前言

结直肠癌（CRC）是一种临床常见的消化道恶性肿瘤[1]，目前发病率已位居世界恶性肿瘤第3位，死亡率居第2位[2]。据统计，国内结直肠癌的发病率及死亡率近年来均呈上升态势[3]。在其发生血行转移时，最常见的靶器官为肝脏[4]。结直肠癌肝转移(CRLM)的发生率高（＞50%），根治性切除率低，治疗预后差，发生肝转以后不经治疗的患者只有6.9个月中位生存期，有机会将肝转病灶进行手术完全切除或者治疗后可以被评估为NED（无疾病证据状态）的患者，中位生存期可达到35个月，五年生存率也由无法切除时的低于5%上升至30%-57%。临床研究中可见，结直肠癌肝转移的发生分为同时性转移和异时性转移（各占15%-25%），其中只有（10%-20%）的患者的肝转移灶能够获得根治性切除[5、6、7]。因此，肝转移作为结直肠癌患者最主要死亡原因之一的同时，也成为了结直肠癌临床治疗中的重点和难点[8]。

基于其病程分期晚，肿瘤负荷大，临床症状重、愈后恢复差的现状，放化疗或联合靶向治疗、射频消融术等姑息治疗方法成为了患者选择的主流治疗方案[9]。然而姑息治疗在给患者带来一定临床收益的同时，也不可避免的引发了相应的毒副反应，如骨髓抑制、消化道症状等。对此，西医在以有限的手段改善副作用方面显得势单力薄，往往不利于患者的连贯治疗，从而影响其疗效的发挥。

中医药作为一种简便有效的治疗手段，注重整体观念、以人为本、病证结合，通过扶助正气、软坚散结、抗癌减毒等作用，能够弥补西医治疗的短板，减轻患者症状，提高生活质量，延长生存期，提升综合治疗效果。针对结直肠癌肝转移患者，中医药治疗能够在西医治疗中及空窗期予以最佳的切入与衔接，减少治疗过度和延误，发挥其减毒增效的优势，辅助完成放化疗，彰显出了独特的临床优势[10、11]。如何正确地将中医药治疗手段应用于临床，更好地服务于患者，已经成为广大医学者临床及科研的重要关注点。

本试验采用随机对照研究，筛选符合纳入标准的肝脾两虚、痰瘀毒结型结直肠癌肝转移患者92例，采用随机数字表法将其分为治疗组和对照组（各46例），治疗组采用补中调肝汤联合Xelox化疗方案对比对照组单纯Xelox化疗。观察治疗后两组患者中医证候积分、KPS评分、实体肿瘤大小、肿瘤标指标、生活质量评分以及毒副反应评价指标的变化情况，并采用统计学软件SPSS25.0进行统计分析。探究补中调肝汤联合化疗在结直肠癌肝转移治疗方面的临床疗效及安全性，以期为此方在临床中的广泛应用提供依据。

临床研究

1.研究对象

1.1病例来源

研究病例来源于2018年11月-2019年11月山西省中医院肿瘤科住院部收治的符合中、西医诊断标准和纳入标准的结直肠癌肝转移患者。

1.2样本量计算

根据前期导师运用补中调肝汤预实验评估，并按照统计学两组率比较的差异性检验样本量计算方式计算出本试验所需本量为84例，按照10%样本脱落率计算，需要纳入病例总数为92例。

计算公式：n=(Uα＋Uβ)2×[πc×(1-πc)+πT×(1-πT)]/(πT-πc)2

2.研究方案

2.1试验分组

采用随机对照试验，以简单随机化分组法，在随机数字表中选择1-92的数字，依据就诊顺序对应的随机数字，单号为治疗组，双号对照组。

3.研究结果

讨论

1.结直肠癌肝转移的现代治疗模式

根治性手术切除不仅是目前治愈结直肠癌肝转移最有效的方法，同时也是预防结直肠癌发生肝转移的重要手段[18]，但在所有初始被诊断为直肠癌肝转移的患者中，能够获得手术切除机会的不足30%[19]。部分患者可经过转化治疗使病灶减小，从而获得手术治疗机会。因此，转化治疗成为了丧失手术机会患者的主要选择，其治疗手段为全身化疗和（或）联合靶向治疗、免疫治疗，常用化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI和XELOX方案等，其中XELOX方案具有给药方便、副作用较小的优势，更适合身体基础状况较差的患者[20]；KRAS基因野生型可考虑联合西妥昔单抗，RAS基因突变者可选择联合贝伐单抗，在免疫治疗方面，可选择联合PD-1、CT-LA-4抗体治疗免疫组化结果中提示存在微卫星高度不稳定以及错配基因修复缺陷的患者[21、22、23、24]。

近年来，包括肿瘤科、外科、放射科、介入科、影像科、功能科、病理科等相关科室在内的多学科协作团队（MDT）治疗逐渐成为结直肠癌肝转移等恶性肿瘤疾病治疗中的优势诊疗形式，它坚持以患者为中心，通过各个领域的专家会诊讨论，为患者制定了更佳适宜的诊疗方案，避免了专科治疗的局限性[25、26、27]。

2.中医药防治结直肠癌肝转移的独特优势

中医史籍中并无结直肠癌或大肠癌病名的记载，依据其发病证候类别，可归属为祖国医学“肠积”“肠澼”“肠覃”“锁肛痔”之属[28]，结直肠癌肝转移则可归纳为“肠澼邪毒流注肝脏”，发为“癥瘕”“脏毒”。在大肠癌肝转移的防治过程中，中医药通过扶助正气、软坚散结、抗癌减毒等方式发挥着积极的作用，彰显出了独特的优势[29、30]。

