咳嗽变异性哮喘(Coughvariantasthma,CVA)是一种缺乏典型哮喘表现的特殊类型的哮喘,主要表现为病程较长的慢性咳嗽,常因没有得到及时有效的治疗而存在发展成典型哮喘的趋势[1]｡多项临床研究证明,中药在治疗CVA方面展现出了显著成效,能够有效缓解临床症状,提升患者生活质量,并有效遏制病情的频繁复发,从而在临床实践中彰显出重要的实用价值[2-4]｡

网络药理学是一门新兴学科,通过研究药物活性成分和对应目标靶点以分析药物作用的分子机制,常被用于研究“成分-靶点-疾病”间的关系[5]｡生物信息学的快速发展推动了中药网络药理学方法在多个领域的广泛应用,如探究中药作用靶点和分子机制､解析中药药效物质基础以及促进中药新药研发等方面均获得了显著进展[5]｡中药治疗CVA虽然具有很好的临床疗效,但其遣方用药往往依赖于临床经验的积累,具体作用机制难以得到清晰展现｡因此,运用网络药理学手段研究中药治疗CVA的机制成为了新的研究热点｡本研究通过对相关文献进行总结与分析,旨在为今后中药治疗CVA的临床应用研究及相关机制研究提供更多的依据与参考｡

1、中药治疗CVA的药理学概述

随着中药治疗CVA相关研究的不断深入,中医药系统论治的临床优势得到了具体的体现｡越来越多的研究证明中药治疗CVA具有良好的近远期疗效及安全性,能够填补西医治疗策略上的空白[3,6]｡多位学者通过归纳既往文献发现,地龙､苦杏仁､麻黄是治疗咳嗽变异性哮喘的关键药组;与此同时,槲皮素､木犀草素､山柰酚等活性成分得到了广泛提及[7,8]｡上述成分可以通过干预磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)､辅助性T细胞17(Th17)､白细胞介素17(IL-17)等多个相关信号通路的调控参与CVA的治疗过程,能够通过调节机体的氧化应激状态､降低血清炎症因子表达水平､减轻肺内组织炎性浸润程度,从而有效抑制CVA气道炎症,充分展现了中医药在治疗上所具有的多靶点､多路径调节的特性[9-11]

2、中医药治疗CVA的网络药理学研究进展

2.1单味药研究进展

夏清青等[12]利用TCMSP､UniProt等数据库筛选得到黄芪的活性成分,槲皮素､山柰酚､芒柄花黄素等可能是治疗CVA的关键化合物,并分析出关键作用靶点:IL-6､半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(CASP3)､表皮生长因子受体(EGFR)､血管内皮生长因子A(VEGFA)､丝裂原活化蛋白激酶8(MAPK8)等;同时通过进一步的临床研究证明,相较于对照组,在CVA患者的治疗中加用黄芪颗粒,能显著降低其诱导痰中关键靶点IL-6的表达水平,并展现出更高的临床治愈率,从而有力地验证了黄芪在治疗CVA中的确切疗效｡

2.2中药药对研究进展射干､麻黄配伍被广泛应用于治疗以咳喘为主要临床表现的呼吸道疾病[13],具有CVA的明确疗效[14]｡梅伟英等[15]通过网络药理学分析发现,治疗靶点基因中的前列腺素氧化环化酶1(PTGS1)和核受体辅激活因子2(NCOA2)受到多个活性成分的直接调控作用,其中,山柰酚､槲皮素､毛地黄黄酮等被认为是主要的有效活性成分,并可能通过抑制气道炎症､缓解气道高反应､调整机体自身免疫以及干预病毒感染过程等多种途径实现对CVA的有效治疗｡

麻黄､全蝎为治疗CVA的临床常用配伍｡现代药理学研究表明,麻黄､全蝎均具备抗炎及代谢调节等作用[16,17]｡乔伊娜等[18]采用网络药理学方法挖掘出木犀草素､槲皮素､山柰酚､β-谷甾醇､胆甾醇等关键药效成分及AKT1､EGFR､雌激素受体1(ESR1)等核心靶蛋白;同时通过富集分析预测“麻黄-全蝎”很可能是通过参与PI3K-AKT､VEGF及叉头框蛋白O(FoxO)等多个信号通路的调控过程,影响基质金属蛋白酶9(MMP9)､髓过氧化物酶(MPO)等细胞因子表达,调节机体氧化还原反应等多途径､多靶点的方式治疗CVA;但具体的药理机制还需通过实验进一步探究验证｡

桔梗､苦杏仁配伍,具有升降调和､祛痰止咳的效果｡李川徽等[19]筛选出该药对作用于CVA的核心靶点:AKT1､TP53､IL-6等以及核心活性成分:木犀草素､左旋千金藤啶碱､雌酮等;富集分析预测“桔梗-苦杏仁”药对可能通过干预PI3K/Akt､IL-17､肿瘤坏死因子(TNF)､核因子κB(NF-κB)等信号通路发挥治疗作用;并且通过进一步的分子对接加以验证了筛选结果的可靠性｡

