前言

多囊卵巢综合征(PCOS)，又称Stein-Leventhal综合征[1]，是育龄期妇女常见的疑难症之一。本病以排卵障碍、雄激素过高与卵巢多囊样改变为特征，以月经异常(包括月经稀发或月经后期或闭经等)、不孕，痤疮为主要临床表现。不孕症通常是指女性有正常的性生活，至少1年无避孕而未孕。PCOS排卵障碍是诱发不孕的重要原因[2]。据统计，PCOS所致不孕症的发病率在育龄期妇女中达6.8%－18%[3]，PCOS占据排卵障碍性不孕的75%[4]。不孕症是由多种病因引起的生育疾病，导致出现越来越多的社会问题和家庭问题。

目前，PCOS所致不孕症的患者，西医治疗首选一线促排卵药物氯米芬（CC），因其会产生很多副作用，如宫颈黏液变稠、黄体功能不全、未破裂卵泡黄素化综合征以及子宫内膜变薄等，临床上促排卵常用来曲唑代替氯米芬，来曲唑不仅可以改善子宫内膜的容受性，对宫颈黏液的分泌也能起到促进作用，从而为受孕提供良好的环境，但来曲唑对改善临床症状疗效欠佳。中医文献中对“多囊卵巢综合征”没有明确的记载，结合其临床表现常将其归于“月经后期”、“闭经”、“不孕”等疾病范畴。中医在整体观念下多采用辨证论治、针刺疗法与经方验方治疗PCOS所致不孕症，可有效改善月经，提高妊娠率[5]。妇科大家们认为本病的病因病机涉及肾、脾、肝三脏及痰湿、血瘀等病理因素。

导师已在临床、教学、科研领域工作30余年，常用中西医结合治疗不孕症、多囊卵巢综合征等妇科疑难杂症，师承妇科大家尤昭玲教授，尤师注重经典传承，深谙调经之法、种子之道，在治疗多囊卵巢综合征、不孕症等妇科疑难病中有丰富的临床经验和较高的学术水平。尤教授结合中医的整体观念，指出本病病机是由脏腑功能失常，血气不和，冲任督带、胞宫、胞脉和胞络间接或者直接受到损伤，导致肾-天癸-冲任-胞宫轴失调，从而影响月经。“经不准，必不受孕”，尤老善用助卵汤随症加减，补肾填精，健脾益气，通调冲任。导师在尤老总结的基础上，结合多年临床经验提出脾肾两虚是PCOS所致不孕症的常见病机，治法以健脾补肾为主，佐以祛湿化痰，自拟健脾补肾助卵方治疗该病，疗效显著。导师认为肾为先天之本，靠后天之本脾的供养，因脾胃能够化生水谷精微，充养先天之精，先天肾精受到脾胃化生的水谷精微不断充养才能不断充盛，从而有助于卵泡生长发育。健运脾气同时，佐以祛湿化痰，则脾气健旺，水湿痰饮等病理产物的蓄积得以避免，无碍卵泡生长，促进卵巢微循环。根据前期临床观察，该方与来曲唑配合使用可明显改善患者临床症状，故对此做进一步的临床研究，探讨其可能的作用机制，为临床上应用提供理论依据。

正文

1.临床资料

1.1病例来源收集2018年12月到2019年12月就诊于山西省中医院门诊，西医诊断为PCOS所致不孕症，中医辨证为脾肾两虚型的患者，共60例。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

（1）PCOS诊断标准参照2018年中华医学会妇产科学分会及相关领域专家发表的育龄期PCOS的最新诊断标准[6]。①疑似PCOS：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必需条件。另外再符合下列2项中的一项：高雄激素临床表现或高雄激素血症、超声下表现为PCOM。②确诊PCOS：具备上述疑似PCOS诊断条件后，还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病，才能确定诊断。

（2）不孕症诊断标准参考全国高等学校教材《妇产科学》第九版制定，女性无避孕性生活至少1年而未孕，称为不孕症。从未有妊娠史，未避孕而未妊娠者称为原发不孕；有过妊娠史，而后未避孕连续1年未孕者，称为继发不孕。

讨论

1.西医研究

1.1西医认识

目前对于PCOS的病因尚不明确，主要有下列几点：

1.1.1遗传因素

PCOS具有明显的家庭聚合现象，多项研究结果显示，PCOS发病具有家族聚集性，而且主要以常染色体显性方式遗传[9-10]，在一级亲属中更容易发生［11］。

1.1.2细胞因子

PCOS患者长期排卵障碍是因为卵泡的数目多且未发育成熟，受到卵巢包裹未排出体外。卵母细胞与颗粒细胞异常分泌物会影响卵巢内环境，从而使内环境遭受严重的破坏，影响卵泡的生长和发育[12]。温肖依[13]在试验研究中发现，卵泡在发育过程中出现异常的机理可能与BMP-15、GDF-9的细胞因子相关。余爱丽[14]进行研究发现，BMP-15、GDF-9细胞因子的缺乏会导致在辅助生殖技术领域中患者的周期排卵率、卵子的发育能力以及成熟能力均下降。操思凡[15]在实验中通过运动干预小鼠，观察小鼠体内瘦素、抑制细胞因子传导的物质以及长型受体在运动干预前后的变化，发现瘦素抵抗可以引发PCOS。卵巢中细胞因子的表达受运动的影响，适度有规律的运动可以促进卵泡的生长发育。

1.1.3下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调

正常的排卵与月经需要借助此生殖轴的调控，若其出现异常的情况，促性腺激素释放激素作用于垂体，使垂体释放大量的促黄体生成素，从而刺激卵巢内的细胞（即卵泡膜细胞）分泌大量的雄激素，卵泡生长及成熟受到阻碍。Patel等[16]研究表明，卵巢内有种可以分泌一定量雌二醇的小卵泡，雌酮则可在化学反应下转化而成，下丘脑和垂体同时受到雌二醇和雌酮的作用，促进体内LH水平升高，使得排卵前的峰值难以形成，从而影响卵泡的排出。而雌激素又会抑制FSH的产生，使得LH/FSH的值逐渐增加。这样的环境无限循环，久而久之，则形成雄激素过多、卵泡难以排出的现象，最终形成PCOS所致不孕症。