2.1“肝脾两虚、痰瘀毒结”为结直肠癌肝转移的基本病机

2.1.1脾脏亏虚为发病之基

脾为后天之本，气血生化之源泉，肠癌的病位在肠，与脾脏机能密切相关，常由患者素体亏虚，饮食不调、情志不遂等多种因素所致。①素体正气不足，脾胃虚弱，邪毒侵袭胃肠，如《医宗必读·积聚》云：“积之所成，正气不足，而后邪气踞之……如小人在朝，由君子之衰也”[31]；②饮食不节（洁），膏粱厚味，壅滞脾胃，致其运化无权，久则湿热内蕴，化为热毒，热毒熏蒸于大肠，发为肠癖，如《素问·太阴阳明论篇》言：“饮食不节……阴受……阴受之则入五脏……下为飧泄，久为肠澼”；③情志不遂，肝失疏泄，克犯脾土，运化失司，气血凝滞，痰浊内生，气火内郁，蓄积留止，大聚乃起。由此可见，诸多病因均为作用于脾脏，使其气血失和，运化失司，从而影响大肠传到糟粕之能，发为癌病；反之亦然，《黄帝内经·灵枢》记载，“血者，生化于脾”，认为脾胃是人体气血生化之源，是后天之本，而肿瘤在体内长期耗散人体气血，故大肠癌病久，癌毒存内，侵犯气血，加之手术及放化疗等相关治疗，正气耗伤，尤以脾气亏虚为要，故脾脏亏虚为其发病的基础。

众医家研究验证了脾脏在肠癌发病中的重要性，如王小宁[32]等人认为脾脏亏虚是其发病的主要原因，而脾虚毒瘀、腑气不通为其主要病机；陈瑞深教授[33]认为其发病内因在于脾肾亏虚，外因在于饮食不规律，起居失常，情志不遂，外邪气侵袭，基本病机为脾虚湿毒瘀阻；徐力[34]教授认为其主要发病原因在于肠腑虚弱，而病理基础涉主要及涉脾脏，同时与胃、肝、肾多脏相关，从而遭致癌毒侵袭。

2.1.2肝脏失和为传变之机

肝为五脏之一，居于右胁，以阴为体，主藏血，古籍记载：“故人卧血归于肝”，肝以阳为用，掌管着生发疏泄，《丹溪心法·六郁》载“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉”[35]。而肝脏失和主要表现在肝阴亏虚、肝血不足、肝气郁滞等。肝脏的生理功能受到损伤时即会招致癌毒侵犯。脾、胃、肠道作为水谷运化传导的场所，是人体气血化生来源，而大肠癌以脾胃亏虚为本，肠腑传导不用，则有脾胃运化不足，气血乏源，所致肝体失养，肝阴血亏虚，肝阴阳不济，肝抑郁不达，则癌毒流注，此所谓“肝积之所成，正气不足，而后邪气踞之”，正虚之处，便是留邪之所，肝脏失和为肠道癌毒流窜提供了宿主，为结直肠癌发生肝转移创造了机会。

2.1.3经络五行为传舍之径

经络的循行分布是人体气血运转、脏腑调和、内外交通、上下贯穿的重要通路[36]，其循行络属关系是疾病进展或转归的一条重要途径，同时也成为了肿瘤疾病发生转移的一个重要通道[37]。“胃足阳明之脉，起于鼻旁……其支者，起于胃口，下循腹里……属胃，络脾”，条文中“腹里”指大小肠，提示脾胃两经互为表里、相互络属、经气相通。“肝足厥阴之脉，起于大指丛毛之际……抵小腹,挟胃，属肝络胆”提到肝经循行抵小腹挟胃。由此可见足厥阴肝经，足太阴脾经、足阳明胃经以及手阳明大肠经之间存在着气血的交换和经气的流注。营养物质可随经络灌注而充养全身，病邪亦可随经络传舍殃及他脏，而胃肠，肝脾之间的经络、血脉的循行关系为结直肠癌发生肝转移提供了通道[38]。

2.1.4痰瘀毒结为流注之害

结直肠癌肝转移本质为虚实夹杂，本虚标实之“肝脾两虚、痰瘀毒结”之证。祖国医学中的癌毒、癥瘕不外乎为痰湿、瘀血、热毒等凝集而成的病理产物。肠癌既有脾胃亏虚，久则气血乏源，水液不化，然血能载气，气能行血，二者俱损则见津液不行，血液瘀滞，痰湿困阻。癌毒病理产物日积月累，满而溢之，适逢肝体不和，极易遭致侵犯，癌毒随经络血脉循行流注于肝形成传舍；另一方面，肝为血器，其本身机能失调也使得病理产物由内而生，疏泄失调而气滞、痰凝、血瘀合邪积聚。由此可见，痰、瘀、毒邪等病理产物充当了结直肠癌肝转移复杂病机中“虚实夹杂”之实邪所在。

“痰生百病”，顽病固疾皆可从痰论治[39]，况且久病多瘀，而肿瘤致病多由痰、瘀、毒作祟。研究表明，结直肠癌肝转移复杂的发病机理决定了其临床自然证型多样，各类证型中，如正气虚损、痰瘀内阻虚等实夹杂者更易发生肝转移；卢静[40]在对结直肠癌肝转移患者基础中医证型分布规律的研究中发现，其证型中脾气不足证、湿浊内蕴证占比较大；王颖飞[41]通过研究体质与转移的相关性发现，气虚体质者最易发生转移，其他依次为气郁、痰湿、阳虚体质；柯应水[42]对195例结直肠癌患者进行证型研究发现与肝转移关系密切程度依次为：大肠湿热证、瘀毒蕴结证、脾肾亏虚证、肝肾阴虚证。由此可见，痰瘀毒结为其复杂自然证型中不容忽略的部分。

2.2“补中调肝、减毒消癥”为结直肠癌肝转移的根本治则

2.2.1重补脾益气以护五脏之本

“脾为五脏之本”，结直肠癌肝转移主要以脾脏气血亏虚在先，因此在治疗时当以调补脾胃为重。若脾胃得健，则水谷运化恢复，气血生化有源，水谷精微在脾气布散的作用下充养全身，使得机体气血调和，阴阳相济，正气富足，邪不可干。除此之外，肝体得于脾气散精濡养，从而藏血有源，生发有序，有利于防治肝转移的进一步发展。

