现代医疗诊疗水平的提升使恶性肿瘤病人的生存期明显延长，肿瘤治疗引发的心脏毒性事件成为近年来的研究热点。抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性是指肿瘤药物治疗对心血管系统的直接或间接影响导致心脏结构和功能的异常变化。心脏毒性限制了抗癌药物的使用剂量与疗程，直接影响肿瘤病人的预后，为肿瘤幸存者远期患病和死亡的首要原因[1-2]。目前，心脏保护的措施主要是改变抗肿瘤药物给药途径，减少给药剂量，并根据心血管症状对症用药等，常影响癌症病人的治疗，且对心脏保护效果有限。有研究显示，中医药对抗肿瘤药物治疗引发的心脏毒性具有防治效果[3]。邢雁伟教授深耕中医心血管方向20余年，在长期的临床实践中积累了丰富的抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性的经验，认为“虚-毒-瘀”是抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性发生发展的核心，基于“虚-毒-瘀”理论分阶段论治抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性，临床疗效甚笃。

1、抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性的西医认识

常见的引发心脏毒性的抗肿瘤药物有3类，分别是化疗药物、靶向药物和免疫检查点抑制剂。常见的化疗药物包括蒽环类、烷化剂、抗微管剂、铂类等；蒽环类药具有剂量累积效应，直接影响病人心肌细胞，造成永久不可逆性心肌损伤[4],心脏毒性机制可能涉及活性氧化物质、拓扑异构酶2β的双重途径及钙超载、脂质过氧化和线粒体功能障碍等，最终导致心脏收缩和舒张异常[5]。其他非蒽环类药物产生心脏毒性的病理机制可能与代谢毒素诱发的电解质失衡，影响心脏电传导、心肌细胞及血管内皮直接损伤、血管纤维化、引发冠状动脉痉挛等相关。靶向治疗可引发高血压、血栓事件、心脏毒性等心血管并发症。曲妥珠单抗是常见的靶向药物，其产生心脏毒性的核心机制可能是抑制心肌细胞人表皮因子受体2的信号转导和心脏神经调节蛋白1通路。免疫检查点抑制剂造成以心肌炎、心包疾病和血管炎为主的心血管毒性，效应T细胞对未知心脏抗原的反应增加可能是机制之一[6-7]。右雷佐生是唯一被批准的抗蒽环类心脏毒性的保护剂，但其仅适用接受高剂量类铂药物治疗的病人，且长期应用可能继发恶性肿瘤的风险，临床应用受限。

2、抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性的中医认识

中医无抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性的明确记载，结合病人常见的心慌、胸闷、气短、乏力，甚者喘憋、水肿等症状，将其归属于“心悸”“胸痹”“心水”的范畴。现代中医认为癌毒是恶性肿瘤之根本，其致病暴戾，毒陷邪深，非攻不克，治疗常选择药性剧烈的药物“以毒攻毒”,可能加重五脏体用失衡。心为君主之官，五脏六腑之大主，五脏气血阴阳的偏盛偏衰均影响心脏生理功能的正常运行，发为心病。肿瘤治疗引发的“心悸”“胸痹”“心水”与传统病机不同，药毒及癌毒是重要的致病因素，治疗有所侧重。“虚-毒-瘀”既为致病因素又作为病理产物，不仅贯穿恶性肿瘤发生发展的全过程，而且与心脏毒性的发生密切相关。

2.1 心气阳虚是抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性的始动因素

《外证医案汇编》记载：“正气虚则成岩”,正虚是恶性肿瘤发生的基础，也是心脏毒性发生发展的始动之因。心主血脉，气血的正常运行有赖于心气的充沛及心阳的温煦。“心之为病，血脉之为患”,心脏毒性的发生与心气、心阳的虚损有关。王清任《医林改错》云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。肿瘤病人心气不足，推动无力致使血行不畅，化生瘀血，瘀阻心脉；又津血同源而生，心络瘀阻影响津液代谢，水饮内停，化生痰浊，痰瘀壅络。心气虚证日久可累及心阳，阳气渐损，形成心阳虚证。一方面，上焦阳气不振，下焦阴寒上逆犯心，发为胸痹；另一方面，心阳不足，则脾肾失于温煦，水饮内生，凌心犯肺，发为“心悸”“心水”[8]。随着抗肿瘤药物的应用，人体正常气血生化进一步损伤，虚性益甚。