1.1.4胰岛素抵抗

大部分患有多囊卵巢综合征的患者会发现其胰岛素的分泌异常。大量的胰岛素作用于垂体受体，使得LH的分泌增多，导致卵巢内的卵母细胞膜受到影响，出现雄激素水平增高的现象，睾酮分泌值增加。Hao-ranShen等[17]用全基因的甲基化进行研究，分为三组，分别是有无胰岛素抵抗的PCOS的患者和正常人，发现三组均有差异。范乐平等[18]对受体在接受胰岛素抵抗的前后情况进行了研究，摸索其导致PCOS的作用机理。胰岛素敏感性降低会导致人体发生高胰岛素血症，导致胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，目的是维持人体的正常代谢[19]。

1.2西医治疗现状

对于育龄期中PCOS所致不孕症的患者，西医主要采用的治疗方式有调整生活方式、调整月经周期、促排卵、降低雄激素、改善胰岛素抵抗等对症治疗及手术治疗。

1.2.1调整生活方式

来自生活的压力使得大部分女性内心出现经前期综合症、孕前焦虑症、精神性闭经，甚至出现心理障碍、抑郁症等。这些情志因素也会形成排卵障碍，难以受孕。快节奏的生活方式带来的不仅仅精神上的损坏，身体上也会产生影响，人们越来越依赖于高科技，不勤于锻炼，食物上也是不忌口，体形越来越肥胖，青春期肥胖的女孩容易出现内分泌紊乱，更容易发生自然流产。面对这些，可以采取精神慰藉，与患者多沟通，帮助他们渐渐缓解压力，多亲近大自然，心理压力大的时候可以找信赖的人交流，运动跑步，释放自己的能量。体重超标的女孩要做到管住嘴，迈开腿，减少甜食的服用，低热量低脂类饮食，不可以运动过度，做到适量、适度，拥有一个好的身体。

1.2.2调整月经周期

临床上常采用孕激素周期性治疗，此方法对卵巢轴的抑制功能较轻，在月经的后半周期服用，可以使子宫内膜状态转化为分泌期，保护内膜的同时令患者恢复正常排卵[20]。口服由雌孕激素复合而成的避孕药治疗，属于雌孕激素联合疗法，适用于有高雄症状的患者，可调整月经周期和预防子宫内膜的异常增生。

1.2.3降低雄激素

若患者重度痤疮、性毛增多，可予以口服短效避孕药降低雄激素水平，有效避孕。目前较常使用的药物为短效避孕药、螺内酯与地塞米松，雄激素水平较高时多使用达英-35，性腺轴功能受到抑制，促性腺激素的分泌受到影响，从而导致雄激素的活性降低[21]。

1.2.4胰岛素抵抗治疗

常用胰岛素增敏剂治疗肥胖或有胰岛素抵抗的患者。降低血清胰岛素能够改善患者的高雄激素状态和卵巢的排卵功能。最常用二甲双胍治疗，通过抑制肝脏合成葡萄糖的机制，使胰岛素的水平降低，增加外周组织对胰岛素的敏感性，胰岛素抵抗状态得以改善，排卵较易恢复[22]。

1.2.5促排卵治疗

氯米芬作为一线促排卵药物，可促进垂体对LH、FSH的释放从而诱发卵泡发育，恢复规律月经、提高受孕率，但会产生较多副作用如：宫颈黏液变稠、未破裂卵泡黄素化综合征、子宫内膜变薄以及黄体功能不全[23]。有研究显示，服用来曲唑可以开启并维持子宫内膜的种植窗期，有利于改善卵巢刺激卵泡的激素反应，从而形成稳定的周期性排卵[24]。促性腺激素适合下丘脑-垂体-卵巢轴发生功能障碍或对氯米芬治疗不敏感的患者，卵巢过度刺激征是其最严重的并发症。与氯米芬相比，来曲唑有其独特的优势，不仅改善子宫内膜的容受性，而且对宫颈黏液的分泌起到促进作用，从而为受孕提供良好的环境。来曲唑的半衰期很短，不会造成多个卵泡同时发育，对卵巢刺激适度，避免形成刺激综合征。

1.2.6手术治疗

腹腔镜下卵巢打孔术能够有效降低LH和T值。通过破坏卵巢间质环境，应用电针或激光打孔对PCOS治疗，抑制LH与T分泌，不仅可提高患者受孕率，还能同时减少流产的发生，但此技术也存在部分缺陷，例如有造成盆腔粘连等远期并发症的可能[25]。卵巢楔形切除术治疗可改善雄激素水平，有效提高妊娠率。因术后卵巢周围易发生粘连，且存在手术费用高，技术应用范围受限等不足，临床上已不常用。