2.2.2擅调和肝脏以安百病之贼

“肝为百病之贼”，在结直肠癌肝转移肝脾两虚的病机前提之下，治以调补脾胃的同时亦应该擅于调和肝体。《素问·宝命全形论》言：“土得木而达”，唯有肝脾同调，方可使得气血充沛，气机条畅。而调和肝体不仅仅在于养肝血、柔肝阴，同时还需要平肝阳、解肝郁、清肝热，重视气阴同补，阴阳同调，才能更加切合结直肠癌肝转移肝脾两虚的病机特点，从而达到治病求于本的目的。

2.2.3并攻逐邪据以除流窜之毒

晚期结直肠癌肝转移患者的基本病机为“肝脾两虚、痰瘀毒结”，究其根本属本虚标实、虚实夹杂之证，因此决定了治疗在补中调肝、益气养阴、补其不足的同时，应当兼顾攻逐邪据，施以抗癌、解毒、散结、消癥之法，标本兼顾，攻补兼施，消除流窜之毒，减轻症状，防止疾病进展。

2.3补中调肝汤的应用

2.3.1方药组成

补中调肝汤具体药物组成及常用剂量为：生黄芪60g，党参15g，炒白术15g，升麻6g，柴胡10g，当归10g，陈皮10g，白芍15g，浙贝母30g，石见穿60g，蜈蚣6g，山慈菇30g，夏枯草30g，甘草6g。

2.3.2循“和其不和”之治疗大法

“和”是华夏文明孕育的古老哲学基本观点之一，也是中华民族传统文化中的重要价值取向，其内涵意义广泛而深远[43]；中医之“和”是一种理念、一种治法、也是一种目标和追求。其涵盖人与自然、人体自身和谐两大范畴[44]。导师王晞星教授认为，肿瘤的发病不外乎“阴阳”“脏腑”“气血”失和。俗语讲“家和万事兴”，人体亦然，阴、阳、脏、腑、气、血、津、精若能各司其职，各守其道，则机体充实，邪不作祟。

“补中调肝汤”正是在“和其不和”治疗大法指导之下组方，旨在通过调和阴阳、调和肝脾，调和气血，并辅以抗瘤减毒，追求“正邪不争、神体安健”的目标。处方以李东垣《内外伤辨惑论》中“补中益气汤”为基础，取其补益中气、升阳举陷之功，在调和脾胃的同时加以白芍、女贞子、五味子，引其养肝阴血益肝体、促肝疏泄助肝用之效，共书调和肝脾之功，此乃调和脏腑；方中黄芪、党参、炒白术和中益气，陈皮健脾行气，柴胡疏肝理气，当归血和血，白芍、女贞子、五味子柔肝养血，诸药共用，补中寓行，行中有养，使得气血足而不壅滞，此为调和气血；清·程允升《幼学琼林·夫妇》中记载：“孤阴则不生，独阳则不长，故天地配以阴阳”，然血为阴，气为阳，方中黄芪、升麻、柴胡合用，补气之余亦可升举中焦之阳气，当归、白芍、女贞子、五味子为伍，生血养血同时，亦可柔阴养阴，使得阴阳既济，阴平阳秘，此为调和阴阳；方中在运用补脾益气，柔肝养肝药物的同时，运用石见穿、蜈蚣、山慈菇、夏枯草等减毒消癥之品，旨在补虚泻实，调和正邪之势，以求肌体平和，病邪安然。

2.3.3守“扶正不留邪、祛邪不伤正”之用药理念

基于真实世界王晞星教授经验数据挖掘研究发现：结直肠癌肝转移发病与肝、脾两脏关系颇为密切，本虚之中痰、瘀、毒邪共存[45]。临床中，患者常表现出脾气血亏虚之神疲乏力，运化失权之纳差食少，中气下陷之里急后重、肛门坠胀，气虚壅滞之腹胀肠鸣；并见肝脏阴血亏虚、疏泄失司之胁肋胀痛、口干口苦、恶心呕吐，肝体亏虚、癌毒积聚之肿块癥瘕；伴失眠、眩晕耳鸣、眼干眼涩，排便习惯改变，大便溏泄或便干不畅；舌质淡，舌体胖大或有齿痕，舌苔白腻或黄，脉弦细。其虚实夹杂的诸多症状也反映了本病病机的复杂。

方中黄芪[53]经归肺、脾，效可升扶阳气、举其下陷，益表固卫、生肌拔毒、消肿利水，取其补脾益气、升阳固表为君效，以缓解患者神疲乏力症状；升麻入脾、大肠经，可助脾胃清阳上升，在醒脾除乏之余亦有清热解毒之效；柴胡经归肝胆，擅疏肝解郁，与黄芪、升麻同用可升阳举陷，缓解结直肠癌肝转移患者肛门坠涨、里急后重症状；党参、炒白术和中益气，温中燥湿，强脾胃，增饮食；陈皮行气健脾，可防补益太过，以解“甘能令人中满”之嫌；当归补血和血，合白芍、女贞子、五味子柔肝养血，滋养肝体；另外，方中还加入了王教授经验用药--减毒消癥之品：石见穿味苦、辛，性微寒，归肝、脾经，效可活血化瘀，解毒阵痛，清热利湿，散结消肿；蜈蚣味辛，性温，归肝经，具有息风镇痉、攻毒散结、通络止痛的功效；山慈菇味甘、微辛，性凉；归肝脾二经，功可清热解毒、化痰消痈散结，被广泛地用于癥瘕痞块和多种肿瘤疾病的治疗；夏枯草、浙贝母性寒，皆可清肝火、开郁结，擅于消肿、化痰、散结之用。

纵观整方，入肝走脾，调阴助阳，攻补兼施，寒热并用，体现了王晞星教授扶正不留邪、祛邪不伤正”之用药理念。

2.3.4奏“缓症减毒”之临床疗效

（1）缓解症状、改善体力状况、提高生活质量

补中调肝汤在治疗肝脾两虚，痰瘀毒结型结直肠癌肝转移时，能够显著缓解患者不适症状、改善患者体力状况。通过重用黄芪扶助正气，配合党参、当归同补气血，使中焦之火源源不断，配以升麻、柴胡使清阳得升，运转周身而疲乏得解，体力状况得到改善；以党参、炒白术、陈皮健脾益气和中，温中燥湿行气，强脾胃，增饮食，以缓解患者纳差食少、恶心呕吐症状；以黄芪、柴胡相配补脾疏肝，温补之余调畅气机，合白芍、甘草柔肝缓急止痛，使患者腹痛肠鸣症状得以缓解。患者症状得到有效缓解，体力状况得到改善，必然拥有更积极的心态去对抗疾病，在此良性循环之下，患者生存质量必然也随之提高，与本试验结果不谋而合。