2.2 毒损心络是抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性的核心病机

络脉是遍布全身的“三维立体网络系统”,是气、血、神机运行的通道，也是邪气由表入里侵袭之门路[9]。分布于心脏区域的络脉称为心络。中医将抗肿瘤药物归属于“药毒”范畴，“药毒”乃药物在四气五味中厚积之偏性作用于人体产生的毒副作用，可攻伐人体正气，致使机体阴阳失调。张从正《儒门事亲·卷六·四十七》记载：“久用药物，其性刚峻，甚可致死”,表明药毒对机体损伤之峻猛。药毒随血直入机体，损心气、伤心络，导致心脏毒性的发生。

抗肿瘤药物病性复杂，可见寒热风火之性。“化疗苦寒”,常见的化疗药具有苦寒之性[10],寒性收引凝滞，易伤阳气，胸中清阳受寒邪侵袭，心脉凝滞而不通[11]。引发的心脏毒性多见心动过缓、胸痹心痛等心阳受损之象。“靶向风热”,姜彧等[12]研究显示，靶向药毒之邪走窜无形、变化多端，具有风热之性。风热邪毒侵袭，引动肝风，肝风走窜无定，侵犯络脉，可致络脉气机不畅。气失疏泄，血行瘀滞，津结为痰，肝风夹痰瘀流窜脉络，故靶向治疗所致心脏毒性多为高血压、血栓事件[13]。“免疫亢阳”,以程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂为代表的免疫抑制剂通过温煦机体、提振阳气、辛散邪气，进而发挥抗肿瘤作用，应用日久或病人禀赋有偏，则温热之性太过，产生火热毒邪[14]。《素问·至真要大论》记载：“火热受邪，心病生焉”。心为火脏，对火热之邪耐受度低，火热之邪伤人，最易入心，传变迅猛，其产生的心脏毒性多为急性和暴发性心肌炎、室上性心动过速等，严重危及生命。

2.3 痰瘀损心是抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性的病理结局

《灵枢·刺节真邪篇》记载：“已有所结，气归之，津液留之，邪气中之，凝结日以易甚，连以聚居，为昔瘤”,指出肿瘤的发生发展是在气郁痰瘀基础上加以外邪侵袭，郁久成毒，成瘤生癌，齐文颖等[15]研究显示，气机瘀滞、痰湿瘀阻、血行滞涩，此三瘀既是恶性肿瘤的致病因素，又是病理产物，循环往复，加重机体代谢功能的紊乱。肿瘤病人的治疗过程中广泛存在紧张焦虑的问题，“情志所伤，虽五脏各有所属，然求其所由，则无不从心而发”。长期情志失畅导致心脉的痹阻不通。肝喜条达恶抑郁，气机运行不畅则发为气郁，久郁伤肝。《吴鞠通医案》曰：“肝气久郁，痰瘀阻络”。抗肿瘤药物激惹肠道，气机逆乱，中焦升降失常，脾土受损，脾失健运，水湿不化，津液停聚，皆可聚湿而成痰饮。痰饮入血，阻滞气机而致血瘀，痰血互结，痰瘀壅络[8]。心为阳脏，受到痰饮、瘀血等有形、重浊之“阴”邪的侵扰，必然损伤心之功用，阻碍心之血脉、胸中清阳之气的运行，发为心系疾病[11]。

3、基于“虚-毒-瘀”理论分阶段论治肿瘤治疗相关心脏毒性

3.1 扶正助阳、健脾益气

抗肿瘤治疗早期，正气损耗不甚，禀赋尚可，邪聚尚浅，气郁痰瘀等病理产物与毒邪交织未深中脏腑。心脏毒性尚不明显，病人表现为自觉心慌、乏力、胸闷、气短等症状。《张氏医通·积聚》记载：“善治者，当先补虚，使气血壮，积自消也”。正虚得补、气血得运，阴阳偏盛偏衰得以平复。邢雁伟教授认为此期防治心脏毒性主要以调节机体气血阴阳之失衡，恢复中和为思路，当以健脾补虚药为主，方常选用生脉饮和归脾汤加减。有研究显示，生脉散加味对乳腺癌病人蒽环类药物化疗有心脏保护作用[16]。人参所含多糖总皂苷可显著增强机体免疫力；麦冬含有甾体皂苷类成分，通过正性肌力作用，稳定心肌细胞膜，阻止血管内瘢痕形成；五味子通过钙拮抗作用，强心、改善血管。以“人参-麦冬-五味子”为核心的补虚助阳药可提高左室射血分数，减少ST-T异常改变，降低心律失常的发生率。黄芪、白术通过清除自由基、保护细胞结构、抗凋亡作用[17],进而保护心肌。