1.2.7辅助生育技术

适用于经过药物与手术治疗后均无效果者。但该技术难度大、医疗风险相对较大，成功率不高（30%左右）、治疗费用高昂，因此普遍适用性较低。

2.中医研究

2.1中医认识

不孕症因素中PCOS排卵障碍占绝大多数，而我国中医文献中并没有对“多囊卵巢综合征”这一病名进行记载，结合临床可将其归于“月经后期”、“闭经”、“不孕”等疾病范畴。妇科大家们认为本病的病因病机涉及肾、脾、肝三脏及痰湿、血瘀等病理因素。肖承悰教授[26]研究表明，肾阳亏虚是造成多囊卵巢综合征的最基本的病因，肾阳亏虚不能化生精微物质（天癸），从而造成冲任二脉受阻，月经周期异常，难以受孕。李翠萍[27]认为造成本病的原因是肾的亏虚破坏生殖轴的平衡，从而使月经不能按时来潮。孙光周[28]结合理论，表示人体是一个整体，肾虚会使五脏受到影响，病理产物阻滞胞脉、脉络，而难以受孕。陆启滨[29]则认为是肾和肝的异常导致PCOS，肾精亏虚，脉络滋养受阻，肝的郁结阻滞脉络的疏散，因此应该采用疏肝解郁、补肾填精的方式促进精血的化生，从而达到受孕的效果。尤昭玲教授[30]经过临床经验总结，肾的不足引起生殖轴发生紊乱，气血瘀阻脉络，卵泡排出受阻而难以受孕。马某[31]认为最主要的病因是肝气的郁结。柴丽宏[32]在理论的基础上认为肝是主要讨论的病因，通过相克的原理，脾受到肝的约束，导致脾运化失调产生痰湿，脉络受阻，从而形成不孕。褚玉霞[33]指出本病的原因可以是本虚标实。黄金珠[34]等人通过研究中医证候的分布及其规律，发现肾虚型在所有证型中占92.1%，指出肾虚是多囊常见的病因。刘宇新[35]等认为，肾阳不足，脾阳虚导致运化失常，阻滞气血运行，故痰瘀互结为基本病机。俞瑾[36]认为本病病机为脾肾两虚，先天肾虚，肾藏精不足，后天脾虚运化失司，水液运行受阻，阻滞胞宫所致。有研究[37]认为肾精不足，卵泡生长条件不足；肾气亏虚，卵泡排出受阻。

2.2中医治疗现状

2.2.1补肾法

中医认为肾脏尤为重要，属于先天之本，肾精的充足，精血化生充足，肾主生长发育以及生殖，卵泡化生及生长条件充足，精气推动精血的运行，助力卵泡排出。庞保珍[38]等试验显示坤和毓麟丹治疗排卵功能障碍性不孕症的排卵情况，与仅仅使用CC差别无统计学意义，但妊娠效果优于CC组。

2.2.2健脾法

脾在人体起关键作用，为后天之本。脾主运化，若运化功能失调，痰湿聚积在体内，脉络受阻，冲任胞宫受瘀阻，形成癥瘕，而痰湿等产物会阻滞在胞脉胞络中，破坏卵巢环境。

2.2.3调肝法

中医认为，气机不畅，血不养经是本病女性肝脏失调常见的的现象，疏肝理气、补气养血则是最合适的治疗方法。肝脏具有藏血功效，卵泡的发育依赖于血气的滋养，肝脏失调，疏泄失司，血气不足，则会影响卵泡生长。奚社苗[39]运用补肝益肾类药物如熟地黄、山茱萸等中药来活血疏肝治疗本病，经过2个月至2年的治疗，临床取得较好的疗效。

2.2.4中药周期疗法

周期疗法在中医辨证治疗中常用，月经有自身的循环周期，模仿其机理，不同的阶段采用不同的方法。连方[40-41]等认为，肾中阴阳与月经的周期的转化密切相关，治疗以温肾阳为主。研究[42]发现运用周期疗法总有效率达85%。

综上，中医在整体观念下多采用辨证论治、中药周期疗法与经方验方治疗，可减轻西医治疗所带来的负面影响，可有效调节内分泌，改善月经症状，对卵巢功能损伤小，可有效提高妊娠率，不仅取得了良好的临床效果，还具有无毒副作用的优势。

3.导师认识

导师从事中西医结合临床、教学、科研工作30余年，师承妇科大家尤昭玲教授，在治疗不孕症、多囊卵巢综合征等妇科生殖疑难杂症方面拥有丰富的临床经验。尤教授注重传承经典，深谙调经之法、种子之道，在多囊卵巢综合征、不孕症等妇科疑难病的诊治上有丰富的临床经验和较高的学术造诣。“经不准，必不受孕”，尤老善用助卵汤随症加减，补肾填精，健脾益气，通调冲任。导师在尤老总结的基础上结合多年临床经验提出PCOS不孕症病机主要是脾肾两虚，治疗时以健脾补肾为基本治法，佐以祛湿化痰，遣方用药，拟定健脾补肾助卵方治疗本病。女子发育到一定的年龄时，由肾产生天癸，运行于全身，作用于冲脉、任脉以及督脉和带脉，使脉络通畅，月经方可来潮。肾主生长发育及生殖，精微物质促进卵泡的生长，精气推动精血的运行，助力卵泡的排出[43]。可见，肾精充足是孕育的先决条件。脾为后天之本，主运化，运化痰湿和水谷精微，若脾虚则运化功能失调，痰湿聚积阻滞脉络，卵泡生长受到阻碍。故导师认为脾肾两虚型是本病的主要病机。中医认为月经具有周期性、节律性，女性育龄阶段会受肾中精气的充盈及消长、转化以及气血盈亏的变化的影响。按照阶段的不同将月经周期分为行经期、经后期、经间期、经前期4个不同生理节律变化的时期。导师认为PCOS所致不孕症主要由排卵障碍导致，卵泡生长及排出障碍对应于月经周期的经后期和经间期，经后期子宫血海不足，空虚渐复，具有阴长的动态变化，属于卵泡生长的关键时刻，应以益肾健脾，滋补肾精为要，促进卵泡的生长，达到“氤氲”的状态。肾为先天之本，藏精气，靠后天之本脾供养，脾胃化生水谷精微，传输五脏六腑，充养先天之精，脾胃化生的水谷精微不断充养，先天肾精才能不断充盛，从而有助于卵泡生长发育。健运脾气同时，佐以祛湿化痰，则脾气健旺，水湿痰饮等病理产物的蓄积得以避免，无碍卵泡生长，促进卵巢微循环。

4.健脾补肾助卵方组方依据及方义分析

4.1方药组成

本方为导师临床经验方，可补肾健脾、祛湿化痰，药物组成：菟丝子10g、党参10g、黄芪10g、熟地黄10g、生地黄10g、山药10g、莲子肉10g、北沙参10g、石斛10g、黄精10g、玫瑰花6g、红藤15g、橘叶10g、陈皮6g。

