证者),男，28岁，2016年12月因“牙龈肿胀、间断发热1个月余，伴乏力10 d”入院。血常规提示：WBC 36.13×109/L,HGB 35 g/L,PLT 31×109/L。骨髓穿刺涂片示：原始及幼稚单核细胞占86%。流式结果异常髓系幼稚占85.1%。基因检测结果NPM1定量：48.7%,WT1定量：44.5%,FLT3近膜结构域的内部串联重复突变(FLT3-ITD)结果阳性。融合基因：阴性。染色体：正常核型。1个疗程DA(柔红霉素60 mg/m2第1～3天，阿糖胞苷100 mg/m2第1～7天)方案后，骨髓涂片：原幼单细胞占11%,髓系残存：异常髓系幼稚细胞占1.98%,疗效评价为部分缓解。HAA(高三尖杉酯碱2 mg/m2第1～7天，阿糖胞苷100 mg/m2第1～7天，阿克拉霉素20 mg/m2第1～5天)方案诱导1个疗程后，骨髓涂片及残存均阴性。继续1个疗程HAA方案，形态学及分子学完全缓解状态。行父供子单倍体移植，预处理过程中予以HD-Ara-c(2 g/m2,每12 h 1次，第1、3、5天)方案桥接移植，预处理方案为：改良BU/Cy+ATG,GVHD预防选择：CsA+吗替麦考酚酯+短程MTX。移植中共回输骨髓及外周血干细胞CD34:2.446×106/kg, MNC:17.808×108/kg。移植后定期随访，骨髓涂片、残存及FLT3-ITD持续阴性。目前为移植后73个月，完全供体嵌合。

患者B Ⅰ 2(系先证者B Ⅱ 1母亲),女，59岁，2022年12月因“体检发现白细胞增高1个月余”入院。入院后血常规提示：WBC 31.93×109/L,NE 15.88×109/L,HGB 103 g/L,PLT 79×109/L。骨髓涂片：原始粒细胞占34%,考虑骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增殖性肿瘤(MPN)转AML。免疫分型：异常髓系原始细胞占2.91%。染色体及融合基因结果未见异常。FISH检测：BCR/ABL1融合基因占3.0%,低于阈值。基因突变筛查：增强子结合蛋白基因(CEBPA)双突变，p.I68fs突变丰度44.98%,p.L253fs突变丰度43.18%。确诊为AML(MDS/MPN转化可能性大)。予以VEN+AZA(维奈克拉100 mg第1天，200 mg第2天，400 mg第3～28天，阿扎胞苷75 mg/m2第1～7天)方案1个疗程后，复查骨穿提示：骨髓涂片中原始细胞占1.5%,髓系残存结果为阴性。继续VEN+AZA方案维持治疗2个疗程后，骨髓涂片提示未见原始及幼稚细胞，髓系残存可见0.87%异常髓系幼稚细胞，CEBPA定量阴性。第4个疗程VEN+AZA方案治疗间歇期，复查骨穿提示：骨髓涂片可见原粒细胞占22%,髓系残存可见21.41%异常髓系原始细胞，基因突变筛查结果提示，CEBPA双突变，p.I68fs突变丰度29.76%,p.L253fs突变丰度28.76%,CSF3R突变，p.T618I突变丰度28.29%,KRAS突变，p.A146T突变丰度20.97%。因疾病复发，暂缓移植，给予ME(米托蒽醌15 mg/m2,第1～2天，依托泊苷100 mg/m2,第1～5天)方案1个疗程后，骨髓形态学未见缓解。继续予以FLAG(氟达拉滨30 mg/m2,第1～4天，阿糖胞苷2 g/m2,第1～5天，粒细胞集落刺激因子300 μg/d, 第0～5天)1个疗程，目前为化疗间歇期，血常规逐步恢复，未见发热、感染等并发症。

图1 2个FAML家系成员的患病情况

2、讨论

急性白血病在大多数情况下是一种散发性疾病，其发生与家族遗传无直接关联。大部分AML患者都是由个体内的某些基因突变或获得性突变引起的。然而，极少数情况下，AML可能具有遗传倾向或家族性聚集的特点。本研究报道了2个家系，共5例AML患者(家族A为3例，家族B为2例),所有患者在确诊FAML前，均未发现其他疾病家族史，且2个先证者的母亲都患有AML。所有患者的发病年龄均>18岁，明显晚于其他报道中FAML患者的发病年龄[2-3]。