王卉等[20]通过网络药理学方法分析“紫苏子-杏仁”药对发现,花生四烯酸､甘草醇､甘草苷是其发挥重要药理学作用的主要成分,能够影响环磷酸腺苷(cAMP)､PI3K/Akt等多个通路的调节作用,靶向参与调控AKT1､IL-6､肿瘤蛋白53(TP53)等关键蛋白,提示该药对可以通过多途径､多靶点协同影响细胞代谢以发挥抗炎作用并缓解CVA症状,但机制待深入实验阐明｡

2.3中药复方研究进展

2.3.1经典方三拗汤为中医治疗咳嗽的经典处方,焦蕊等[21]研究发现方中槲皮素､木犀草素､甘草查尔酮A等药物活性物质,与细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)､MAPK14､ESR1等多个疾病网络靶点具有很强的关联性,并初步预测出三拗汤能够通过MAPK信号通路､TNF信号通路和Th17细胞分化等信号传导途径,参与调控细胞凋亡､脂多糖应答等生物功能,达到控制CVA发展的目的｡同时王鹏丽[22]通过分析三拗汤及其加味方干预CVA的网络调控机制发现:三拗汤偏重于干预细胞对外刺激的反应,与前期作用机制研究结果相符[23],并通过体内外实验验证了其改善气道炎症､调节瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)与瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)离子通道的作用｡

止嗽散出自程钟龄《医学心悟》,对CVA具有显著的疗效｡陈丽君等[24]通过网络药理学分析发现了桔梗皂苷D､白前苷元C､新对叶百部碱等97个活性成分,识别了CASP3､EGFR､PTGS2等144个作用靶点,推测止嗽散能够通过对PI3K/Akt､NF-κB和缺氧可诱导因子1(HIF-1)等通路协同影响细胞外调节蛋白激酶1(ERK1)和ERK2级联的正调控等生物学过程以达到治疗CVA的目的｡进一步利用分子对接技术验证发现,核心靶点中的EGFR､PTGS2及MMP-9能够与关键化合物形成稳固的氢键结合,说明该活性成分对CVA的治疗具有积极作用｡

定喘汤见于《摄生众妙方》,作为宣肺降气､化痰平喘的经典方广泛应用于临床｡程爽等[25]发现槲皮素､木犀草素､汉黄芩素､白藜芦醇等核心成分通过影响AKT1､IL-6､TNF等核心靶点,通过PI3K/Akt､TNF､Toll样受体等信号通路作用于炎症反应､脂多糖应答等生物进程,从而起到治疗CVA的作用｡分子对接验证了上述核心成分与蛋白靶点均展现出优异的亲和力,具体而言,没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与AKT1及IL-6的结合最为紧密,而木犀草素则与TNF的结合最为显著,这些相互作用可能构成了定喘汤在治疗CVA中的关键环节｡

朱栋等[26]通过对《金匮要略》的名方射干麻黄汤进行网络药理学分析发现,该方可以影响TNF､AKT1等核心基因从而参与机体炎症､免疫等各个方面的调控;KEGG通路分析在糖基化终产物(AGE)-糖基化终产物受体(RAGE)信号通路上获得了明显的富集结果,该通路的重要节点包括靶点TNF和AKT1;分子对接验证了主要有效成分槲皮素与上述靶点结合的稳定性,提示射干麻黄汤可以通过作用于TNF和AKT1达到治疗CVA的目的｡

李琦等[27]运用网络药理学方法,从经典名方半夏厚朴汤中鉴别出44个活性成分,包括木犀草素､豆甾醇､β-谷甾醇等｡通过对治疗CVA相关的97个关键靶点进行深入分析发现,白蛋白(ALB)､AKT1､IL-6等蛋白在治疗过程中扮演了至关重要的角色｡去除富集分析中的广泛信号通路后发现,HIF-1信号通路､PI3K/Akt信号通路和TNF信号通路等是该方治疗CVA的主要途径,提示半夏厚朴汤可能通过多成分､多靶点､多通路的方式治疗CVA,但仍有待结合实验验证结论的可靠性｡

2.3.2自拟方及经验方范荣荣等[28]通过分析张忠德教授自拟的温肺疏风方,得到JUN原癌基因(JUN)､信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)等17个作用靶点,及TNF､Toll样受体､MAPK等11条关键信号通路;推测其可能主要通过Toll样受体4(TLR4)､NF-κB､MAPK通路发挥其抗炎作用以改善CVA症状｡