4.2方药分析

君药：熟地黄、生地黄、菟丝子、党参

熟地黄甘、微温，归肝、肾经，补血填精益髓，生地黄甘、苦寒，归心、肝、肾经，养阴生津，两者补肾阴，肾精充足，卵子发育成熟。菟丝子，辛、甘、平，归肾、肝、脾经，平补肾阴阳，是调经、种子、安胎首选药。党参味甘，归脾、肺经，补脾肺气，补血，生津，为调补中气之要药，以上诸药共奏益肾健脾，滋补肾精，为君药。

臣药：黄芪、山药、莲子肉、黄精

黄芪，甘，微温，归肺、脾经，能够补益肺脾，使得卵泡在气的助养推动下排出。山药，平、甘，归肺、脾、肾经，能够健脾益胃，补肾益精。莲子肉，甘，涩，归脾、肾、心经，补脾益肾，《本草纲目》[44]：莲子肉之味甘，乃脾之果也。尤老善用山药、莲子调卵助膜之特性，食药并用，因其具有促脾益气之功效，脾胃得养，气血生化充足，则卵泡得护。黄精，甘、平，归肺、脾、肾经，有滋补肾阴的功效。诸药合用，益肾填精，胞宫气血调合，卵巢得以助养，优势卵泡得以发育及顺利排出，以上诸药共助君为臣。

佐药：玫瑰花、石斛、北沙参、橘叶、红藤

石斛，甘、微寒，归胃、肾经，有滋阴功效，久服厚脾胃，《本草通玄》[45]：……古人以此代茶，甚清膈上；北沙参微寒，微苦，归肺、胃经，与石斛同用益脾胃之阴。橘叶，苦，平，归肝经，入肝经气血，善于降肝气，通肝络而不动血，引血下行，正合其意。尤教授善用花类药物治疗妇科疾病，切忌燥、热、寒，而花类药物的药性多轻飘柔和，为药食两用之品，玫瑰花，性平味淡，入肝经能疏肝理气，活血散瘀，善通肝肾之络，使冲任得调。红藤，苦，平，归大肠经，活血通络，运输卵泡发育所需的精微物质，改善卵巢微循环，促进排卵，以上共为佐助药。

使药：陈皮

陈皮，辛，苦，温，归脾、胃、肺经，理气健脾，调和诸药，作为本方的使药，《医林纂要》[46]称其有调理脾胃的功效。

导师传承尤老经验，结合自身临床实践，总结出健脾补肾助卵方治疗PCOS所致不孕症。此方具有健脾补肾，化痰通络作用，临床已取得初步的疗效。服用此方可改善卵巢多囊状态，促进卵泡的生长发育，并予以宣散活络，促进优势卵泡的排出，达到受孕的目的。导师认为经后期，属于阴长阳消的阶段，属于卵泡生长的关键时刻。从月经周期的第5天开始，重在推动卵泡生长。以益肾健脾、滋补肾精为要，卵巢得以收到较好的供给，从而有利于卵泡的生长，达到“氤氲”的状态。卵泡的排出障碍时期，对应于月经周期的经后期，此时雌激素数值呈升高趋势，作用于内膜以及卵巢，使内膜增厚，卵泡发育成熟并从卵巢排出。方中滋阴补肾以熟地黄、生地黄、黄精为主，配伍菟丝子补阳益阴，诸药合用，使肾精充盛，胞宫气血调和，填精益血，助卵养巢，促进优势卵泡的发育成熟及调理宫腔的内环境。阴精充足，阳气温化，促进卵泡发育成熟，以上为“静药”，辅以玫瑰花、橘叶、红藤等“动药”宣散活血，津液精微物质运输顺畅，促进卵泡发育，改善卵巢的微循环。卵泡成熟后会在卵巢表面的破口处形成排卵柱头，完成排卵，从而获得妊娠。因脾肾是治疗本病的关键，则采用补肾、健脾，使周身脉络畅通，气机条畅，则卵泡得以正常发育及排出。全方有效的促进卵泡生长发育，推动卵泡排出，临床上得到很好的验证。

健脾补肾助卵方中，补肾类药物可以调节肾-天癸-冲任-胞宫轴，改善卵泡的生长发育。肾气充盛，产生精微物质作用于冲任，气机调畅，疏通五脏六腑，患者自身防御外界邪气的能力增强，胞宫得以滋养，月经按时来潮，恢复排卵，从而受孕成功。

