万古霉素作为一种亲水性糖肽类抗菌药物[1]，可广泛用于治疗各种革兰氏阳性菌感染[2]。然而，万古霉素治疗范围有限，且使用不当易引发一系列问题：剂量不足可能增加细菌耐药的风险，而过量使用则可能导致多种不良反应发生，特别是急性肾损伤和耳毒性问题尤为突出。美国感染病学会（IDSA）的《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染患者的循证管理指南》中[3]，金黄色葡萄球菌感染的治疗效果与万古霉素的血药谷浓度密切相关，此外还有研究表明，老年人、长期用药及较高谷浓度是增加万古霉素肾毒性的风险因素。模型引导下的精准化给药（modelinformed precision dosing,MIPD）旨在通过数学建模和模拟技术优化治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）指导个体化用药过程，从而最大程度地提升抗感染治疗的有效性。MIPD给药策略是实现患者个体化、精准化用药的重要手段，尤其推荐在万古霉素、氨基糖苷类等抗菌药物的应用中采用[4]。另外，MIPD能显著改善患者代谢个体差异大的药物在临床实践中的应用状况，体现精准用药模型的价值，确保用药准确性与安全性。本研究采用精准用药模型，通过计算患者药物代谢参数、预测万古霉素稳态谷浓度及AUC值、优化剂量调整方案、实现治疗浓度目标，以助于更早发现不良反应并及时干预，降低患者死亡率和医疗资源占用，提高治疗效果和患者生存生活质量[5]。

1、资料与方法

1.1药精准®合理用药系统

本研究在临床实践中引用华药智引医学技术有限公司的药精准®合理用药系统，“药精准”万古霉素药物模型由两个模块组成：（1）患者信息：包括年龄、体质量、肌酐值、最低抑菌浓度（MIC）值、给药方案、药物浓度监测结果；（2）根据上述信息进行个体药动学参数的估计，并估算达到目标万古霉素稳态谷浓度值以及AUC0-24h/MIC值所需的给药方案。软件界面见Fig.1。

1.2研究对象

前瞻性收集四川省人民医院2024年1月至2024年6月使用万古霉素治疗革兰氏阳性细菌感染患者的基本信息，包括年龄、性别、患者病例号、诊断结果、万古霉素使用剂量、万古霉素血药浓度数据、血清/血浆肌酐值等数值。纳入标准：（1）诊断为革兰氏阳性细菌感染；（2）万古霉素治疗3 d;(3）进行TDM采样检测的患者。排除标准：（1）怀孕和哺乳期；（2）预计无法存活前48 h;(3）正在进行肾脏透析。

1.3研究设计

主要研究：选择前瞻性队列研究（prospective cohort design）。鉴于万古霉素为时间依赖型抗菌药物，且它的组织渗透性随着炎症和疾病状态的不同而变化，所以监测峰浓度意义不大。国内外指南均明确了万古霉素谷浓度监测的临床意义，认为万古霉素谷浓度是反映其用药有效性并降低肾毒性的较准确和实用的指标，而不再推荐监测峰浓度。因而本研究重点关注万古霉素谷浓度监测结果[6]。中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）[7]推荐万古霉素治疗严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染时，谷浓度维持在10～20μg/m L，如可获得MIC数据，AUC0-24h/MIC应维持在400～650 mg·h·L-1，以期达到临床疗效并保证患者安全。

试验组按照初始给药方案使用万古霉素治疗达稳态的患者，进行首次万古霉素谷浓度的监测，根据监测结果按照精准用药模型进行用药方案的调整，并在再次达稳态后进行浓度监测；对照组按照初始给药方案使用万古霉素治疗达稳态的患者，进行首次万古霉素谷浓度的监测，根据监测结果按照现有诊疗流程决策调整万古霉素给药方案，并在再次达稳态后进行浓度监测。现临床治疗方案多为经验给药，由于万古霉素85%以原型经肾脏排泄，所以通常依据患者肾功能状况给药，肾功能正常患者万古霉素给药剂量为每次15～20 mg/kg，每8～12 h给药1次。单次剂量不超过2 g，日剂量一般不超过4 g。在第5次给药前，测定万古霉素血药浓度，根据万古霉素谷浓度及肾功能按照经验进行用药方案的调整。

