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抗菌素出凝血异常药物不良反应/事件分析

2025-01-06 46 上传者：管理员

摘要：目的通过分析抗菌素导致的出凝血异常药物不良反应/事件(ADR/E)病例，总结监测要点，为安全合理应用抗菌素药物提供临床参考。方法在2014年1月至2023年6月筛选出深圳市内394例抗菌素导致的出凝血异常ADR/E报告资料进行描述性统计分析，重点分析年龄、抗菌素药物类别、ADR/E潜伏期、出凝血异常累及器官和临床表现、ADR/E严重程度等。结果病例数量明显较多的年龄段为50～89岁；第3代头孢菌素类抗菌素引起的出凝血异常最多，占72.84%,其中头孢哌酮复合制剂居首；用药1周出现异常的占比最高；发生出凝血异常最多的系统-器官为血液及淋巴系统，占62.42%;例次最多的临床表现是凝血障碍；抗菌素引起出凝血异常的严重病例超过半数。结论抗菌素引起的出凝血异常严重损害患者健康，医护人员应持续、密切地监测患者出、凝血情况，尤其应加强中老年患者的跟踪随访，确保用药安全。

关键词：
出凝血异常
抗菌素
抗血小板药
抗血栓形成药
药物不良反应/事件
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部分药物因其药理毒理作用，可导致患者出现出凝血异常表现。常见的可导致出凝血异常的药物有：抗血栓形成药、抗血小板药、溶栓药、抗菌素类药物等。抗菌素的临床应用广泛，药物不良反应/事件(adverse drug reaction/event, ADR/E)发生率高，可引起超敏反应、肝肾功能损伤、出凝血障碍等，有研究指出部分抗菌素可引起明显的出凝血异常[1-2]。在上市后ADR/E监测工作中发现抗菌素类药物导致的出凝血异常在临床实践中常容易被忽略[3]。本研究着眼于分析真实世界中抗菌素类药物导致的出凝血异常药物不良反应/事件特点，总结风险点并提出针对性管理建议，以期为公众安全使用抗菌素提供参考。

1、资料与方法

1数据来源

本研究中抗菌素导致的出凝血异常ADR/E数据来源于国家药品不良反应监测系统(adverse drug reaction monitoring system, ADRS)病例报告数据库，筛选ADRS数据库中2014年1月至2023年6月深圳市内的抗菌素导致的出凝血异常ADR/E报告(以“出血”“凝血”为药物不良反应名称的检索词导出ADRS中的深圳市内的相关报告数据，根据药品分类，以ATC编码第2级，与“灭菌”“抗菌”相关的类别进行筛选，筛选出抗菌素相关的病例报告),共394例。

2数据处理

根据报告的唯一标识识别和剔除重复报告。排除局部用药导致的局部出血、特殊靶器官用药导致的出血(如：女性生殖系统用药导致的子宫、阴道等靶器官出血)、过度服药或错误服药导致的出血，仅分析全身性正常用药导致的非药物作用靶器官出血病例。对病理报告中涉及的抗菌素药物通过世界卫生组织对药品的官方分类系统即“解剖学治疗学及化学分类系统”(anatomical therapeutic chemical, ATC)进行编码和分类，统计分析参考ATC分类第4级代码(即抗菌素的化学分类)。通过病例数据中的ADR/E发生时间减去开始用药时间得出ADR/E的潜伏期。通过国际医药管理事务术语词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)对病例中的ADR/E名称进行统计分类并术语标准化，其中累计系统-器官分类参考系统器官分类(system organ class, SOC)、临床表现参考首选术语(preferred term, PT)进行统计分类。研究中的出凝血异常ADR/E依照常见不良事件术语评定标准(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)Version 5.0版对严重程度进行分级。

3数据分析

分析患者年龄、性别、出凝血异常ADR/E的潜伏期、抗菌素类别、所累计的器官系统、临床表现、严重程度、转归情况等资料。

2、结果

1抗菌素出凝血异常ADR/E患者的性别年龄分布

出凝血异常病例共394例，其中男性234例(59.39%),女性160例(40.61%),性别比为1.46∶1;病例数占比最高的年龄段是80～89岁，共109例，占27.66%,其中病例明显较多的年龄段为50～89岁，该年龄段，合计268例，占68.02%,见表1。

2导致出凝血异常ADR/E的抗菌素药物类别

对394例病例涉及的416例次抗菌素(1例病例可能涉及1种以上怀疑导致出凝血异常的抗菌素)通过世界卫生组织对药品的官方分类系统即“解剖学治疗学及化学分类系统”(anatomical therapeutic chemical, ATC)进行编码和分类，统计分析ATC分类第4级代码(即抗菌素的化学分类),共分为22类，例次数排名前3的抗菌素种类分别是：第3代头孢菌素303例次，占72.84%、氟喹诺酮类18例次，占4.33%、四环素类17例次，占4.09%。排名第1的第3代头孢菌素中导致出凝血异常最多的是头孢哌酮钠舒巴坦钠266例，其次为头孢哌酮钠他唑巴坦钠，21例，见表2。

表1抗菌素致出凝血异常病例的性别年龄分布

表2致出凝血异常的抗菌素药物分类情况(例次数量排名前十)

3抗菌素出凝血异常ADR/E的潜伏期

使用抗菌素后7 d内发生出凝血异常病例占比最高，为69.71%(290例/416例),14 d内发生出凝血异常病例占比明显高于其他时间段，合计占比92.31%,见表3。