5.现代药理学研究

菟丝子：菟丝子可改善生殖内分泌，具有抗HOSS和性激素样作用，对下丘脑一垂体一卵巢轴起双向调节。此外，还具有降血糖、降血脂的作用[47]。

党参：研究[48、49]指出，党参及其化学成分可调节糖脂代谢，增强造血功能，增强机体免疫力、抗缺氧、抗应激、耐疲劳、延缓衰老、保护胃肠道黏膜及抗溃疡等多种作用。

熟地黄：现代药理研究[50]：含有的梓醇成分对女性生殖轴具有调节作用，且有良好的降血糖效果，可以有效地对抗胰岛素抵抗，提高患者胰岛素敏感性。

红藤：能够改善造血系统、调节免疫，具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化的作用。

山药：动物实验中发现山药具有降低血糖的作用，在喂服小鼠山药饮料后，小鼠的空腹血糖呈降低趋势，有利于改善小鼠体重，有抗肿瘤、延缓衰老、增强免疫力等作用[51]。

陈皮：动物实验发现[52]陈皮可以通过阻断胆汁酸的肝肠循环、抑制胰脂酶活性或直接阻碍胆固醇吸收达到良好的降脂作用。

黄芪：黄芪可以增强机体的免疫功能，促进机体代谢，改善卵巢内分泌功能，促进卵巢损伤的修复，且可能具有减少肥胖和相关代谢性疾病的潜能[53]。

玫瑰花：可改善卵巢的内环境，促进卵巢微循环。

石斛：现代研究表明[54]，铁皮石斛能降低血乳酸和肌酸激酶水平，提高运动耐力和加速消除疲劳，还可以抗病毒，增加免疫力。

北沙参：荣立新[55]发现北沙参的化学成分北沙参粗多糖具有抗氧化、提高免疫力的作用。

6.促排卵药物的选择

目前临床上常用的促排卵方案[56]有，氯米芬（CC）、来曲唑（LE）等。

有研究[57]显示氯米芬的周期性促进卵泡的排出率是74-81%左右。郭梅珍[58]研究CC有高达20%-25%的流产率。CC还可引起血管舒张和收缩热、腹胀、胸痛、头痛和视觉症状、恶心和呕吐、偶尔患者不能耐受[59]。来曲唑与氯米芬相比，有其独特的优势，不仅改善子宫内膜的容受性，而且对宫颈黏液的分泌起到促进作用，从而为受孕提供良好的环境[60]。来曲唑的半衰期很短，不会造成多个卵泡同时发育，对卵巢刺激适度，避免形成刺激综合征[61]。来曲唑（LetrozoleLE）可通过抑制芳香化酶的作用，阻断雄激素如雄烯二酮（AndrostenedioneA）和睾酮（TestosteroneT）向雌酮（EstroneE1）和雌二醇（EstradiolE2）转换，降低体内雌激素，从而对下丘脑和垂体的负反馈作用减少，垂体分泌增加，促进卵泡的发育和排出。研究[62,63]表明，来曲唑与氯米芬相比，其使用率明显升高。来曲唑不仅可以改善子宫内膜的容受性，而且对宫颈黏液的分泌起到促进作用，从而为受孕提供良好的环境[64,65]。Roque[66]进行Meta分析，发现绝大部分试验治疗PCOS所致不孕症使用来曲唑或者氯米芬来进行促排卵，试验结论均为来曲唑的妊娠率和受孕率高于氯米芬。如今已有指南[67]将来曲唑用作促进卵泡排出的一线药物。国外有研究已经证实LE的治疗效果良好[68]。Palihawadana等[69]用实验比较氯米芬组和来曲唑组的临床疗效，显示来曲唑能够有良好的治疗效果。在辅助生殖技术上[70]，用来曲唑和空白对照比较，胎儿的畸形率基本没有差别。

由此得出来曲唑相不仅改善子宫内膜的容受性，而且对宫颈黏液的分泌起到促进作用，从而为受孕提供良好的环境，而且其副作用明显低于氯米芬，故选用来曲唑作为本试验的药物。

7.疗效分析

通过对本课题的研究可以得出如下结果，做出以下分析：

7.1综合疗效

本课题研究显示试验组总有效率80.00%高于对照组63.34%，经秩和检验，差异具有统计学意义（Z=-2.131，P=0.033＜0.05）。表明试验组的总临床疗效较对照组显著。

肾为先天之本，脾为后天之本，脾肾功能强健则血化有源，气血调和，经水如期而至，则后天之精得肾精气化而生化无穷，先天之精得后天之精资养而源源不绝，二精充盛，任脉通、太冲脉盛，故能两精相搏，阴阳合，乃成为人。健脾补肾助卵方有滋肾填精、健脾益气的功效，导师运用熟地黄、生地黄，结合黄精、菟丝子平补肾阴，滋肾壮水，肾中阴精足则卵泡有所长；党参、山药、莲子肉食药同用，因其具有促脾益气之功效，脾胃得养，气血生化充足，则卵泡得护；玫瑰花，性平味淡，善通肝肾之络，而其性质温和，为药食同用之品。健脾补肾助卵方以补肾健脾为主，兼顾祛湿化痰。肾精足，脾气旺，气充血旺，冲任调和，痰湿得祛，调节“肾-天癸-冲任-胞宫”之间的平衡，促使月经周期恢复正常，以达到妊娠的临床效果。

7.2中医证候疗效和中医证候积分

本课题研究显示，两组治疗后中医证候疗效比较，试验组总有效率93.33%高于对照组46.67%，经秩和检验，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，试验组中医证候积分明显下降，差别具有统计学意义（P＜0.05），治疗后，对照组中医证候积分改善不明显，差别无统计学意义（P>0.05），表明健脾补肾助卵方联合来曲唑可明显改善PCOS所致不孕症中医症状。

肾主生长发育及生殖，开窍于耳及二阴，腰为肾之府，肾精亏虚，则见腰膝酸软，头晕耳鸣。脾主四肢，主升，脾气散精，脾主运化，运化功能失调，则见神疲肢倦、脘腹痞满、大便溏薄。健脾补肾助卵方通过党参、黄芪、山药、山萸肉、石斛、北沙参健脾益气，脾气健运，水湿得运；熟地黄、生地黄、黄精补肾益气，滋肾益精，肾精充盛，腰膝、双耳得以濡养，症状改善，诸症皆愈。

7.3排卵率、妊娠率情况

本课题研究显示，试验组的排卵率77.38％高于对照组46.07%，经卡方检验，差异具有统计学意义（值=4.305，P=0.0388<0.05），表明健脾补肾助卵方联合来曲唑治疗脾肾两虚型PCOS所致不孕症的排卵率明显高于单纯来曲唑治疗；试验组妊娠率56.7%高于对照组30.0%，运用检验，差异具有统计学意义（值=4.344，P=0.037<0.05），表明试验组妊娠率高于对照组。