研究发现中药黄芪效验用广，药理学研究证明其所含黄芪多糖和黄芪皂苷可促进机体免疫力的恢复[46]；黄芪甲苷作为其内主要活性成分，已被证明可以通过调节肿瘤微环境，参与免疫应答，增强化疗敏感性等方式发挥抗肿瘤作用，随着TCM单体抑制肿瘤发生发展的研究日趋深入，AS-IV作为其中代表性的单体也被发现在肺癌、肝癌、胃癌等多种癌症中抗起到抗癌作用[47、48、49]；中药党参中含有多糖、氨基酸等多种化学元素，对人体免疫系统，消化系统，呼吸系统，泌尿系统，神经系统、循环系统都具有一定的调节和治疗作用[50]；中药白术在治疗胃肠道疾病方面具有很高的药用价值[51]；王文革[52]在STC大鼠模型的研究中发现，大剂量白术能够通过辅助结肠c-kitmRNA的表达,促进结肠Cajal间质细胞(ICC)修复,达到治疗便秘的效果；中药升麻的药理学研究证明，环菠萝蜜烷型三萜类化合物是中药升麻中有效抗肿瘤的成分，其抗瘤机制的发现为抗瘤新药研发提供了方向[53]；中药柴胡具有良好的对抑制炎症反应作用，其作用的发挥与促进人体激素的分泌合成有关[54]；有研究表明柴胡中的皂成分有明确的抗癌功效，能有效干扰肿瘤因子表达，抑制细胞分裂转录，抗血管生成等[55]。当归作为是中药抗瘤专方验方中常用的药物，经药理研究发现，靶向核受体TR3作为当归中有效化合物成分，具有一定的抗癌潜力[56]。陈皮作为常见的家用食材，研究发现其在祛痰消胀、止咳平喘、平胃止呕、护心健脾方面显效，临床应用广泛，尤其适用于脾胃失调、气滞湿阻型患者[57]；除此之外其化学成分在抗癌、抗炎、抗过敏、抗凝血等方面效果突出[58]。白芍以柔肝养肝为著，且在缓急止痛方面应用广泛。女贞子具有养护肝脏、抗炎减瘤、调节血糖血脂糖脂、抗氧化，调免疫等多种药理作用,在肿瘤疾病，肝炎肝硬化，代谢综合征的治疗方面应用广泛[59]。五味子在抗肝脏肿瘤方面具有潜在疗效，其作用的发挥主要依赖于五味子甲素、乙素和子醇，主要机制体现在能够逆转上皮间充质转化，抑制癌细胞侵袭和迁移迁移[60]。诸药现代药理研究结论为其临床疗效提供了必要的理论支持。

（2）合理衔接、辅助化疗减毒

结直肠癌肝转移患者在接受放化疗治疗的同时饱受其毒副作用的侵扰，常见骨髓抑制、肝肾功能损害、手足综合征、皮肤黏膜炎性病变、消化道反应等并发症的发生，也往往因此导致患者不能够连续有效的接受治疗，从而影响整体治疗效果。

补中调肝汤中减毒消癥之品如蜈蚣、山慈菇、夏枯草效可化痰散结，解毒消肿，显著改善患者肝功能，抑制肝损伤；手足麻木与气血不足、络脉不通关系密切，方中黄芪、党参、白术可补气生血，其加减用药中桂枝、川芎、鸡血藤可在助中焦脾胃益气生的同时可温经通络、活血化瘀，减轻化疗带来的手足麻木不仁；加减用药太子参、仙灵脾、黄精、女贞子、旱莲草可通过脾肾同调提升患者白细胞数值；加减用药熟地、山萸肉、女贞子、旱莲草、羊蹄根、石苇、阿胶等可增强整方益气升血之功，纠正血小板低下。

中药浙贝母、石见穿、蜈蚣、山慈菇、夏枯草为王教授常用抗肠癌及肝脏肿瘤疾病的经验组药。现代药理研究表明，浙贝母中碱化合物可通过促进细胞凋亡、胀亡逆转肺癌细胞耐药性[61]；石见穿的主要成分石见穿多糖具有明显抗肿瘤和增强免疫活性的作用[62]；蜈蚣提取物对肝癌细胞DNA合成和癌细胞分裂增殖具有抑制作用[63]；山慈菇有干扰癌细胞侵袭迁移和抗血管生成的功效[64]；夏枯草中有39中成分被明确能够通过参与PI3K-Akt、MAPK等22条肿瘤通路发挥单一或协同的抗肿瘤作用[65]。甘草作为应用最为广泛的中药，甘草通过其甘平的性味，广泛的归经，在益气补脾、解毒清热、止咳祛痰、缓急止痛、和方和药方面发挥着不可替代的作用；被研究证明在提高免疫力，促进黏膜及神经修复，抑制肿瘤方面有效[66]。

2.3.5求“人瘤和谐共存”之治疗目标

临床中，常见肿瘤患者在确诊之初已处于疾病晚期，或因合并有其他系统疾病而失去了手术治愈的机会，只能通过放化疗、靶向用药等姑息、转化治疗求取一线生机，而在姑息治疗的过程中，中医药治疗通过改善患者体质，增强机体免疫，减轻症状和痛苦，使患者生活质量得到了有效的改善。