次要研究：验证药精准®万古霉素MIPD模型的拟合与预测效能。计算观测值与预测值的平均预测误差（ME）和平均绝对误差（MAE）并绘制模型诊断图，展示预测浓度与真实浓度的拟合与偏离情况，包括相关性分析图、Bland-Altman图。根据偏差计算结果和模型诊断图综合评估模型效能。当ME与MAE在±30%以内时，认为MIPD模型的验证效果较好。

1.4血药浓度测定方法

万古霉素血药浓度采用酶放大免疫法进行测定，均为下一次给药前30 min采集血样即测定血药稳态谷浓度。应用西门子公司VIVA-E全自动均相酶放大免疫检测仪、万古霉素试剂盒、质控盒和标准曲线盒，并按照中国合格评定国家认可委员会标准进行批内和批间质量控制。

1.5统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行数据统计和分析。连续性计量资料用均数±标准差（）表示，符合正态性分布则进行独立样本t检验，如数据不符合正态性分布，则采用非参数秩和检验。分类计量资料用计数（比例%）表示，使用卡方检验，若有期望计数小于5，则采用Fisher's精确检验。P<0.05表示差异有统计学意义。模型性能验证中预测的准确性用ME、MAE（公式1，公式2),ME%与MAE%要求目标值均在±30%之内。模型诊断图使用预测浓度与真实浓度的一致性检验图及Bland-Altman图，图由RStudio版本2023.09.1+494生成。

2、结果

2.1模型效能验证

药精准软件内嵌模型基于已发表的中国人群体药代动力学（PPK）模型构建，覆盖了不同年龄和肾功能状态的患者，包括成人、成人肾功能亢进（augmented renal clearance,ARC）、儿童ARC、老年、婴儿及新生儿人群。根据四川省人民医院数据，年龄范围13～81，肌酐清除率范围8.05～218.14，因此使用其中成人[8]、成人ARC[9]、儿童ARC[10]、老年PPK[11]。共纳入34例患者的浓度结果进行先期效能评估，其中只有38.24%的患者的万古霉素稳态谷浓度检测值达到指南建议的10～20μg/m L的目标范围，经贝叶斯拟合后，模型预测出有41.18%患者达到10～20μg/m L的目标范围。使用模型计算AUC0-24h/MIC，发现只有32.35%的患者的万古霉素AUC0-24h/MIC达到400～650 mg·h·L-1的目标范围。模型预测ME=-10%,MAE=10%(Tab.1），回归线与数据点的偏差较小（Fig.2），说明模型拟合观测值程度高，模型预测准确可靠。由Fig.3可知预测谷浓度和观测谷浓度的偏差均值为0.608，模型拟合偏差小。

2.2样本采集与分组

根据纳入和排除标准，共收集280例数据用于最终研究。针对使用MIPD模型患者（试验组，16例）与未使用MIPD模型患者（对照组，264例）两组病例其万古霉素TDM稳态谷浓度达标情况进行对比，最终得到试验组达标病例在该组占比为62.50%，对照组达标病例在该组占比为24.24%(Fig.4）。

2.3基线分析

总样本收集患者病例数据共计280例，其主要诊断为肺炎（17.10%）、脓毒症（16.21%）以及泌尿道感染或术后感染（9.62%）居多。试验组即使用MIPD模型患者病例共计16例，占总样本数约5.71%，该组收纳患者平均年龄为（59.56±14.85）岁，男性占比约75.00%，女性占比约25.00%，监测所得肌酐值为（113.87±128.23）μmol/L；对照组即使用现有诊疗方案的患者共计264例，占总样本数约94.29%，该组收纳患者平均年龄为（56.70±18.68）岁，男性占比约67.42%，女性占比约32.58%，监测所得肌酐值为（183.21±201.03）μmol/L。

与试验组比较，对照组患者平均年龄差异无统计学意义（P>0.05）。与试验组比较，对照组患者在男女比例方面差异无统计学意义（P>0.05）。与试验组比较，对照组患者肌酐值显著升高，差异有统计学意义（P<0.01,Tab.2）。

2.4达标率分析

试验组收集患者病例数据共计16例，其中经MIPD模型调整后其稳态血药浓度符合期望值病例数（即达标人数），共计10例，达标率为62.50%；对照组收集患者病例数据共计264例，其中经现有诊疗流程决策万古霉素给药方案调整后其稳态血药浓度符合期望值病例数（即达标人数），共计64例，达标率为24.24%(Fig.5）。在此基础上，对两组达标病例患者例数进行卡方独立性检验（χ2test），两组样本总病例数为280例，显著性水平∂=0.05，自由度df=1，卡方临界值为3.841。通过计算得到，P值为0.002,Px2<0.05(Tab.3），因此可以认为达标病例与未达标病例在试验组与对照组之间不存在关系且相互独立，存在统计学差异。