肾为先天之本，藏精气，靠后天之本脾供养，脾胃化生水谷精微，传输五脏六腑，充养先天之精，脾胃化生的水谷精微不断充养，先天肾精才能不断充盛，从而有助于卵泡生长发育。健脾补肾助卵方中，菟丝子补肾助阳，党参补脾益气，养血生津，黄精、熟地黄、生地黄滋阴补肾，山药、山萸肉，北沙参、石斛健脾益气，脾胃得养，气血生化充足，则卵泡得护。全方通过健脾补肾，以达调理气血、调复阴阳、调控肾-天癸-冲任-胞宫轴，“治病求于本”，从根本上改善脾肾两虚型PCOS所致不孕症患者无排卵、排卵障碍的问题。来曲唑（LetrozoleLE）可通过抑制芳香化酶的作用，阻断雄激素如雄烯二酮（A）和睾酮（T）向雌酮（E1）和雌二醇（E2）转换，使体内雌激素水平降低，对下丘脑和垂体的负反馈作用较少，垂体分泌增加，促进卵泡的发育和排出。健脾补肾助卵方联合来曲唑治疗本病可以有效提高排卵率及妊娠率，改善中医临床症状。

7.4血清激素水平

两组患者治疗后，基础性激素LH、LH/FSH值均较治疗前明显下降，差异具有统计学意义（P<0.01）；治疗后组间LH、LH/FSH值比较，差异具有统计学意义（P<0.05），表明健脾补肾助卵方联合来曲唑能有效降低基础性激素LH、LH/FSH值。

其可能的机制是：健脾补肾助卵方中运用了菟丝子、熟地黄、生地黄、黄精等补肾药物，补肾类中药多具有类性激素样作用，可以通过多靶点、多系统调节机体内环境，通过体内的下丘脑-垂体-卵巢轴负反馈调节机制抑制LH的生成分泌，进而降低LH水平，体内LH水平下降，排卵前的LH形成峰值，从而影响卵泡的排出。

综上，健脾补肾助卵方以健脾补肾为基本治法，佐以祛湿化痰。先天肾精得后天水谷精微不断充养而充盛、壮大，从而有助于卵泡生长发育。肾精足，脾气旺，气充血旺，冲任调和，痰湿得祛，调整“肾-天癸-冲任-胞宫”之间的平衡，促进月经周期恢复正常，改善中医症候，而达孕育生子的目的。来曲唑作为临床一线促排卵药物，在改善中医症候，提高卵泡质量方面明显不如健脾补肾助卵方，但是在促排卵方面疗效显著。健脾补肾助卵方联合来曲唑治疗PCOS所致不孕症优势互补，在改善中医症候的同时使得卵泡的生长、发育、排出恢复正常，子宫内膜生长良好，达到内膜卵泡同步化，促进月经周期恢复正常，而达孕育生子的目的。

8.结论

（1）健脾补肾助卵方联合来曲唑治疗脾肾两虚型多囊卵巢综合征性不孕症的临床疗效显著，可有效改善患者的中医症状，降低基础性激素LH、LH/FSH值，提高周期排卵率及临床妊娠率。

（2）健脾补肾助卵方联合来曲唑治疗脾肾两虚型多囊卵巢综合征性不孕症安全、有效，值得进一步的临床推广与研究。

9.不足与展望

（1）本研究由于时间限制，只进行了小样本的临床观察，可能会影响结果的有效性、安全性，且未能够随访，下一步需要进行多地区、多中心、长时间的大样本研究。

（2）本课题仅对两组患者进行了临床疗效观察，无实验研究支撑，今后可增加动物实验，进一步探讨健脾补肾助卵方联合来曲唑治疗PCOS所致不孕症的作用机理。

综述：《多囊卵巢综合征的中西医研究进展》

摘要：多囊卵巢综合征是常见的妇科内分泌疾病，其发病率呈逐年上升的趋势，是引起女性不孕的原因之一，所带来的一系列临床表现严重影响着女性的身心健康，应该引起我们的足够重视，本文特此总结了传统中医与现代西医对该疾病的认识与研究。

关键词：多囊卵巢综合征；中西医；研究进展

多囊卵巢综合征(PCOS)，又称Stein-Leventhal综合征[1]，是常见的生殖内分泌代谢性疾病，本病以排卵障碍、雄激素过高与卵巢多囊样改变为特征。目前关于多囊卵巢综合征，一般认为[2]是在遗传与环境的共同影响下导致的发病，其发病原因还没有确切的说法。据统计，在育龄期妇女中，PCOS所致不孕症的发病率达6.8%－18%[3]。而在排卵障碍性不孕中，PCOS竟占据其中的75%[4]。PCOS已成为当前中、西医妇科领域研究的热点之一。

1.西医对PCOS的认识

1.1西医对PCOS病因的认识

目前对于PCOS的病因尚不明确，认为其主要有下列几点：

1.1.1遗传因素

PCOS具有明显的家庭聚合现象，研究表明，PCOS与主要基因的突变有关，后代可以继承50%的突变基因[5]。多囊的发病率与临床表现的发生率在患者近亲家属中要高于其他的普通人群，荷兰的一项调查[6]发现，3000多对双胞胎中的单卵双胎的多囊相关系数更充分印证了这一说法[7]。

1.1.2细胞因子

PCOS患者长期排卵障碍是因为卵泡的数目多且未发育成熟，受到卵巢包裹未排出体外。卵母细胞与颗粒细胞异常分泌物会影响卵巢内环境，从而使内环境遭受严重的破坏，影响卵泡的生长和发育[8]。温肖依[9]等曾做过试验，发现卵泡在发育过程中出现异常的机理可能与BMP-15、GDF-9的细胞因子相关。余爱丽[10]研究指出，在辅助生殖技术领域中，BMP-15、GDF-9的细胞因子的缺乏会导致患者的周期排卵率、卵子的发育能力以及成熟能力均下降。操思凡[11]在实验中通过运动干预小鼠，观察小鼠体内瘦素、抑制细胞因子传导的物质以及长型受体在运动干预前后的变化，发现瘦素抵抗可以引发PCOS。卵巢中细胞因子的表达受运动的影响，适度有规律的运动可以促进卵泡的生长发育。