3.2 化痰祛瘀、蠲痹通脉

随着治疗进展，药毒不断累积，此时机体正气渐虚，毒邪在体内稽留日盛，正邪交争剧烈，药毒与瘀血、痰湿、寒邪、热毒蓄积胶结日久，心脏结构和功能异常，发为心脏毒性。此期常表现为寒热错杂，虚实夹杂之复杂证候，治疗以化痰祛瘀、蠲痹通脉为核心。化疗药物毒损伤之寒邪痹阻心脉，胸阳失于温煦，临床多见“心悸”“胸痹”。对脉律不齐、少气懒言、倦怠乏力、畏寒的病人，邢雁伟教授常采用麻黄附子细辛汤加减以辛温散寒、振奋阳气、通阳复脉。兼肝肾不足者，加杜仲、山萸肉补益肝肾；若寒痰瘀阻偏重，可见胸痛如绞，痛连肩背，刺有定处，舌紫暗，有瘀点瘀斑、脉弦滑等证，此时考虑给予瓜蒌薤白半夏汤加减以温阳散结、化痰除痹。罗蔚等[18]研究显示，麻黄细辛附子汤可能通过调控心肌细胞的肾上腺素能、钙信号通路等多种信号通路等治疗缓慢型心律失常。瓜蒌薤白半夏汤可增强心肌细胞缺氧耐受力，具有降低肺动脉高压、右心室压，逆转右心肥厚的作用[19]。痰瘀毒邪是此阶段心脏毒性发生的关键因素，治疗以祛痰化瘀、温阳散寒，防止病人心脏损伤进一步恶化。

3.3 温补心肾、培土利水

抗肿瘤治疗后期，由于历经多重治疗，邪毒弥漫亢盛而正气虚衰，脏腑戕害，病人全身状况差，病情危重。前人认为“五脏之伤，穷必归肾”“若治重症者，宜以脾胃为主”。脾胃为后天气血生化之源，化源乏竭，无以滋养先天，则肾精虚衰、肾阳不振，心阳无力温化肾水，故见水饮凌心之“心水”征象。心肾阳虚水泛是此阶段的主要病机。临床证见胸闷气短、动则尤甚，神倦畏寒，下肢水肿，小便短少，四肢不温，面色晦暗，大肉虚脱等症，与西医心功能不全、心力衰竭相符。邢雁伟教授常选用四逆汤、真武汤和苓桂术甘汤加减以温补心肾、化气利水。临证酌加仙茅、淫羊藿等温补心肾；葶苈子、猪苓、泽泻等加强利水之功。四逆汤[20]可提高病人左室射血分数、血清心肌肌钙蛋白I,延缓心肌细胞凋亡。真武汤合苓桂术甘汤可显著减轻心肌细胞的氧化应激损伤，维持线粒体功能，抑制心肌细胞肥大，延缓心力衰竭的进程[21]。此阶段病人病情危笃，沉疴难起，宜温补心肾，防范饮邪丛生，后期利水兼以温阳。

4、验案举隅

验案[1] 病人，女，52岁，2020年11月27日初诊。主诉：心悸伴胸闷2月余。现病史：病人近2个月无明显诱因出现心悸，胸闷气短，劳累后加重，失眠。遂就诊。心率：47次/min, 心电图：窦性心动过缓、完全性右束支传导阻滞。心脏超声：左室射血分数58%。24 h动态心电图：窦性心律(部分伴不齐),间歇性Ⅱ度窦房传导阻滞，总心搏数69 543次。既往史：乳腺癌确诊2年余。病人2019年6月在北京某医院确诊乳腺癌。病理：左乳浸润性导管癌。2019年9月—11月接受表柔比星+长春瑞滨4周期辅助化疗，之后行左乳癌保乳术+左腋下前哨淋巴结活检术，2020年2月—5月予以卡培他滨+贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇6周治疗改善预后。2020年9月，病人自觉心悸、心慌，胸闷气短，2个月后就诊。症见：心悸、心慌，胸闷气短，劳累后加重，畏寒，气短乏力，情绪抑郁，失眠，舌淡，苔薄白，脉沉细。心率44次/min。诊断为心悸，证属心脾两虚、寒毒损络证，治以温阳散寒、益气健脾、调血养心，予以归脾汤合麻黄附子细辛汤加减。组方：麻黄9 g, 细辛3 g, 炮附子9 g, 桂枝10 g, 党参25 g, 黄芪30 g, 白术15 g, 丹参15 g, 五味子9 g, 麦冬10 g, 当归12 g, 合欢皮10 g, 夜交藤30 g, 山药10 g, 茯神10 g, 远志10 g, 炙甘草10 g, 大枣2枚。颗粒剂，共14剂，每日1剂，早晚分服。

