脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding proteins, FABPs)属于脂质结合蛋白超家族成员之一，由126～134个氨基酸组成，分子量介于14～15 kDa之间，且被发现有12个不同的亚型，其中10个亚型在人类中表达[1]。脂肪酸信号通路影响癌症进展，FABPs与脂肪酸结合，可将脂肪酸转运至不同的细胞器，调节脂肪酸代谢和储存，以调控细胞的生长和增殖，促进癌症的进展[2]。脂肪酸结合蛋白5(fatty acid binding protein 5,FABP5)作为脂肪酸结合蛋白家族的一员，不仅在大多数癌症中表达上调，与不良预后相关，并在肿瘤的增殖及转移中起到重要作用。因此，本文就FABP5在不同肿瘤中的功能及其机制进行概述。

1、FABP5的简介

1.1 FABP5的分子结构

FABP5也称表皮脂肪酸结合蛋白(E-FABP)、银屑病相关脂肪酸结合蛋白(PA-FABP),最早于1992年由MADSEN等[3]在银屑病患者皮损中发现，后来在脂肪、舌头、晶状体、视网膜、睾丸、肺和乳腺等许多正常组织中也检测到其表达。FABP5包含4个外显子和3个内含子，定位于8q21.13染色体区域[4]。三级结构高度保守，由2个α-螺旋和10条反向平行的β-链组成，折叠成一个β桶状结构[5]。桶状结构的内部是充满水的空腔，具有极性和疏水氨基酸，只有小部分空腔被单一的结合配体占据，脂肪酸可以通过配体结合腔延伸出的螺旋-转角-螺旋结构进出[6]。FABP5含有6个半胱氨酸(Cysteine)残基，在Cys120和Cys127之间形成了一个二硫键，有助于蛋白质的稳定性。FABP5中半胱氨酸对的存在也可能通过硫醇-二硫化物交换反应来缓解表皮和其他组织的氧化应激[7]。FABP5的配体包括长度为10～22的碳原子、具有不同饱和状态的脂肪酸和脂肪酸代谢产物、维生素A的代谢产物全反式维甲酸、多种合成药物等[8]。

FABP5的三级结构带状图见图1。

图1 FABP5的三级结构带状图   

1.2 FABP5的生物学功能

FABP5作为一种脂质伴侣，可以促进脂质向特定的细胞内区室运输，有利于多种生物学功能，如信号转导，脂滴储存，内质网中的运输和膜合成，线粒体或过氧化物酶体中的氧化，调节胞质和其他酶的活性，以及脂质介导的细胞核中的转录调节[9]。FABP5的主要功能是调节细胞内脂肪酸的水平和调控特定的代谢途径，在免疫应答、炎症反应、肿瘤发生发展等生物学过程中都发挥重要作用。FABP5存在于各种类型的免疫细胞中，特别是在抗原呈递细胞和T细胞中，因此FABP5介导的脂质代谢在先天性和适应性免疫反应方面至关重要[10]。FABP5在炎症反应中呈现双向表达，在免疫反应启动时下调，而随后炎症反应过程中则恢复[11],最近的研究报告则表明，抑制FABP5能减少炎症和疼痛[12]。FABP5与肿瘤发生发展相关，在多种癌症中高表达，且与不良预后相关，抑制FABP5可减少肿瘤生长和转移[13]。

2、FABP5在肿瘤中的作用及机制

FABP5在肺癌、前列腺癌、肝细胞癌、胃癌等多种肿瘤中高表达，其异常表达与肿瘤的发生、发展及患者不良预后密切相关。FABP5通过调节脂质代谢酶的表达，影响脂质代谢，进而可能通过NF-κB、PI3K/AKT等信号通路调控肿瘤的进展和转移。由于FABP5在不同肿瘤中发挥不同的生物学作用，我们将对其在肿瘤中的作用进行详细阐述。