1.1.3下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调

正常的排卵与月经需要借助此生殖轴的调控，若其出现异常的情况，促性腺激素释放激素作用于垂体，使垂体释放大量的促黄体生成素，卵巢内的细胞（即卵泡膜细胞）受到刺激，分泌大量的雄激素，卵泡生长受到阻碍，抑制卵泡成熟。Patel等[12]研究表明，卵巢内有种可以分泌一定量雌二醇的小卵泡，雌酮则可在化学反应下转化而成，下丘脑和垂体同时受到雌二醇和雌酮的作用，促进体内LH水平升高，使得排卵前的峰值难以形成，从而影响卵泡的排出。而雌激素又会抑制FSH的产生，使得LH/FSH的值逐渐增加。这样的环境无限循环，久而久之，则形成雄激素过多、卵泡难以排出的现象，最终形成PCOS所致不孕症。

1.1.4胰岛素抵抗

大部分患有多囊卵巢综合征的患者会发现其胰岛素的分泌异常。大量的胰岛素作用于垂体受体，使得LH的分泌增多，导致卵巢内的卵母细胞膜受到影响，出现雄激素水平增高的现象，睾酮分泌值增加。Hao-ranShen等[13]用全基因的甲基化进行研究，分为三组，分别是有无胰岛素抵抗的PCOS的患者和正常人，发现三组均有差异。范乐平等[14]对受体在接受胰岛素抵抗的前后情况进行了研究，摸索其导致PCOS的作用机理。胰岛素敏感性降低会导致人体发生高胰岛素血症，导致胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，目的是维持人体的正常代谢[15]。

1.2西医对PCOS的治疗

1.2.1生活方式干预

生活方式干预主要是调整作息时间，建立健康的生活理念。对于肥胖型PCOS所致不孕症患者，采用控制饮食、坚持运动的方式。调整饮食习惯，避免高雄激素制剂或食品的服用，饮食宜清淡，戒烟戒酒；起居有节；调畅情志。

1.2.2月经周期疗法

最常使用的是口服避孕药，由雌孕激素复合而成，属于雌孕激素联合疗法，可以降低雄激素与游离睾酮，若要周期性长服的话，通常时间为3-6个月。在月经的后半周期服用孕激素能改变子宫内膜的状态使之转化为分泌期，保护内膜的同时令患者恢复正常排卵[16]。

1.2.3降低雄激素水平

若患者重度痤疮、性毛增多，可予以口服短效避孕药降低雄激素水平，有效避孕。目前较常使用的药物为短效避孕药、螺内酯与地塞米松，雄激素水平较高时多使用达英-35，抑制性腺轴功能，使促性腺激素的分泌受到抑制，同时使雄激素的活性降低[17]。

1.2.4胰岛素抵抗治疗

常用胰岛素增敏剂治疗肥胖或有胰岛素抵抗的患者。降低血清胰岛素能够改善患者的高雄激素状态和卵巢的排卵功能。最常用二甲双胍治疗，通过抑制肝脏合成葡萄糖的机制，降低胰岛素，增加外周组织对胰岛素的敏感性，胰岛素抵抗状态得以改善，排卵较易恢复[18]。

1.2.5促排卵治疗

氯米芬作为一线促排卵药物，可促进垂体对LH、FSH的释放从而诱发卵泡发育，恢复规律月经、提高受孕率，但会产生较多副作用如：宫颈黏液变稠、黄体功能不全、未破裂卵泡黄素化综合征以及子宫内膜变薄[19]。有研究显示，服用来曲唑可以开启并维持子宫内膜的种植窗期，有利于改善卵巢刺激卵泡的激素反应，从而形成稳定的周期性排卵[20]。促性腺激素适合下丘脑-垂体-卵巢轴发生功能障碍或对氯米芬治疗不敏感的患者，卵巢过度刺激征是其最严重的并发症。与氯米芬相比，来曲唑有其独特的优势，不仅改善子宫内膜的容受性，而且对宫颈黏液的分泌起到促进作用，从而为受孕提供良好的环境。来曲唑的半衰期很短，不会造成多个卵泡同时发育，对卵巢刺激适度，避免形成刺激综合征。近几年研究表明，来曲唑与氯米芬相比，其使用率明显升高。来曲唑可使子宫内膜的容受性得到改善，患者的受孕机率得到提高。

1.2.6手术治疗

腹腔镜下卵巢打孔术能够降低LH和T值。在腹腔镜下，应用电针或激光打孔对PCOS治疗，通过破坏卵巢间质环境，抑制人体LH与T分泌，从而提高妊娠率，减少流产的发生，不仅可提高患者受孕率，还能同时减少流产的发生，但此技术也存在部分缺陷，例如有造成盆腔粘连等远期并发症的可能[21]。卵巢楔形切除术治疗可改善雄激素水平，有效提高妊娠率。因术后卵巢周围易发生粘连，且存在手术费用高，技术应用范围受限等不足，临床上已不常用。

1.2.7辅助生育技术

适用于经过药物与手术治疗后均无效果者。但该技术难度大、医疗风险相对较大，成功率不高（30%左右）、治疗费用高昂，因此普遍适用性较低。

2.中医对PCOS的认识

2.1中医对PCOS病因病机的认识

不孕症因素中PCOS排卵障碍占绝大多数，而我国中医文献中并没有对“多囊卵巢综合征”这一病名进行记载，结合临床可将其作为“月经后期”、“闭经”、“不孕”等疾病治疗。妇科大家们认为本病的病因病机涉及肾、脾、肝三脏及痰湿、血瘀等病理因素。肖承悰教授[22]在研究中表明，肾阳亏虚是造成多囊卵巢综合征的最基本的病因，肾阳亏虚不能化生精微物质（天癸），从而造成冲任二脉受阻，月经周期异常，难以受孕。李翠萍[23]认为造成本病的原因是肾的亏虚破坏生殖轴的平衡，从而使得月经不能按时来潮。孙光周[24]结合理论，表示人体是一个整体，肾虚会使五脏受到影响，病理产物阻滞胞脉、脉络，而难以受孕。陆启滨[25]则认为是肾和肝的异常导致PCOS，肾精亏虚，脉络滋养受阻，肝的郁结阻滞脉络的疏散，因此应该采用疏肝解郁、补肾填精的方式促进精血的化生，从而达到受孕的效果。尤昭玲教授[26]经过临床经验总结，肾的不足引起生殖轴发生紊乱，气血瘀阻脉络，卵泡排出受阻而难以受孕。因此肾虚导致的血瘀是造成不孕的基本病机。马某[27]认为最主要的病因是肝气的郁结。褚玉霞[29]指出本病的原因可以是本虚标实。黄金珠[30]等人通过研究中医证候的分布及其规律，发现肾虚型在所有证型中占92.1%，指出肾虚是多囊常见的病因。