2020年12月11日二诊：心悸、胸闷较前缓解，气短乏力、畏寒肢冷症状好转，眠可，情志畅，心率58次/min, 继服上方14剂。

2020年12月25日三诊：心悸症状明显好转，无胸闷，体力较前增加，继续治疗2周，方药同前。复查心电图：窦性心律、心率72次/min。

按语：本案病人为中年女性，乳腺癌病史2年余，长期接受抗肿瘤化疗及靶向治疗。癌毒耗伤气血，抗肿瘤治疗之药毒寒邪直中心络，阳气被郁，更伤脾阳，故见心悸、胸闷气短、乏力诸症。中医诊断为心悸，辨证属心脾两虚、寒毒损络证，选用归脾汤合麻黄附子细辛汤加减以温阳散寒、益气健脾，调血养心。方中麻黄、细辛、制附子散寒温阳，桂枝温经散寒、温通心脉，以行心血，加丹参活血祛瘀；黄芪补气升阳，党参、白术、山药、大枣健脾益气；麦冬、五味子用以滋阴，寓在阴中求阳，合欢皮理气解郁；远志、夜交藤安神助眠；炙甘草复脉定律，调和诸药。全方病证相和，共奏温阳散寒、益气健脾、调血养心之功。

验案[2] 病人，男，65岁，初诊2021年12月3日。主诉：胸闷胸痛1月余。病人1个月前无明显诱因出现胸闷，时胸痛、痛引肩背，心悸、气短、喘息、自汗，遂就诊。病人既往右肺癌术后半年余。病人于2021年5月诊断为肺癌，查胸部CT示左肺上叶占位，于2021年6月行左肺上叶肿物切除术，术后病理示中分化腺癌，伴有肺门淋巴转移，术后以紫杉醇+卡铂化疗4个周期。1个月前出现胸背痛，痛彻胸背。否认高血压、糖尿病史。症见：胸闷，时胸痛、痛引肩背，心悸、气短、喘息、咳嗽，自汗，夜寐差，纳一般，大便难，每2～3 d 1次。舌暗红，苔白腻，脉沉弦。西医诊断考虑化疗后心脏损伤；中医诊断为胸痹，证属痰瘀阻络、胸阳被郁，治以豁痰宽胸、行气活血、通络止痛，予以瓜蒌薤白半夏汤合当归四逆汤加减。组方：瓜蒌15 g, 薤白10 g, 法半夏9 g, 丹参15 g, 桃仁15 g, 柴胡10 g, 赤芍15 g, 当归10 g, 白芍15 g, 细辛3 g, 延胡索10 g, 土茯苓10 g, 厚朴10 g, 枳壳10 g, 酸枣仁30 g, 甘草6 g。共28剂，连服1个月。

2021年12月31日二诊：病人自诉服药后胸背痛缓解，偶有胸闷、胸部隐痛，体力较前好转。组方：前方去延胡索、细辛，加黄芪30 g、郁金10 g, 共28剂，继服1个月。

2022年1月28日三诊：病人胸痛未犯，胸闷明显好转，气短、乏力、自汗等诸症减轻。继用前方，随证加减，之后病人1～3个月后复诊口服中药治疗，随访至2022年6月，病人症状稳定。

按语：本案为老年男性肺癌并转移病人，有手术及化疗治疗史，为诱发心脏毒性的重要危险因素。病人以胸闷，时胸痛、痛引肩背，心悸、气短、喘息、自汗为主要表现，证属痰瘀阻络、胸阳被郁，治以豁痰宽胸、行气活血、通络止痛，选用瓜蒌薤白半夏汤合当归四逆汤加减。方中瓜蒌、薤白宣阳通痹、化痰通络；柴胡、赤芍、延胡索行气疏肝、活血止痛；法半夏、陈皮燥湿化痰；土茯苓祛湿除痰、清热解毒；厚朴理气通脉；白术、山药渗湿健脾；甘草调和诸药。二诊时，病人胸背痛较前明显减轻，原方去延胡索、细辛，加黄芪健脾益气，郁金行气解郁；三诊时，病人胸痛未犯，偶见胸闷，体力可，故仍沿用前方治疗，随诊反馈病人症状稳定，治以胸痹疗效满意。