王晞星教授所研创补中调肝汤在临床应用过程中能够显著缓解结直肠癌肝转移患者神疲乏力、纳差食少、腹痛肠鸣、恶心呕吐等症状，提高患者生活质量和体力状况，并使得患者更少遭受西医治疗时带来的毒副反应困扰。其功效虽不能逆转乾坤、完全治愈疾病，但在临床运用时中也充分发挥出了其独特的优势，同时还蕴含着其追求人瘤和谐共生的希冀。换言之，若人瘤可以和谐共存，患者亦可尽享天年，这是每个患者的夙愿，也是每一位抗瘤医者的共同的治疗追求。

结论

补中调肝汤联合Xelox化疗方案在对照单纯Xelox化疗治疗肝脾两虚、痰瘀毒结型结直肠癌肝转移患者时：

1、在患者生活及主观症状方面,能够明显降低患者的中医证后积分，提高患者的KPS评分，减少患者生活质量量表计分，在缓解患者临床症状、减轻疾病带来的痛苦、提高体力水平、改善患者生活质量、减轻化疗毒副反应程度及发生频率方面优势明显。

2、在肿瘤客观疗效方面，对于控制实体瘤大小，降低肿瘤标志物（CEA、CA19-9）数值疗效尚不明确，有待进一步研究。

3、在整个治疗过程中均未见严重不良反应事件，证明补中调肝汤药用安全，效果真实，值得进一步在临床中推广应用，具有研究价值。

不足与展望

本次临床研究通过对“补中调肝汤联合XELOX化疗治疗方案在结直肠癌肝转移中的疗效”进行了初步探讨，证明了补中调肝汤在辅助化疗治疗过程中体现出了一定的优势疗效，尤其在减毒方面疗效显著，但在研究过程中也存在一些问题与不足：（1）参与研究的样本例数较少，在分析数据时可能存一定的统计学误差，个别方面在反映临床普遍规律是可能存在偏倚；（2）研究周期短，未能观测到OS、PFS等远期疗效指标；(3）补中调肝汤为导师研创经验方，临床疗效缺乏动物及细胞实验数据支撑；（4）中医药在减瘤增效方面的优势有待进一步探索证明。

中医科学传承数千年，是中华民族宝贵的文化财富，具有良好的临床效益，但是在大数据时代背景下，想要在继承古训的基础上做到更好地发展、创新、应用，需要更准确的量化数据来展示其疗效，这样更有利于中医药长期屹立于世界医学之林。在今后的研究中，可以着手建立更为客观的临床观察方法，完善随访机制，在遵循中医注重整体、尊重差异、辨症论治的基本思想上，更好发觉其潜能，服务人类健康。

综述：《结直肠癌肝转移的中西医研究现状》

摘要：结直肠癌（CRC）作为目前人类社会一种发病率很高的恶性肿瘤，其发生血行转移时最主要的靶器官是肝脏。结直肠癌肝转移(CRLM)若不经系统治疗，患者的中位生存期仅6-9个月[1]。故肝转移成为了结直肠癌临床治疗中的一大重点，同时也是一个难点。本文将近年来结直肠癌肝转移的中西医研究现状做了论述，旨在使广大医患人员更加了解及重视CRLM，同时为其临床诊疗提供一定的参考。

关键词：结直肠癌；肝转移；研究现状；中西医

1.CRLM的现代医学现状

1.1流行病学研究

我国CRC的发病率及死亡率呈逐年上升趋势，并且成为了一些大中型城市中位居第二位的可致死的癌症[3]。CRC在发生转移时最常见的靶器官是肝脏，确诊结CRC后的3年内肝转移率大约占到30%[7]，CRC病人中约50%以上会在其病程中出现肝脏转移[1-6]，其中因肝转移而死亡的病人约占到2/3[4]。CRLM可发生在结直肠癌病程发展的不同阶段：25%的患者发现肝转移是在初次确诊CRC时[5]，另外有15%-20%的患者肝转移是在结直肠癌原发病灶手术切除后发生的。结直肠癌发生肝转移后的患者绝大多数（80%-90%）无法进行根治性的切除治疗，而这部分病人的5年存活率几乎为0，其余（10%-20%）的CRLM患者可根治切除的患者中位生存期约为35个月，5年存活率可以达到30%-50%[1]。

1.2病因及危险因素

生活方式、遗传因素、大肠息肉，大肠腺瘤等与结直肠癌的发病密切相关[8]。有了诸多发病原因以及癌前病变，就导致结直肠癌的发病率大大提高，从而为其肝转移提供了基础病灶。结直肠癌远端转移靶器官中，肝脏作为主要靶器官是有很多因素共同影响决定的。

（1）从解剖学角度讲，结直肠静脉血液在回流过程中首先会经门静脉入肝脏，故结直肠癌远端转移的靶向器官中肝脏转移的发病率较高[5]。

（2）从生理学角度来讲，肝脏内部各种各样的营养物质以及多种细胞都为肿瘤细胞提供了适宜的生存环境。肝脏内部血流丰富、含糖量高，氧含量低，狄氏间隙内充斥着营养丰富的率过液，这些都十分有利于肿瘤细胞的的停留和生长。从淋巴通道来讲，肝脏与结肠紧临，这样可就近接纳淋巴引流。故结直肠癌发生肝转移的几率较高。

（3）从病理学角度讲，结直肠发生肝转移存在以下诸多高危因素:是否有脉管侵犯以及浸润深度决定癌细胞能否进入血液回流入肝脏发生转移[9]；当肠周或是肠系膜淋巴结阳性时，癌细胞随淋巴管道发生肝转移的危险会大大增加；结直肠癌原发灶的病理学诊断特征如组织学分型、分化程度等都直接影响肝转移几率，低分化的癌细胞侵袭性和增殖性更强，更易发生肝转移。

（4）从免疫学角度讲，作为内源性免疫抑制剂的CEA可以使宿主的非特异性和特异性免疫反应受到抑制，常导致癌细胞逃避免疫而不被监视，所以CEA检测数值是提示是否发生肝转移的高危因素。也有研究发现结直肠癌患者肿瘤标志物中CEA和CA19-9对预测转移和复发都具有一定的价值[10-11]。陈鹏举[12]等在研究中得出结论，结直肠癌患者在手术治疗之前CEA高值常提示存在远端靶器官转移。