2.2中医对PCOS的治疗

PCOS近年来发病率逐渐上升，是一种内分泌代谢异常的疾病。在中医“月经过少”、“不孕”等症中可以找到与之临床表现相符的描述。

2.2.1补肾法

中医认为肾脏尤为重要，属于先天之本，肾精的充足，精血化生充足，肾主生长发育以及生殖，卵泡化生及生长条件充足，精气推动精血的运行，助力卵泡排出。朱敏华[31-35]等人通过运用促进卵泡排出的补肾药物治疗PCOS所致不孕症，发现治疗效果远胜于仅用CC治疗。庞保珍[36]等试验显示坤和毓麟丹治疗排卵功能障碍性不孕症的排卵情况，与仅仅使用CC差别无统计学意义，但妊娠效果优于CC组。

2.2.2健脾法

脾在人体起关键作用，为后天之本。脾主运化，若运化功能失调，痰湿聚积在体内，脉络受阻，冲任胞宫受瘀阻，形成癥瘕，而痰湿等产物会阻滞在胞脉胞络中，破坏卵巢环境。刘宇新[37]等认为出现本病的主要病机是肾阳气不足，阳虚导致运化失常，阻滞气血运行，故本病的病机为痰瘀互结。

2.2.3调肝法

中医认为，气机不畅，血不养经是本病女性肝脏失调常见的的现象，疏肝理气、补气养血则是最合适的治疗方法。中医认为，肝脏具有藏血功效，卵泡的发育依赖于血气的滋养，肝脏失调，疏泄失司，血气不足，则会影响卵泡生长。研究者们[38-39]采用舒肝、理气、养血的中药治疗本病取得较好的临床疗效。奚社苗[40]运用补肝益肾类药物如熟地黄、山茱萸等中药来活血疏肝治疗本病，经过2个月至2年的治疗，临床取得较好的疗效。

2.2.4中药周期疗法

周期疗法在中医辨证治疗中经常使用，月经有自身的循环周期，模仿其机理，不同的阶段采用不同的方法。连方[41-42]等认为，肾中阴阳与月经的周期的转化密切相关，治疗以温肾阳为主。研究[43]发现运用周期疗法总有效率达85%。

2.2.5其他疗法

来自生活的压力使得大部分女性内心出现经前期综合症、孕前焦虑症、精神性闭经，甚至出现心理障碍、抑郁症等。这些情志因素也会形成排卵障碍，难以受孕。快节奏的生活方式带来的不仅仅精神上的损坏，身体上也会产生影响，人们越来越依赖于高科技，不勤于锻炼，食物上也是不忌口，体形越来越肥胖，青春期肥胖的女孩容易出现内分泌紊乱，更容易发生自然流产。面对这些，可以采取精神慰藉，与患者多沟通，帮助他们渐渐缓解压力，多亲近大自然，心理压力大的时候可以找信赖的人交流，运动跑步，释放自己的能量。体重超标的女孩要做到管住嘴，迈开腿，减少甜食的服用，低热量低脂类饮食，不可以运动过度，做到适量、适度，拥有一个好的身体。

3.中西医结合治疗

3.1中西药联合治疗

黄礼云[44]研究通过观察200例患者，采用CC+补佳乐治疗和在服用上述两种药物同时服用中药毓麟珠加减比较，后一种方式的疗效更好。魏明久[45]第一次运用CC、HCG和促排卵中药结合治疗PCOS所致不孕症，效果显著。黄飞翔[46]等前辈相继运用中医结合西医发现，这样的治疗方法不仅可以改善卵泡的生长发育，还可以促进卵巢的功能恢复。研究[47,48]发现服用坤泰胶囊加西药治疗本病临床疗效较明显。

3.2针灸配合西药治疗

魏凌霄[49]等研究运用中医中最具代表性的针灸治疗结合西药治疗本病，取得良好效果。许慧莉等[50，51]试验采用中药妇宁合剂，同时将多种活血补肾药制成外用液，利用直流电导入穴位,得出结果试验组的疗效较好。中医联合西医在治疗PCOS所致不孕症中虽然有很多的优势如月经周期得到改善，是一种值得探讨研究的治疗方法，但仍有许多不足之处：如诊断标准不统一、疗效无确切的评价等。发展方向：开发适合于促排卵的中西药制剂；单纯西医治疗易出现排卵率高，妊娠率低的现象，已众所周知，对于卵子质量与子宫内膜的不利影响也受到广泛重视。

综上，西医和中医对于PCOS有着自己的优势，西医较常采用的是促排卵药物、激素类药物与手术治疗，使用上述方法具有见效快的优点，且在临床中取得了一定疗效，但存在不足，会影响子宫内膜容受性、引起卵巢过度刺激征、对人体有一定损伤、风险大、治疗费用高、患者接受度低。中医则在整体观念下采用辨证论治、人工周期与经方验方治疗，改善患者的症状，对人体损伤小，毒副作用少，但存在见效慢的缺点。近年来，临床上常用中西医结合的方式治疗PCOS所致不孕症，既可减轻西医治疗产生的副作用，也可改善中医症状，诱导卵泡的发育、成熟以及排出，提高患者的妊娠率，为治疗本病提供较好的治疗方法，具有良好的发展前景。

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