2.5达标病例人群

对达标人群进行分析，试验组达标病例中，男/女比例为2.33，平均年龄（59.56±14.85）岁，肌酐平均值为（119.10±130.44）μmol/L；按照初始给药方案达稳态后监测万古霉素血药浓度，初始血药浓度小于10.00μg/m L为8例（80.00%），初始血药浓度大于20.00μg/m L为2例（20.00%），该组平均初始血药浓度为（9.57±7.66）μg/m L；经MIPD模型调整用药方案达稳态后，监测该组患者最终浓度，其稳态血药浓度在10～15μg/m L区间患者病例数7例（70.00%），其稳态血药浓度在15～20μg/m L区间患者病例数3例（30.00%），计算其稳态血药浓度均值Mean±SD为（13.56±2.54）μg/m L；此外试验组达标病例中（10例），经一次调整血药浓度即达期望值患者病例数为4例（40.00%），经多次调整达期望值患者病例数为6例（60.00%）。

对照组达标病例中，男/女比例为2.05，平均年龄（56.95±16.98）岁，肌酐平均值为（190.77±211.34）μmol/L，按照初始给药方案达稳态后监测万古霉素血药浓度，初始血药浓度小于10.00μg/m L为49例（76.56%），初始血药浓度大于20.00μg/m L为15例（23.44%），平均初始血药浓度为（15.13±9.37）μg/m L；经现有诊疗方案调整用药方案达稳后，监测该组患者最终浓度，其稳态血药浓度在10～15μg/m L患者病例数，共计36例（56.25%），其稳态血药浓度在15～20μg/m L患者病例数，共计28例（43.75%）；计算其稳态血药浓度均值Mean±SD为（14.44±2.80）μg/m L；另外，对照组达标病例中（64例），经一次调整血药浓度即达期望值患者病例数为31例（48.44%），经多次调整达期望值患者病例数为33例（51.56%）。

对试验组达标病例（10例，62.50%）和对照组达标病例（64例，24.24%）进一步进行统计学分析得，两组在TDM监测治疗过程中所得肌酐值水平方面，进行独立样本t检验所得P值小于0.001，显示两组样本肌酐值总体均数存在统计学差异（Tab.4）。

3、讨论

万古霉素主要通过多重机制发挥杀菌作用，包括抑制细菌细胞壁合成、调节细菌细胞膜通透性以及阻断胞浆内核糖核酸合成过程等[12]，其药动学/药效学（PK/PD）特点主要表现为口服生物利用度低且吸收困难。现有多数研究指出[13-14]，万古霉素的PK参数主要受肌酐清除率和体质量的影响；此外，年龄和感染状态及类型等因素可能对万古霉素的药物清除率及PK参数产生影响。

根据现有关于万古霉素治疗药物监测的相关指南[15-16]，基于TDM的策略有助于提高万古霉素的临床治疗有效率，并降低肾毒性等不良反应的发生率。且针对特定监测对象时，指南推荐开展TDM以优化治疗方案。万古霉素在人群中的个体化差异大，特别是在危重患者、老年人、儿童及肾功能不全患者中，按照经验性给药方案可能不能达到预期的谷浓度范围。临床药师参与万古霉素的剂量调整，借助科学的方法可协助临床制定有效的治疗方案，减轻万古霉素的不良反应及耐药性，从而达到合理用药的目的[17]。因此，万古霉素TDM和模型预测是改进万古霉素TDM工作的实用方法，本研究通过开展此项前瞻性研究评价该模型并将其应用于临床实践中。在临床实践中，重点推荐监测万古霉素谷浓度，故本研究首先收集谷浓度，估算出万古霉素PK参数并进行性能验证。继而通过稳态浓度在精准用药模型中的应用确定个体化用药方案，并计算连续稳态谷浓度进而选择合适剂量用于临床治疗方案。

本研究所采用的药精准®合理用药系统，是基于中国人群群体药物代谢动力学模型，结合贝叶斯推断和马尔可夫链-蒙特卡罗方法（Markov Chain Monte Carlo,MCMC）方法，估计个体药动学参数，达到精准给药的目的。贝叶斯推断是一种统计推断方法，它基于贝叶斯定理，允许结合先验知识和新的证据来更新对某个事件或假设的概率估计。而MCMC法，是一种基于随机采样的算法，用于从复杂的概率分布中生成样本。后验分布是贝叶斯推理的本质，所有进一步的贝叶斯推断均可通过后验分布来完成。然而，应用统计实践中利用贝叶斯定理得到的后验密度经常是半共轭乃至复杂的、高维的，而MCMC方法则为解决此问题提供补充[18]。