化痰通络复方[29]是吴利群教授的经验方,主要活性成分为甘草醇､柚皮素､异鼠李素等,发挥药效的关键靶点是AKT1､过氧化氢酶(CAT)､MAPK3等｡其作用机制可能与IL-17､TGF-β1等炎症因子及MAPK､VEGF等信号通路相关,能够通过抑制气道和血管平滑肌増殖以减轻CVA血管重构和气道重塑,有效缓解CVA临床症状,并通过干预CVA模型豚鼠验证了上述结论｡

乔阳至子等[30]通过网络药理学方法分析杨道文教授治疗CVA的专方益气疏风降肺方发现,方中共有槲皮素､EGCG､木犀草素等活性成分200个,NF-κB､STAT3等CVA治疗相关靶点331个,其作用机制涉及PI3K/Akt､TNF､MAPK等信号通路的作用,与细胞的缺氧反应､炎症反应等具有很强的关联性,并通过分子对接验证了部分预测结果｡

桑杏苏芩汤是张士卿主任医师的自拟方｡万成秀等[31]通过构建中药复方调控网络发现方中共有檞皮素､山柰酚､白天竺葵苷元等活性成分216个,对应的AKT1､IL-6､TNF､TP53等靶点具有重要意义,推测该方可能通过调节炎症反应､改善细胞缺氧等方式发挥治疗CVA的作用,但仍需开展具体实验验证

2.4中成药研究进展苏黄止咳胶囊是治疗CVA等呼吸系统疾病的常用中成药[32]｡张恩铚等[33]通过网络药理学发现苏黄止咳胶囊的作用靶点与炎症反应密切相关,其作用途径可能涉及NF-κB､HIF-1等炎症相关信号通路及PI3K/Akt等损伤保护相关通路｡通过抑制炎症反应及调节应答机制,苏黄止咳胶囊可以实现多成分､多通路地干预CVA｡但分子对接结果显示筛选结果分子间的结合性能一般,相关药效学评价仍有待进一步深入开展｡

喘可治注射液对缓解CVA的临床症状具有很好的疗效[34]｡寿璐等[35]研究发现,山柰酚､槲皮素等活性小分子可能是其发挥药效的关键,通过作用于IL1B､IL-6､AKT1等核心靶点,参与PI3K/Akt及NF-κB等关键信号通路的调控,能够有效改善CVA患者的气道炎症及气道重塑｡分子对接中,药物与靶点均能通过氢键稳定结合,一定程度上验证了网络药理学分析结果,但为了全面评估其药效,相关实验验证仍需进一步完善｡

综上所述,中药可以通过檞皮素､山柰酚､豆甾醇､木犀草素等活性物质,作用于MAPK1､MAPK3､RELA､TP53等治疗靶点,通过协同影响炎症､损伤等相关信号通路以改善CVA临床症状｡网络药理学方法能够以更为直观清晰的视角,系统展示“中药-有效成分-靶点-疾病”的复杂调控网络,揭示了中药治疗CVA的药理机制,为中医药现代化推动提供了新的理论基础｡

3、不足与展望

随着生物信息学的进步,网络药理学的应用得到了不断的发展｡近年来以中药网络药理学为研究主体的发文量和被引次数呈逐年递增的趋势[5,36],运用网络药理学手段揭示中医药治疗CVA机制的研究也日益增多｡网络药理学方法能够直观揭示“成分-靶点疾病”间的关系,充分展现出中医药多成分､多靶点以及多通路协调发挥治疗作用的特点,对进一步深入研究中医药治疗的分子机制提供了重要线索｡

然而,当前研究也暴露出网络药理学方法的一些局限性｡①数据库资源的局限性:网络药理学的结果依赖于数据库信息,但各个数据库的数据质量不尽相同,因此对于数据获取的完整性和准确性存在一定局限性｡②忽略了中药配伍的量效关系:中药的用量､煎煮条件的不同及药物间的相互作用等因素均能影响配伍效果,化合物的简单相加可能与真实的药效构成存在差别｡中药成分的常见筛选条件:口服生物利用度(OB)≥30%及类药性(DL)≥0.18是数学模型的计算结果[37],与真实结果可能不统一｡③筛选和富集方法的局限性:具有广泛活性的化合物和研究较为深入的通路往往会被优先富集出来,因而不同中药的分析结果可能存在较大程度的相似[38]｡④缺乏进一步的实验验证:现阶段网络药理学分析多停留在预测阶段,对预测结果加以验证的研究仍占少数,且缺少对于中药作用过程的动态分析,仍待进一步发展完善｡

相较于中药分子机制筛选的传统模式,网络药理学的预测结果为后续研究提供了更为清晰的方向,使研究过程得以更高效地进行｡通过网络药理学方法研究中药治疗CVA的相关机制,正是为了更好地将中药应用于CVA的临床治疗｡将来网络药理学方法能够不断优化,更准确地揭示中药作用机制,为今后的实验及临床研究提供新思路｡

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文章来源:徐晴,魏兵.中药治疗咳嗽变异性哮喘的网络药理学研究进展[J].光明中医,2025,40(02):277-280.