FAML易感综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征是发展为AML的风险显著升高[4]。这种家族性遗传的AML通常是由特定的遗传突变或疾病易感基因的突变引起。例如，范可尼贫血[5]、重度先天性中性粒细胞减少[6]、唐氏综合征[7]或遗传性骨髓衰竭综合征[8]等。这些综合征与AML的发生有关，并且存在家族遗传的特征。在FAML患者中，常伴随一些特殊染色体异常，如7号染色体单体[9-10]、5号[11]及16号[12]染色体长臂的缺失等，大多数发生在儿童或青少年患者中，在成人AML患者中明显少见[13]。某些基因突变也会增加患FAML风险，一些常见的与FAML相关的基因改变包括：①CEBPA突变：CEBPA基因是FAML中最常见的致病突变之一，位于染色体19q13.1,编码增强子结合蛋白。CEBPA基因有2个主要功能区域，分别为位于C端的亮氨酸拉链(b-Zip)功能域和位于N端的反转录(TAD)功能域。研究表明，N端的胚系CEBPA突变可能促进了其C端碱基突变的发生[14]。CEBPA胚系致病突变可导致家族性髓系肿瘤易感，与FAML发病密切相关[14-16]。②NPM1突变：NPM1编码的NPM1蛋白在细胞中发挥多种功能，包括调控细胞增殖、转录和DNA修复等过程。然而，NPM1突变会导致蛋白的结构和功能改变，进而引发白血病的发生。在家族遗传方面，如果一个家庭中某位成员携带NPM1突变，并且该突变是遗传的，则其他家庭成员患AML的风险会增加[17]。③AML1(RUNX1)突变：RUNX1是染色体21q22上的一个基因，编码核心结合因子，调节造血需要的多种基因的表达。虽然AML中的大多数RUNX1突变被认为是后天获得的，但它们也可能是胚系突变。RUNX1的胚系突变，往往导致常染色体显性家族性血小板疾病，易患血液系统恶性肿瘤，患者可能会进展为AML或MDS[18]。④DNMT3A突变：DNMT3A基因是DNA甲基转移酶家族的成员之一，主要负责DNA从头甲基化。研究报道证实，DNMT3A的胚系突变引起DNA甲基化水平下降，易导致FAML的发生[19]。⑤GATA2突变：GATA2编码转录因子蛋白，调控造血细胞的发育和功能，其突变可以导致造血细胞异常增殖和分化，导致家族性MDS或AML发生[20]。随着二代测序技术的进步，越来越多的基因突变类型被报道与FAML发生有关，如ANKRD26、ETV6、DDX41、TERC或TERT等[21-25]基因的突变。遗传因素在FAML的发生中起到重要作用，但并非所有家族成员都会患AML[14]。遗传突变可能增加了患病风险，但AML发生受多种因素的影响，其他环境和基因互动因素也可能在疾病的发展中起到作用。在本研究中，2个先证者均伴有NPM1突变，但在他们的母亲均未发现NPM1突变。2例先证者母亲在确诊或复发时分别伴有CBFβ-MYH11阳性、16号染色体倒位及CEBPA双突变，而在先证者中均未发现相同的基因改变类型。这证明了在FAML家族中，可能会伴随不同的遗传学改变。

FAML的预后与多种因素相关，包括基因突变类型、患者的年龄、白血病亚型和治疗反应等。通常来说，FAML的预后相对较差。是因为该类型的白血病通常与遗传突变相关，患者往往有更高的白血病细胞克隆比例以及更复杂的分子异常。此外，FAML可能出现在较年轻的年龄，这可能对治疗和预后产生进一步影响。由于FAML是一种罕见病，目前并没有标准的治疗方案。治疗方法通常采取个体化的方式，根据患者的具体情况制定治疗计划。常见的治疗方法包括化疗、针对特定突变的靶向治疗以及allo-HSCT等。HSC但对于FAML患者，由于其家族遗传的特点，亲属有可能携带相关基因突变，应谨慎选择移植的供体，以避免从一个具有相同种系易感等位基因的亲属中移植干细胞[26-27]。在不能确定胚系突变但高度怀疑家族史参与的家族中，匹配的非相关供体是更好的[28-29]。这种情况下，移植的治疗效果可能会受到更多的限制，并且可能伴随更高的并发症风险。总体而言，HSCT对于FAML的治疗具有重要的治疗意义。但是，每个患者的情况都是独特的，治疗效果会有所不同。在国内一项包括10例伴CEBPA突变的FAML家族中[3],有3例患者接受了化疗联合HSCT,随访截止时，所有患者均存活，生存时间分别为6、9、28个月。在2例发生CEBPA突变的AML家族中[16],患者(患儿母亲)及患儿分别在二次缓解状态下进行了自体及脐血来源的HSCT,移植后第3年，患儿在完全缓解状态下健康存活，然而患儿母亲再次出现疾病复发，截止作者投稿时，距再次复发16个月，患者仍存活。Hahn等[30]将1个健康的供者骨髓移植给其弟弟，以治疗复发的淋巴瘤。移植14个月后，供体(哥哥)出现正常核型AML伴DNMT3A、NPM1和FLT3突变。移植18个月后，受体(弟弟)出现正常核型AML,伴相同的DNMT3A和NPM1突变，但FLT3为阴性，嵌合分析证实了供体来源性白血病。2例都接受了诱导化疗，且均在短暂缓解后复发。Toratani等[31]报道了2个家族性血小板疾病/RUNX1胚系突变的AML患者的治疗及预后情况，所有4例患者在确诊(高度疑诊)后，均接受了allo-HSCT治疗。随访结束时，所有患者均存活，尽管2个家系各有1例患者在移植后复发，1例接受了二次allo-HSCT,截止随访结束，为二次移植后1年，仍完全缓解。本研究报道的2个家族中各有1例患者接受了allo-HSCT,2例移植患者都获得了良好的治疗效果，截止随访结束，2例移植患者均处于完全缓解下的存活状态，生存时间分别为移植后77个月和73个月。

值得注意的是，如果家族中已经有人被诊断出FAML,其他家庭成员的发病风险可能会增加。如果有AML家族史或怀疑家族性FAML的存在，建议及时评估个人和家庭病史，必要时进行基因检测。基因咨询和检测可以帮助确定受FAML影响的个人和家庭的风险水平，并进行适当的管理。此外，积极的心理支持和定期的随访也尤为重要。

基金资助:吉林省自然科学基金(No:20210101250JC);

文章来源:高云飞,谭业辉,苏龙,等.两个家族性急性髓系白血病患者的病例特征及预后分析[J].临床血液学杂志,2024,37(11):816-820+825.