通过对模型预测准确度进行研究分析得知，模型总体预测稳态谷浓度偏差非常小，ME=-10%,MAE=10%，因此本模型的准确性和可靠性满足要求。若将精准用药运用在临床实践中，可以使个体患者代谢差异大的药物，血药浓度难以达到治疗目标浓度的问题得到很大提升，这也体现了精准用药模型的价值，确保使用药物的准确性、患者的安全性。为了在临床实践中广泛使用精准用药模型，应进行更多的临床研究和安全性、有效性评估，以证明模型的准确性和可靠性。

另外，本研究在对试验组实施MIPD指导用药方案调整后发现，试验组达标比例占该组数据总样本62.50%，显著高于对照组的24.24%(P=0.002）。因此，我们可初步得出结论，在运用万古霉素作为临床治疗手段时，通过MIPD策略能够更有效地控制其血药浓度在理想范围内，从而通过个体化给药策略实现更理想的药物疗效。但试验组所得样本量总体较少，临床对MIPD推荐方案的采纳度较低，还待MIPD进一步临床推广以及对其不采纳原因进行进一步分析研究。

本研究进一步对试验组经MIPD方案调整血药浓度即达期望值病例患者（10例）以及对照组经现有诊疗方案调整血药浓度即达期望值病例患者（64例）进行分析，根据收集所得总样本患者病例数据显示，在万古霉素使用过程中，两组肌酐值平均水平均偏高，但两组患者的稳态血药浓度数据显示，试验组达标病例的肌酐值平均水平相较于对照组更接近理想范围水平。鉴于已有研究指出[7-8]，个体肌酐值水平对药物血药浓度具有显著影响。因此，在临床实践中，通过采用个性化给药方案，并结合模型预测及肌酐值水平监测等手段，能够更有效地调控万古霉素等药物在体内的血药浓度，进而提升临床治疗效果及安全性。

与基于PPK模型的给药剂量推荐表[19]及传统的TDM相比[20-21],MIPD方案在简化万古霉素的TDM过程方面具有明显的优势，其应用全面贯穿于药物治疗的全过程，涵盖从患者初始评估与给药方案的制定，到用药后的再评估与给药方案的调整，再到药物治疗依从性的判断与提升，以及在依从性不足时的补救给药方案的设计等多个环节。因此，在药物治疗的每一阶段，以及涉及用药的有效性、安全性、经济性和依从性等多个方面，MIPD均展现出了其不可或缺的重要作用[22]。例如，MIPD可为MRSA感染的治疗提供快速的AUC计算，MIPD不需要达到稳态，并且比使用传统TDM调整万古霉素剂量获得的浓度数据更早，因此，MIPD提供了在治疗过程中随时处理测量浓度的机会，从而在采样时间上具有更大的灵活性。

此外，AUC0-24h/MIC被认为是预测万古霉素疗效的重要靶标[3]。有研究认为[23],AUC0-24h/MIC指导的万古霉素剂量比低谷水平与临床结果更相关。2020年，由美国医院药师协会（ASHP）、IDSA等机构联合发布的《万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测指南》对2009年的版本进行了全面地更新[24]。该指南推荐，对于成人重症MRSA感染患者的治疗药物监测，应以AUC/MIC为替代血药谷浓度的监测目标，并设定目标值为AUC0-24h/MIC≥400 mg·h·L-1。同时，对于患有重症MRSA感染的儿童患者（涵盖肺炎、化脓性肌炎、多发性骨髓炎、复杂菌血症及坏死性筋膜炎等），依据成人数据外推所得的目标值亦为AUC0-24h/MIC≥400 mg·h·L-1。这一更新旨在提供更精确、更科学的药物监测指导，以优化患者的治疗效果。然而，在本研究中，由于大多数患者缺少MIC值，因此无法对AUC0-24h/MIC进行预测，PK/PD靶点与临床结果之间的相关性将在进一步的研究中进行评估。

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基金资助:四川省干部保健科研课题(2023-220);

文章来源:袁世轩,吕子彦,杨勇,等.模型引导下的万古霉素血药浓度监测临床研究[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(12):1344-1352.