表3抗菌素致出凝血异常潜伏期

4抗菌素出凝血异常ADR/E的累及器官和临床表现

统计结果显示：394例患者共有495例次ADR/E(1个病例可有1个或多个ADR/E名称，1个ADR/E名称当作1例次进行统计),发生出凝血异常最多的系统-器官为血液及淋巴系统(309例次，占62.42%),其具体临床表现全部为凝血障碍；其次为胃肠系统(59例次，占11.92%),其具体临床表现以胃肠出血居多；第3为皮肤及皮下组织类疾病(57例次，占11.52%),其具体临床表现全部为皮下出血；例次排名前3的临床表现是凝血障碍309例次、皮下出血57例次、胃肠出血44例次，见表4。

表4抗菌素致出凝血异常病例累计系统-器官及临床表现分布

5抗菌素出凝血异常ADR/E的严重程度

416例次出凝血异常ADR/E进行严重程度分级统计后显示：严重ADR/E(3级及以上属于严重)220例，占52.88%,其中导致死亡(5级)的2例(头孢哌酮钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠),占0.48%。

6抗菌素出凝血异常ADR/E的转归情况

填写了具体转归情况的394例病例中，好转294例，占74.62%;痊愈69例，占17.51%;未好转12例，占3.05%;死亡2例，占0.51%;不详17例，占4.31%。

3、讨论

在394例抗菌素导致的出凝血异常ADR/E报告中，患者的年龄段主要集中在50～89岁。随着年龄增长，人体免疫力和防御能力随之降低，呼吸及其他系统的细菌性感染较多，抗菌素的使用也随之增加，更容易发生抗菌素相关药物不良反应[4-8],且老年人肠道功能常较弱，较青壮年人群更易因抗菌素导致菌群失调，引起维生素K合成不足等，增加出凝血异常的风险[9-11]。相关患者在使用相关抗菌素后0～7 d内出凝血异常ADR/E发生率最高，为69.71%,14 d内发生出凝血异常病例占比明显高于其他时间段，提示医护人员需重视并密切监测患者(尤其中老年患者)在使用相关抗菌素后1周内的出、凝血指标，用药超过1周的患者应适当加密随访排查次数。

研究结果显示，抗菌素导致的出血表现例次最多的分别是皮下出血、胃肠出血，胃肠出血有死亡病例。提示临床应加强监测相关患者皮下、胃肠出血症状及表现。抗菌素导致的出凝血异常严重病例超过半数(52.88%),因出凝血异常导致死亡的有2例，提示临床应加强使用相关抗菌素患者的凝血功能随访，并应做好患者及其监护人教育，及时发现出凝血异常表现，及时处理。

导致出凝血异常药物不良反应的抗菌素占比最高的是第3代头孢菌素(72.84%),其中以头孢哌酮复合制剂居首。头孢菌素类抗菌素导致出凝血异常的主要机制：①阻断维生素K依赖性凝血过程，抑制维生素K依赖性凝血因子活性[12];②对人体血小板数量及功能造成影响，破坏免疫性血小板，影响血小板聚集黏附功能[2];③含有N-甲基硫化四氮唑侧链的头孢类抗菌素可抑制维生素K依赖性羧基化反应，从而减少维生素K合成[13]。头孢哌酮是临床上应用较多的第3代头孢菌素类抗菌素，通常与他唑巴坦、舒巴坦制成复合制剂使用，其在体内几乎没有代谢，超过40%通过胆管经肠道排出体外，该代谢途径会抑制肠道细菌的维生素K合成，引起凝血障碍或出血倾向[14]。在头孢哌酮类说明书中，出血是排首位警告信息，其可引起严重的凝血功能障碍、出血，甚至死亡。部分研究及相关说明书均建议医护人员在临床上选择使用头孢菌素类药物时可考虑采取预防性措施，如口服肠道菌群调节剂及使用维生素K1,以降低出凝血异常药物不良反应风险[14-15]。另外，通过仔细分析本研究涉及的头孢哌酮出凝血异常死亡病例发现临床对其出凝血风险认知度不够，其中1例死亡病例，是合并终末肾病透析卧床合并脓毒血症的高龄患者，使用多种药物包括头孢哌酮在内进行治疗，头孢哌酮使用10余天均未进行过凝血功能的监测，直至患者出现明显的上消化道出血(胃管抽吸见血),才考虑排查凝血功能障碍，致使错过最佳干预时机，患者最终因严重凝血障碍、出血死亡。因此，建议临床应做到根据药品说明书严密监测高风险药物不良反应a(如头孢哌酮导致的出凝血障碍),避免发现及干预不及时而导致的严重风险。

参考文献:

[2]肖飞,彭艳,孙杰.抗生素致全身多系统出血:1例报告并文献复习[J].中华老年多器官疾病杂志,2014,13(10):778—780.

[3]张永信.抗菌药物中易被忽视的不良反应[J].世界感染杂志,2004,4(4):333—334.

[10]付雪莹,秦宇红.抗生素影响老年人肠道菌群的研究进展[J].中国继续医学教育,2019,11(18):123—125.

[12]林宏岳.抗生素引起的出､凝血障碍[J].临床医学杂志,1987,3(3):180—181.

基金资助:中国毒理学会临床毒理专项基金资助计划(CST2020CT106);广东省基础与应用基础研究基金资助项目(2023A1515011495);广东省药品监督管理局科技创新基金资助项目(2021ZDB01);

文章来源:左丽,刘慧,吴海强,等.抗菌素出凝血异常药物不良反应/事件分析[J].中国临床药理学杂志,2024,40(24):3631-3634.