FABP5在肿瘤发展中的作用机制见图2。

图2 FABP5在肿瘤发展中的作用机制  

2.1 皮肤癌

皮肤是人体最大的器官，是抵御外源性暴露的第一道防线。癌症统计数据显示，皮肤恶性肿瘤是全球增长最快的癌症之一，虽然早期诊断使患者能够通过手术等方式治疗，但如果不及时则会导致危及生命的转移，因此，探索皮肤癌发展和治疗的关键潜在机制非常重要[14]。皮肤癌主要包括皮肤黑素瘤(cutaneous melanoma, CM)和非黑素瘤皮肤癌(non melanoma skin cancer, NMSC),其中NMSC主要包括基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)、皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC)、乳房外Paget病等，泛义来讲还包括cSCC的癌前皮损光线性角化病(actinic keratoses, AK)以及皮肤原位鳞状细胞癌鲍恩病(Bowen's disease, BD)。FABP5在正常皮肤、AK、BD、cSCC表达的位置及强度不同。研究显示，FABP5在正常皮肤中表达较低，而在AK、Bowen病和cSCC中表达都呈显著上调[15];具体而言，FABP5主要高表达在AK表皮上方非典型增生角质形成细胞内，在BD中呈弥漫性全层高表达，在cSCC的鳞癌细胞中呈强表达，但有意思的是FABP5的表达在BCC和CM中均为阴性[16]。FABP5在以上皮肤肿瘤中表达模式的差异，提示其可能作为一种新临床诊断的标志物。ZHANG等[17]为进一步研究FABP5在皮肤稳态和病理学中的作用，通过对FABP5基因敲除鼠进行化学诱导成瘤实验，发现FABP5通过调控IFN/p53/SOX2通路，维持皮肤稳态并阻止化学诱导的皮肤鳞癌进展。而YAN等[18]通过单细胞转录组测序，发现FABP5在皮肤鳞癌中的表达水平显著高于正常的水平，并通过在鳞癌细胞系中敲低FABP5,发现其可能通过NF-κB通路促进肿瘤细胞增殖和迁移。综上，FABP5可能在早期对cSCC的发生具有保护作用，而在cSCC发生之后其转化为促进cSCC进展的一个因素，其保护作用仅是在化学诱导动物的实验中发现，而大多数的临床样本都提示与cSCC进展相关。因此，今后还需进一步深入研究以阐明其在cSCC不同阶段的确切作用和具体机制。

2.2 肺癌

肺癌是最常见的癌症，占所有癌症的11.6%,也是癌症相关死亡的主要原因，2018年全球有超过170万人死于肺癌[19],肺癌的发病率和死亡率位居世界前列，因此研究肺癌的发生机制非常必要。研究表明FABP5在肺腺癌患者中高表达，且与预后不良相关，其通过调控FASN、SCD1等脂肪生成酶的表达，参与了肺腺癌的代谢重编程[20]。因此，可将FABP5视为肺腺癌脂质代谢的调节枢纽，以及肺腺癌新的潜在预后生物标志物和治疗靶点。NI等[21]利用非小细胞肺癌细胞系A549和H1703研究发现，miR-21通过上调脂肪酸受体CD36,进而上调FABP5等关键脂质代谢酶，促进人非小细胞肺癌细胞生长和迁移。CHEN等[22]发现，上调的长链非编码RNA结肠癌相关转录本1(colon cancer associated transcript 1,CCAT1)通过促进FABP5入核形成转录复合物，激活PI3K/AKT/mTOR通路，最终促进肺腺癌的恶化。此外，YANG等[23]发现在FABP5缺陷的小鼠中更容易发生肺癌转移，进一步的机制研究提示FABP5通过调节核糖体蛋白S6的磷酸化来影响转录因子T-bet和Eomes的表达，进而调控自然杀伤细胞的成熟和效应功能，进而实现预防肺癌转移。