验案[3] 病人，男，77岁，2021年5月11日初诊。主诉：反复胸闷、气促3月余。现病史：病人3个月前无明显诱因出现胸闷、气促，既往确诊“慢性心力衰竭(心功能Ⅲ级),心律失常，心房颤动，慢性肺源性心脏病，肺动脉高压”,间断服用呋塞米、螺内酯、地高辛等药物，症状反复，疗效一般。门诊超声心动图提示左心房、左心室增大，二尖瓣关闭不全(轻-中度),肺动脉高压，左室射血分数38%。听诊可闻及双下肺湿性啰音，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢可见凹陷性水肿。既往史：肠癌病史1年，2020年6月病人结肠镜示结肠肿物，病理结果为中分化腺癌，并伴有肠系膜淋巴结转移。术后使用奥沙利铂、卡培他滨化疗3个周期。之后复查胸腹部CT提示肺转移、肝转移可能。病人及家属拒绝继续化疗，要求中医对症治疗。刻下：胸闷、气促，夜间平卧时加重，精神不振，乏力自汗，畏寒肢冷，时咳嗽咳痰，偶呕吐，食欲不振，眠差易醒，大便量少，色黑质稀，小便量少。舌淡暗，苔白润，脉细弱。西医诊断：慢性心功能不全，结肠癌术后。中医诊断：心悸，证属阳气虚泛、血瘀水停证，给予真武汤合苓桂术甘汤加减以温阳益气、活血利水。组方：茯苓30 g, 桂枝9 g, 炒白术12 g, 芍药15 g, 附子9 g, 葶苈子15 g, 泽泻20 g, 路路通20 g, 炙黄芪30 g, 党参20 g, 丹参15 g, 五味子12 g, 万年青根15 g, 炒麦芽20 g, 干姜9 g, 炙甘草6 g。共14剂，浓煎100 mL,早晚分服。

2021年5月25日二诊：病人气促、咳嗽症状减轻，尿量增多，下肢浮肿较前明显消退。舌脉：舌质黯，苔白，脉沉细。予前方去猪苓、泽泻，加肉苁蓉6 g、淫羊藿12 g, 继服14剂。

2021年6月8日三诊：病人症状改善，胸闷气促、乏力、双下肢浮肿等症状较前明显好转，继续以原方案治疗。半年内随诊病人病情稳定。

按语：本案病人为老年男性，结肠癌伴转移，有化疗史。病人心肺功能均差，心力衰竭诊断明确。症见胸闷、气促，夜间平卧时加重，精神不振，乏力自汗，畏寒肢冷等症状，结合舌淡暗，苔白润，脉细弱。属阳气虚泛、血瘀水停证，予以真武汤合苓桂术甘汤加减。温阳益气以治其本，活血利水治其标。方中茯苓、白术、桂枝健脾利湿、温阳化气；葶苈子、泽泻、路路通平喘利水；丹参活血，炙黄芪、党参补益脾肺、利水消肿；附子、干姜以温阳；白芍养血调营；五味子滋阴，制附子之燥；万年青根强心；炒麦芽健脾；炙甘草调和诸药。如此气阳得补、瘀血得消、水饮得化，则上下气血宣通，壅滞得消。

5、小结

邢雁伟教授认为抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性的发生发展围绕“虚-毒-瘀”展开，抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性以心气阳虚为始动因素，核心病机为毒损心络，痰瘀损心为病理结局。抗肿瘤治疗早期，心脏毒性不甚明显，给予生脉饮和归脾汤加减以扶正助阳、健脾益气。随着药毒累积，治以化痰祛瘀、蠲痹通脉，常采用麻黄附子细辛汤及瓜蒌薤白半夏汤加减，以辛温散寒、振奋阳气、通阳复脉。抗肿瘤治疗后期，心肾阳虚水泛之病人，常选用四逆汤、真武汤合苓桂术甘汤加减，治以温补心肾、培土利水。邢雁伟教授基于“虚-毒-瘀”理论分阶段论治抗肿瘤药物治疗心脏毒性，辨证清晰，灵活用药，取效良好，为临床诊疗提供了新思路。

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基金资助:国家自然科学基金项目(No.82174349);

文章来源:刘旭,杨帆,张国霞,等.基于“虚-毒-瘀”论治抗肿瘤药物治疗相关心脏毒性[J].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(18):3439-3443.