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糖尿病患者胰腺癌风险预测模型的建立与验证

2024-11-20 91 上传者：管理员

摘要：目的探索胰腺癌合并糖尿病独立预测因素，建立糖尿病患者胰腺癌风险预测模型。方法纳入2014年1月至2023年8月我院住院部胰腺癌合并糖尿病患者作为病例组，同期年龄和性别匹配的2型糖尿病患者作为对照组，并按8∶2比例随机分为训练集(n=308)及内部验证集(n=76)。采用LASSO回归和多因素Logistic回归模型分析胰腺癌合并糖尿病的影响因素，构建糖尿病患者胰腺癌风险预测模型。通过C-index、ROC、DCA评估列线图的预测性能。结果体质量减轻、胆系病史、胰腺炎病史、ALT、GGT、HDL、HB、PLR是胰腺癌合并糖尿病的独立预测因素(P<0.05)。训练集和验证集的C-index分别为0.838、0.891,表明该模型的区分度较高。模型的校准曲线显示模型预测的患病率与实际患病率之间具有良好一致性。DCA显示该列线图模型具有良好的临床实用性。结论体质量减轻、胆系病史、胰腺炎病史、ALT、GGT、HDL、HB、PLR是胰腺癌合并糖尿病的独立预测因素，基于这些因素构建的列线图模型对胰腺癌有较好的预测能力。

关键词：
2型糖尿病
列线图
手术切除
糖尿病
胰腺癌
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胰腺癌是近年来发病率和死亡率不断增加的少数癌症之一，居于恶性肿瘤相关死亡率第4位，5年生存率仅为11%[1]。目前，早期手术切除仍是治愈胰腺癌的唯一方式，但因缺乏特异的诊断标志与特异性症状，大多数患者确诊时已进展到肿瘤晚期，失去手术机会。胰腺癌的患病率相对较低，不推荐对无症状的平均风险个体进行胰腺癌筛查[2],因此，识别胰腺癌高危人群对胰腺癌早期筛查至关重要。

目前，胰腺癌与糖尿病之间存在的双向因果关系已得到学界证实。基于26项病例对照研究的荟萃分析[3]显示，与一般人群相比，中国2型糖尿病患者患胰腺癌的风险总体增加了3.69倍(95%CI:3.12～4.37)。糖尿病有望成为早期筛查胰腺癌的重要线索，为胰腺癌患者争取手术机会，改善胰腺癌预后。本研究回顾性分析了武汉大学人民医院2014年1月至2023年8月收治的胰腺癌合并糖尿病患者的临床资料，构建并验证了胰腺癌预测列线图，为临床制定随访及治疗方案提供参考。

1、资料与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月至2023年8月我院住院部胰腺癌合并糖尿病患者为病例组，以同期年龄和性别匹配的2型糖尿病患者作为对照组。胰腺癌的诊断参考中国胰腺癌临床诊断标准，同时满足以下①②或满足③可临床诊断为胰腺癌：①CA19-9≥37 U/mL,排除慢性胰腺炎、肝炎、胆囊及胆管炎、胆道梗阻等疾病以及胃肠道恶性肿瘤；② CT、MRI或PET-CT发现有胰腺癌特征的占位性病变；③有病理(细胞学或组织学)确诊的胰内原发或胰外转移病灶。糖尿病的诊断标准则依据《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]制定：既往糖尿病史或典型高血糖症状+随机血糖≥11.1 mmol/L,或FPG≥7.0 mmol/L,或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L,或HbA1c≥6.5%。排除病史资料、血清学等资料不完整的患者。

1.2 研究方法

搜集患者资料，通过病案号查阅原始病历，记录患者临床特征，内容包括：基线特征(性别、年龄);既往史(近期体质量减轻、胆系病史、乙型肝炎病毒感染史、吸烟史、饮酒史);检验指标(ALT、GGT、TB、UREA、CREA、TC、TG、HDL、LDL、FPG、WBC、HB、PLT、PT、NLR、PLR)。将384例患者以8∶2比例随机分为训练集和验证集。从上述所有指标中筛选出胰腺癌合并糖尿病的独立预测因素，据此构建预测患者的列线图，并进行内部验证。

1.3 统计学方法

使用R软件(4.3.1版)进行统计分析、模型构建与验证。连续性变量以

表示，采用t检验或方差分析，计数资料以例数(%)表示，比较采用卡方检验。基于LASSO回归筛选变量，并进一步采用多因素Logistic回归分析筛选独立预测因素，构建列线图进行可视化展示。通过一致性指数(concordance index,C-index)与ROC评估模型的区分度。绘制校准曲线以评价模型的准确性。使用决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)评估模型的临床实用性。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 训练集和验证集临床特征

共纳入病例组128例，对照组256例，两组患者在性别、年龄方面差异均无统计学意义(P>0.05)。将数据按8∶2随机分为训练集(n=308)和验证集(n=76),两组间各指标差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。

表1 训练集和验证集基本特征

2.2 胰腺癌合并糖尿病预测因素分析及列线图模型的建立

在训练集中，纳入除基线特征(性别、年龄)外的变量，使用ASSO回归交叉验证法，模型中系数为非零的变量作为潜在的预测因子，最终22个变量减少至10个变量(见图1)。体质量减轻、胆系病史、乙肝病史、胰腺炎病史、ALT、GGT、HDL、HB、FPG和PLR是胰腺癌合并糖尿病的可能预测因子。进一步多因素分析显示，体质量减轻、胆系病史、胰腺炎病史、ALT、GGT、HDL、HB、PLR是胰腺癌合并糖尿病患者独立预测因素(P<0.05,见表2)。