1.3发病机制

结直肠癌发生肝转移的机制可以从癌细胞脱落相关因素、免疫逃逸及宿主免疫防御机制失衡和外泌体介导等方面探讨[13]。

1.4诊断标准

经过病理确诊的结直肠癌患者，通常要进行血清CEA、CA199指标检查和原发灶肠镜或者术后病理分级评估，再结合肝脏彩超以及腹部增强CT以筛选诊断肝转移。若超声及增强CT不能确诊，需另行血清AFP和肝脏超声造影以及MRI平扫以及增强MRI确诊。如有必要还可以选择肝脏细胞特异性造影增强MRI、PET/CT检查，经皮肝脏穿刺活检，在结直肠癌手术时需要常规探查是否有肝转移，可疑结节需进一步送病理检查[17]。

1.5预防及治疗

根治性手术是目前治愈CRC最有效的方法，也是预防肝转移的重要手段[18]。在确诊结直肠癌时未发生肝脏以及远端转移的患者可以进行术前辅助治疗，包括联合放化疗、单纯放疗以及联合化疗。以期达到根治手术和最大程度避免远端转移[19]。目前结直肠癌肝转移治疗可以分为系统性治疗和局部治疗,系统治疗包含了新辅助化疗、分子靶向治疗和转化治疗；局部治疗有手术、放疗、射频消融以及介入治疗等[33]。

据调查研究显示:放化疗、射频消融术等保守治疗方法是结直肠癌肝转移患者选择的主流治疗方案[20]。结直肠癌临床治疗失败的主要原因之一就是发生了肝转移,精准化疗则成为了提高肝转移治疗疗效的关键环节[32]。有手术指证的CRLM患者及时进行手术治疗更有利于延长生存期、提高生存质量。使用手术联合保守治疗方法的方案可以使的结直肠癌同时性肝转移患者获得更大的收益。CRLM患者肝脏手术以后亦应酬请进行。此外，从宏观角度讲，多学科团队（MDT）治疗模式可使患者接受更加全面的诊治。强调以患者为中心，联合肝胆胃肠外科、肿瘤内科、放疗科、内镜中心、放射和超声影像等科室联合诊治[17]。

2.CRLM祖国医学现状

2.1历史沿革

研究表明，结直肠癌仍是西方发达国家致死率极高的恶性肿瘤之一[21]。中医虽然没有有关于大肠癌肝转移明确病名历史记载,但根据病位和主要临床症状可将结直肠癌归属于“肠覃”、“积聚”、“癥瘕”“脏毒”、“锁肛痔”、“下痢”、“滞下”、“下血”、“伏梁”等范畴[22]。《灵枢》曰:“人中善病肠中积聚者……如此则肠胃恶，恶则邪气留止，积聚乃伤；肠胃之间，寒温不节……则生集聚也”。《素问·生气通天论》曾记载:“肠澼为痔”[23]。《外科大成·锁肛痔》描述到:“锁肛痔，……形如海蜇，里急后重，便粪细而带扁，时流臭水”[24]。诸多记载类似疾病之症状皆与今日结直肠癌症状相似[25]。结直肠癌肝转移属于中医学所讲疾病“传变”的范畴[26]。

2.2病因病机

2.2.1病理基础：脾肾不足，邪毒滋生

先辈医家认为：“正气不足、痰浊、淤血、邪毒等邪气踞之与肠道，则引发结直肠癌症病变”[27]。饮食不节，暴食暴饮会使得使肠胃负担过量，以至于其失于运化，久则为积，再加外感寒邪，七情不畅尤其是情志抑郁，使气机上逆，气血运行不畅，久之化为痰湿毒邪积滞于体内聚而不散，发为肠癌。CRLM是一个多因素相关的疾病发展的复杂过程。先有脾肾亏虚，湿热瘀毒互结的病理基础。肾为先天之本，脾为后天之本，李东垣明言“脾胃内伤，百病由生”。脾肾不足，先后天精气不充，人体脏腑失养，经脉不盛，正气虚则邪气犯。

2.2.2转移方式及途径：癌毒“传舍、流注”

癌毒肝转移，“转移”则属祖国医学“传舍”之列[22]。癌症毒邪可经过经络流注传导，亦可亦痰毒形式直接流注于肝脏。陈惠[28]等研究认为癌毒痰毒壅滞脉络是恶性肿瘤形发生发展和形成转移的主要病机。《灵枢·经脉》[29]中记载：“肝足厥阴之脉，起于大趾聚毛之大敦……抵小腹、挟胃、属肝、络胆”，“胃足阳明之脉，起于鼻之交额中，旁约太阳之脉……其支者，起于胃口，下循腹里”。肝经循行挟胃属肝，胃经下旬腹里。肠道及所谓“腹里”。经脉相通为结直肠癌毒转移提供路径。

2.2.3内在因素：肝藏的血生理特性

发生肝转移与肝脏生理结构和特性有着必然的关系，《灵枢·本神》：“肝藏血”。《素问·五脏生成》曰：“故人卧血归于肝”。肝藏血的生理特性注定肝脏为癌毒提供了优越的生存场所。肝脏藏有人体将近50%的血液，与祖国医学肝藏血不谋而合[30]。正气不足是基础，，邪毒互结为必要条件，经络留注是其主要途径，病毒传舍是主要成因，肝脏本身生理特性为内在因素[31]。

2.3症候规律研究

中医文化博大精深，自古以来便是有百家争鸣之象，对于同一种疾病的辩证分型论治切入点也是不同，可谓仁者见仁智者见智。涉及结直肠癌肝转移病症，各医家的认识有一定的共性，但在分型上也有各自的独特见解，这也是使得临床上对其治疗方法变得多种多样。