2.3 前列腺癌

前列腺癌是仅次于肺癌的男性第二大常见癌症[24]。前列腺癌是一种高度异质的复杂癌症，其死亡率和发病率差异很大。如果在早期诊断，99%的局部前列腺癌患者可达到10年以上的预期寿命，而在诊断时已发生远处转移的患者，他们的5年总生存率较差，只有30%[25]。ADAMSON等[26]采用免疫组化的方法，发现FABP5在前列腺癌组织中高表达，抑制其表达可以减缓肿瘤生长。已有科学研究证明，前列腺癌的转移与脂质代谢失调以及信号传导关系密切，CARBONETTI等[27]通过体外、体内实验，证明FABP5通过介导相关的脂质代谢酶FASN、MAGL,激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ)信号转导，在调控脂质介导的前列腺癌转移中起着关键作用，提示FABP5可能作为前列腺癌脂质信号网络中驱动转移的药物靶点。SENGA等[28]做了FABP5在前列腺癌中的作用机制研究，发现FABP5通过表达HSL、MAGL、ELOVL6和ACSL1等基因，不仅加速前列腺癌细胞中脂滴的脂解、脂肪酸的合成，还激活NF-κB信号通路，从而促进前列腺癌的发展和转移。SENGA等[29]通过免疫沉淀和GST融合蛋白沉降技术发现FABP5直接与包含雌激素相关受体α(estrogen-related receptor α,ERRα)及其共激活因子PGC-1β的转录复合物相互作用，从而激活细胞核中的ERRα靶基因的表达，并以ERRα依赖的方式促进能量代谢。而后在前列腺癌细胞中抑制FABP5,发现FABP5可通过AMPK-FOXO3A通路诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。综上所述，FABP5有望作为前列腺癌潜在的诊断标志物和治疗靶点而发挥作用。

2.4 肝细胞癌

肝细胞癌是一种预后不良的高发癌症，大多数患者被诊断时往往已是晚期。OHATA等[30]通过比较243例肝细胞癌 及配对的癌旁组织中FABP5的表达和临床 特征，发现57.2%的患者FABP5染色阳性，预后明显较差，且复发率更高。进一步实验证实过表达FABP5所介导的上皮-间充质转化(epithelial to-mesenchymal transition, EMT)促进了细胞增殖、侵袭和迁移及小鼠肿瘤生长。同时，多项研究表明FABP5可以通过不同信号通路促进肝细胞癌的增殖和迁移。SEO等[31]发现FABP5可以促进缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha, HIF-1α)合成并增强其活性，从而促进肝细胞癌细胞中的脂质积累和细胞增殖，而FABP5也可以促进环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)磷酸化水平，经miR-889-5p/KLF9信号轴，激活PI3K/AKT信号通路，促进其增殖和迁移[32]。FABP5除了在肝细胞癌细胞中高表达，近期也有研究表明其在T细胞特定亚群中也发生上调。LIU等[33]通过单细胞转录组测序对肝细胞癌CD3和CD45阳性T细胞进行分析，发现FABP5在高表达CD137的耗竭性CD8 T(exhausted CD8 T,Tex)细胞中上调，且与预后良好正相关。FABP5在肝细胞癌的肿瘤细胞和耗竭性T细胞亚群中的表达差异，表明其在肿瘤微环境不同细胞中所发挥的功能不尽相同。

2.5 胃癌

胃癌是中国第二大常被诊断的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。中国胃癌的死亡率和发病率高于大多数发达国家，并且年轻人群中早发型胃癌发病率持续上升[34]。WANG等[35]发现胃癌中高表达FABP5与组织学分化差、血管浸润、临床预后不良有关，其通过上调Yes相关蛋白1(Yes-associated protein, YAP1),激活Hippo信号通路，促进胃癌进展。进一步使用FABP5抑制剂可以抑制胃癌细胞增殖，促进细胞凋亡。因此，FABP5可能作为一个与Hippo信号通路相关的潜在胃癌治疗靶点。另一项研究[36]表明，FABP5可以通过增加胃癌细胞SP1的核蛋白水平，增强长链非编码RNA尿路上皮癌相关1(urothelial cancer associated, UCA1)的转录，从而促进胃癌细胞的转移。在调控机制方面，DONG等[37]发现胃癌中信号转导和转录激活因子5A(signal transduction and transcriptional activator 5A,STAT5A)的水平显著升高，这种因子可以促使FABP5转录，影响细胞的脂质代谢，进而促进胃癌细胞的增殖和发展。在免疫调控方面，LIN等[38]研究发现，阻断胃癌细胞中的免疫检查点PD-L1可以增加TRM中FABP5的表达，促进TRM对脂质的摄取，增强其存活能力，从而增强胃腺癌抗肿瘤免疫。综上所述，FABP5在胃癌中可能通过Hippo信号通路、FABP5/SP1/UCA1轴，或通过影响胃癌脂肪酸代谢，促进胃癌的进展和 转移。