2.3 列线图模型的验证及评价

基于这8项独立风险因素构建预测胰腺癌风险的列线图模型(见图2)。在列线图中计算各个预测变量的数值得到总分，并根据总分轴向下作垂直线得到对应的预测胰腺癌患病率。列线图显示，PLR和胰腺炎病史是影响胰腺癌发生概率最显著的因素。

通过C-index和ROC曲线评价模型的区分度。训练集和验证集C-index分别为0.838(95%CI:0.789～0.887)、0.891(95%CI:0.813～0.970)。绘制校准曲线以评价模型的准确性。在训练集和验证集中，模型预测的生存率与实际生存率之间均具有良好的一致性，提示该列线图能准确预测患者的生存预测情况。DCA显示该列线图模型具有良好的临床实用性(见图3)。

图1 LASSO交叉验证法建立的回归模型

表2 训练集中胰腺癌合并糖尿病患者的多因素Logistic回归分析

图2 预测胰腺癌发生概率的列线图模型

图3 列线图模型的验证及评价

3、讨论

胰腺癌是一类高度恶性的消化系统肿瘤，早期筛查胰腺癌对提高胰腺癌患者的生存率至关重要。近来，国内外多项研究提出糖尿病人群可成为散发性胰腺癌筛查的重点群体，但仍需进一步缩小筛查范围以达到成本效益[2,5]。本研究从既往史与常用检验指标中筛选出了胰腺癌合并糖尿病的8项独立预测因素，据此构建的列线图具有良好的区分度、精准度及临床效益。临床上可根据这些常见指标的得分总和预测糖尿病患者胰腺癌的发生，以缩小胰腺癌高危糖尿病人群范围，尽早进行干预。

胰腺炎和糖尿病分别是胰腺癌的既定预测因素。近来，Cho等[6]探索了胰腺炎联合糖尿病对胰腺癌风险的影响，他们发现胰腺炎将显著增加糖尿病患者患胰腺癌的风险。其中又以胰腺炎后糖尿病的风险最高，与2型糖尿病患者相比，这类患者发生胰腺癌的风险增加了5.94倍。而近期体质量减轻则是糖尿病患者发生胰腺癌的重要临床线索。美国一项大型回顾性队列研究[7]发现，伴有体质量减轻的新发糖尿病患者发生胰腺癌的风险显著增加，且年龄较大、既往体质量正常和无故意减肥会进一步增加这种风险。Ma等[8]进一步调查了糖尿病病程、体质量减轻与胰腺癌的关系，其结果表明，新发糖尿病和体质量减轻是早发性胰腺癌的常见表现和危险因素，而长期糖尿病和体质量减轻是导致远处转移的危险因素。除此以外，胆系病史对胰腺癌也有一定的提示作用。韩国一项大型队列研究[9]发现，接受胆囊切除术的患者发生胰腺癌的风险增加(aHR=1.22,95%CI:1.07～1.40),同时美国的前瞻性研究[10]也表明，胆石症患者更易发生胰腺癌(HR=1.13,95%CI:0.96～1.32),这可能与炎症、胆汁流动改变和代谢激素水平变化有关。在本研究中，我们发现胰腺炎病史、体质量减轻和胆系病史是糖尿病患者发生胰腺癌的独立危险因素，与国内外研究结果一致。

作为一项价格低廉、容易获取且侵入性较小的炎症指标，PLR在胰腺癌筛查中的作用逐渐得到学界认可。Chen等[11]研究表明，PLR与继发于胰腺外分泌疾病的糖尿病相关。随后，Dong等[12]进一步研究发现，当PLR的临界值为126.42,检测胰腺癌合并糖尿病患者的敏感性和特异性分别为50.0%和84.0%。此外，PLR联合CA199可获得优于CA199的诊断效果[13]。本研究也显示，PLR是一项强而有力的胰腺癌预测指标。除PLR外，ALT、GGT、HB也是胰腺癌合并糖尿病的独立预测因素。一项嵌套病例对照研究[14]评估了血液标志物与PDAC风险的时间性，结果表明胰腺癌风险随着ALT、GGT的升高而增加，而HB则呈U形关系，其在9个月前就显示出快速下降的趋势。上述指标的异常均与国外研究[15-16]结果相似，本研究也得到了一致的结果。胰腺癌合并糖尿病患者ALT和GGT升高考虑是因胰腺癌引起肝损伤、肿瘤邻近器官浸润及肝脏转移所致。相比之下，胰腺癌合并糖尿病患者更少出现HDL下降，提示罹患胰腺癌的糖尿病患者可能缺乏代谢综合征特征，这与先前的研究[16-17]结果一致。

综上所述，体质量减轻、胆系病史、胰腺炎病史、ALT、GGT、HDL、HB、PLR是胰腺癌合并糖尿病的独立预测因素，基于这8项指标建立的列线图具有较好的预测性能，在内部验证中表现良好。然而，本研究仍存在一些局限性：首先，本研究为回顾性研究，存在潜在的选择偏倚；其次，本研究对患者糖尿病患病年限、体质量减轻程度细化不足，需要更细化的分层研究来证明研究内容之间的相关性；此外，该列线图基于回顾性数据建立，虽然在内部验证中取得了良好的准确性，但仍需要多中心前瞻性研究来进一步验证其性能。

参考文献:

[2]中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组.中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见(2021年,南京)[J].中华消化杂志,2022,42(3):145-157.

[4]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.

文章来源:刘茗杏,操寄望.糖尿病患者胰腺癌风险预测模型的建立与验证[J].胃肠病学和肝病学杂志,2024,33(11):1535-1539.