卢静[34]等通过对181例明确诊断为结直肠癌的患者进行了回顾性研究，结果提示发生肝转移概率最大(54.55%)的是脾气不足证,肝肾阴虚证次之(53.65%),湿浊内蕴证最低(26.66%)。结直肠癌肝转移的具体位置、病灶数量和转移时间与中医证型之间均不具相关性。柯应水[35]所研究的195例患者中,有95例结直肠癌合并肝转移，两组对照进行研究。结果发现与结直肠癌发生肝转移的证型相关性高低排序为：大肠湿热证、瘀毒蕴结证、脾肾亏虚证和肝肾阴虚证。葛少华[36]在研究健脾法对CRLM患者免疫功能疗效时发现肝脾不和以及脾肾不足证易导致肝转移。朱慧娟[37]研究发现，中医证型差异与大肠癌肝转移的相关性具有统计学意义(p<0.05)，结果显示脾肾两虚证患者肝转移概率最高(47%)，其次是肝脾不和证(38.2%)；发现肝肾阴虚证占到(11.8%),湿浊内蕴证(2.9%)与肝转移相关性差，不具有统计学意义。

2.4治疗研究

临床中治疗CRLM手法繁多，如手术切除、精准微创、射频消融、微波消融以及冷冻，肝动脉介入栓塞化疗和全身化疗，中医中药治疗等[38]，其中祖国医学辨证施治是CRLM根治术后患者预后的有效保护屏障，对于术后PFS和OS评价方面均有优势作用[39]。结直肠癌一但发生肝转移就已经进入疾病进展期，需要各学科综合给予科学的治疗方案[41]。中医药在治疗肿瘤过程中主要通过对肿瘤细胞增殖的抑制、促进癌细胞凋亡、降低端粒酶活性、对癌细胞进展周期进行限制等方式，可以抑制癌组织血管内皮生长因子生成、诱导细胞自噬作用、防止和抑制结肠癌细胞迁移对抗治疗肿瘤[44]。

2.4.1特药特用，抑制增殖，促癌细胞凋亡

中药饮片中含有大量多糖，如枸杞多糖、灵芝多糖、香菇多糖，其在抗肿瘤过程中发挥着主要作用[46]。近几年,诸多试验研究证明从单味的中药饮片中的提取的某些有效成分被验证了具有明确的抗癌功效[54]。临床中如华蟾素、槐耳颗粒、康莱特注射液等得到了广泛的应用。荆宁宁[55]等实验研究证明山茱萸中含有的山茱萸多糖可以明确抑制肝癌HepG2细胞的增殖。刘春军[47]等研究得出中成药芪归胶囊联合甘露聚糖肽片应用于晚期CRLMTACE术后治疗疗效显著。有研究表明[48]姜黄素可通过抑制内皮细胞增殖和迁移而抗肿瘤，而起到抑制抗肿瘤的作用。常青藤素[49]在降低细胞中谷胱甘肽含量的基础上作用于细胞线粒体导致细胞缺氧死亡。薏苡仁[50]中的三酰甘油具有很好的抗癌作用。中药成分槲皮素[51]可明显对抗肿瘤细胞生长增殖。另外有关三棱、莪术、三叶青、猫爪草、蛇六谷等中药抗肿瘤的效果及机制研究也十分详具。

2.4.2减毒增效，改善症状，提高生存质量

葛少华[36]通过床实践研究发现,应用健脾法治疗可以明确改善患者症状，可作为手术及放化疗之前的辅助治疗，亦可对抗放化疗毒副作用，减毒增效。对促进患者治疗后期身体机能的恢复具有极大的促进作用。林乐铭[45]研究发现四君子汤联合化疗方案可以缓解患者化疗后骨髓抑制，对白细胞，红细胞，血红蛋白以及血小板不足均有改善，对化疗引起的其他诸如恶心，呕吐，头晕，乏力，眠差等症状均有缓解。李斯文教授[43]在治疗时尤其重视脾虚的病机，遣方用药多注重补脾益气，补益正气改善患者乏力，纳差，虚劳易出汗的症状。旦孝三[53在研究中医药在对抗结直肠癌术后化疗时出现的毒副反应时发现：分组数据统计得出中药组改善症状数据具有统计学意义。验证了中医药在减毒增效，缓解症状中的作用，针对胃肠道不良反应效果明显，对抗全身不是反应亦疗效显著。

2.4.3分期论治，增强免疫，防止复发转移

三因论治中“因时、因地、因人制宜”是中医治疗疾病的一大特色。在结直肠癌的治疗中，周岱翰教授[42]因时论治，强调根据病程分期早、中期，治疗在攻邪兼以扶正，可清热解毒，化瘀利水。晚期为正虚为主，当以补虚兼祛邪，同时再加用具有对抗肿瘤，软坚散结，活血化瘀消癥作用的中药增加疗效。李猛[40]在研究中发现运用健脾消癥法治疗可以扶正兼祛邪，在明显改善患者症状的同时还可以提高患者免疫功能以防治肝转移的发生。中医药配伍及中药有效成分之间的配合可以作用于癌细胞各个靶点，或者是通过改变细胞外环境从而改变癌细胞生存环境、提高宿主免疫力以对抗癌毒之邪气，在抗肿瘤的同时防止了复发和转移。

3.总结与展望

随着医疗科技水平的不断提高和医学科研实验的日益成熟。目前对于CRLM的现代医学研究成果层出不穷，但祖国医学相关研究有所欠缺。对于结直肠癌发生肝转移前后或是肝转移不同治疗手段前后的中医症候演变规律探究不足，针对肝转移后的经验方研究相对较少，中医外治法更是鲜有提及。单纯西医治疗会给患者带来一系列的毒副反应，从而大大降低患者生存质量，单纯中医治疗具有一定局限性[52]。只有科学的制定综合治疗方案，中西医结合，才更有利于攻克难关。希望更多的医学学者可以加入到有关CRLM的研究中来，造福广大患者。

参考文献：

[1]蔡建强,蔡三军,秦新裕,汪建平,王杉,任黎,潘志忠,沈琳,宋纯,宋天强,许剑民,苏向前,孙益红.结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2016)[J].中国实用外科杂志,2016,36(08):858-869.

[4]王宏伟,邢宝才.结直肠癌肝转移术前药物治疗进展[J].中国实用外科杂志,2016,36(04):447-450.

[8]李道娟,李倩,贺宇彤.结直肠癌流行病学趋势[J].肿瘤防治研究,2015,42(03):305-310.