2.6 其他肿瘤

既往研究表明，FABP5在乳腺癌、肾细胞癌、结肠癌、宫颈癌、胶质瘤等肿瘤中均表达上调[39,40,41,42,43]。复发和转移是三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)死亡的主要原因，APAYA等[44]发现FABP5在TNBC高表达，而环氧二十碳三烯酸(epoxy-eicosatrienoic acid, EET)驱动的FABP5核易位以及SREBP-2或PPAR-γ的核积累影响TNBC细胞增殖、迁移和远处转移。YANG等[39]研究表明FABP5上调激活PPARβ/δ,促进脂肪酸转运 到乳腺癌细胞核中，然后诱导EMT的发生 和MMP2的分泌，从而激活EGFR/MAPK信号通路促进迁移和侵袭。WU等[40]发现FABP5在人类肾细胞癌组织和细胞系中上调，并与肾细胞癌的进展呈正相关，进一步的机制研究表明FABP5通过PI3K/AKT信号通路调控肾透明细胞癌细胞的增殖[45]。SEO等[41]证实FABP5在结肠癌组织中升高，通过基于聚二甲基硅氧烷(PDMS)的3D培养芯片模拟生理条件，证明FABP5通过HIF-1信号通路促进结肠癌细胞的生长。发生淋巴结转移的宫颈癌预后极差，ZHANG等[42]研究宫颈癌中FABP5表达上调与淋巴结转移呈正相关，FABP5通过促进脂肪分解和脂肪酸合成，导致细胞内脂肪酸增加，激活NF-κB信号通路，从而诱导淋巴结转移。WANG等[43]在低级别胶质瘤(low-grade gliomas, LGGs)研究中同样发现FABP5与NF-κB信号通路相关，FABP5通过激活LGGs中的肿瘤坏死因子α依赖的NF-κB信号传导来促进EMT,进而增加LGGs的恶性程度。综上所述，FABP5在多种肿瘤内都呈一致性上调，且与不良预后相关，但有趣的是其发挥作用的机制不尽相同，提示今后还需进一步扩大范围进行验证，同时需要深入探索不同肿瘤内特异性的作用机制以便为不同肿瘤精准化治疗策略的制定提供必要的理论依据。

3、FABP5与肿瘤诊治

FABP5在多种肿瘤组织中表达上调，可能成为未来实体瘤诊断及预测预后的分子标志物，最新研究还发现，FABP5在前列腺癌患者的尿液中显著上调，且与不良预后相关，提示FABP5有望作为前列腺癌无创诊断的新兴标志物[46]。此外，TANG 和PAN等[32,47]发现FABP5可以增加肝细胞癌中促血管生成因子IL6、VEGFA的分泌，进而促进血管生成，提示未来FABP5有可能用作肝细胞癌的抗血管生成药物。目前已有FABP5抑制剂被证实够抑制胃癌细胞、多发性骨髓瘤细胞[48]的生长，将为临床抗肿瘤治疗提供更好的治疗手段。O' SULLIVAN等[49]研究使用FABP5特异性抑制剂可减少前列腺癌的风险，与紫杉烷类化疗药物联合使用还可以产生协同作用，带来更好的抗癌效果。

4、总结与展望

随着对FABP5结构和功能的深入研究，其在肿瘤的发生、发展中的作用受到越来越多的关注，研究从在不同肿瘤表达的差异及临床预后分析，深入到具体的分子机制研究。在不同癌症类型的多项研究中，FABP5在患者肿瘤及正常组织的表达差异有望使其成为肝细胞癌、肾细胞癌等多种肿瘤的临床诊断标志物，尤其是在前列腺癌中可作为无创诊断的标志物。在肿瘤发生发展的机制方面，FABP5能够抑制细胞凋亡，促进癌细胞增殖和迁移，诱导上皮-间充质转化，促进体外血管生成，从而促进肿瘤的进展。在治疗方面，目前已有FABP5抑制剂被证实能够抑制肿瘤细胞的生长，且在前列腺癌中FABP5抑制剂可联合抗肿瘤药物应用，增强了抗肿瘤作用。但是，FABP5在更多肿瘤中的表达并未完全了解和阐明，若能进一步探索FABP5在肿瘤中的作用及分子机制，将有助于尽早开展FABP5靶向阻断的临床研究并规范化推广。

基金资助:上海市自然科学基金(编号:20ZR1449400);安徽理工大学研究生创新基金(编号:2022CX2142);

文章来源:卢芳琪,张国龙.FABP5在肿瘤中作用及机制的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(11):2104-2108.