[9]梁立,刘天舒.结直肠癌肝转移危险及预后因素分析[J].中国实用外科杂志,2016,36(04):383-386.

[12]陈鹏举,姚云峰,张大奎,等.结肠癌患者术前血清癌胚抗原水平显著升高的临床意[J].中华胃肠外科杂志,2015,18(10):1026-1031.

[13]邹贵军,王迪,胡远亮,冯奇,胡时栋,杜晓辉.结直肠癌肝转移机制研究新进展[J].转化医学杂志,2017,6(03):185-188+192.

[17]中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(Ⅴ2018)[J].中华结直肠疾病电子杂志,2018,7(04):302-314.

[18]解龙,樊启明,郭磊,巩鹏.结直肠癌肝转移及合并肝外转移手术治疗现状[J].大连医科大学学报,2016,38(05):496-499.

[19]冀晓楠,隋红.结直肠癌肝转移新辅助治疗研究进展[J].中华结直肠疾病电子杂志,2018,7(04):368-372.

[20]田玉龙.结直肠癌同时性肝转移不同治疗方法的预后分析[D].新疆医科大学,2017.

[21]中药复方联合同步放化疗治疗局部晚期直肠癌患者的疗效研究[J].郑晓川.中国中西医结合消化杂志.2015(10) [22]张丽霞,黄远良,曹勇.大肠癌肝转移的中医病机探析[J].江苏中医药,2016,48(11):10-12.

[23]王翠玉.《内经》关于肿瘤病的理论研究[D].山东中医药大学,2017.

[24]李孜睿,柳越冬.明清时期中医药防治大肠癌发展特点[J].内蒙古中医药,2017,36(05):140-141.

[25]杨兵,杨柱,唐东昕,龙奉玺,罗莉,李军,郭斌,王镜辉,黄雯琪.中医药在结直肠癌中的防治作用[J].现代中西医结合杂志,2016,25(21):2389-2392.

[26]叶金竹,戴永生.《内经》《难经》肺脏病机的五行传变探析[J].中医药学刊,2006,24(8):1547-1549.

[28]陈惠,龚婕宁,渠景连.以中医络病理论试论恶性肿瘤发病及其转移的病机证治[J].广州中医药大学学报,2014,31(6):1012

[29]张维波,王燕平,李宏彦.《黄帝内经》经脉脏腑相关解析[J].针刺研究,2018,43(07):424-429.

[30]孙宏训.实用肝脏病学[M].上海:上海科学技术出版社,1963:73.

[31]贾小强,黄乃健,邱辉忠.恶性肿瘤转移的中医病机研究思路和策略[J].中医药临床杂志,2005(01):60-61.

[32]本刊编辑部.《中国肿瘤临床》文章荐读:结直肠癌肝转移精准治疗进展[J].中国肿瘤临床,2017,44(19):999.

[33]钱杨,王健,曾昭冲.结直肠癌肝转移的治疗进展[J].中华结直肠疾病电子杂志,2016,5(01):16-20.

[34]卢静.结直肠癌肝转移患者中医证型分布规律的研究[D].浙江中医药大学,2014.

[35]柯应水.中医证型与结直肠癌肝转移的相关性研究[D].北京中医药大学,2017.

[36]葛少华.健脾法对结直肠癌肝转移患者免疫功能的影响及临床疗效评价[D].南京中医药大学,2018.

[37]朱慧娟.影响大肠癌肝转移的多因素回归分析[D].湖北中医药大学,2017.

[38]王玉芳.大肠癌肝转移综合治疗30例疗效观察[J].基层医学论坛,2011,15(13):460.

[39]陶丽,朱莹杰,顾缨,赵爱光,郑坚,杨金坤,沈婕,王文海.中医药辨证治疗对结直肠癌肝转移根治性切除的预后影响[J].中华中医药学刊,2018,36(05):1051-1056.

[40]健脾消癥法治疗晚期大肠癌的临床研究[J].西部中医药,2011,24(07):70-72.

[41]邵赏,李慧杰,齐元富.结直肠癌肝转移的中西医治疗进展[J].山东中医杂志,2016,35(01):86-88.

[42]邬晓东,管艳.周岱翰治疗大肠癌的中医临证思路[J].广州中医药大学学报,2015,32(2):366-368.

[43]张亮,李斯文.李斯文教授强脾护肝理论对结直肠癌肝转移治疗的探讨[J].光明中医,2011,26(6):1104-1106.

[44]周喜汉,黄赞松,向发良.中药抗结直肠癌作用的研究进展[J].世界华人消化杂志,2013(18):1720-1725.

[45]林乐铭.加味四君子汤治疗大肠癌化疗后毒副反应的临床研究[D].广州:广州中医药大学,2014.

[47]刘春军,杨哲.芪归胶囊联合甘露聚糖肽片治疗老年晚期直肠癌肝转移TACE术后患者的疗效及对免疫功能的影响[J].现代肿瘤医学,2018,26(06):902-907.

[48]黄果,王佑权,谭米多,等.姜黄素抗肿瘤作用机制的研究进展[J].肿瘤药学,2014(5):328-331.

[50]商红叶,杨茂,郭卉.薏苡仁三酰甘油联合化疗栓塞对中晚期肝癌患者免疫功能的影[J].介入放射学杂志,2015,24(9):807-810.

[51]黄晔,廖阳,沈杨炳,等.槲皮素通过抑制c-Jun的表达水平增强5-氟尿嘧啶对胃癌细胞凋亡的诱导活性[J].中国病理生理杂志,2018,34(2):206-211.

[52]王玉芳.大肠癌肝转移综合治疗30例疗效观察[J].基层医学论坛,2011,15(13):460.

[53]旦孝三.中医辨证治疗结直肠癌术后化疗毒副反应的疗效观察[D].广州:广州中医药大学,2014.

[55]荆宁宁.山茱萸多糖提取纯化及抗肿瘤活性研究[J].亚太传统医药,2016,12(14):65-67.

王利民.补中调肝汤联合化疗方案治疗结直肠癌肝转移的临床观察[D].山西中医药大学,2020.

如需获取全文请联系本网站客服！