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TBM预处理方案自体造血干细胞移植治疗高危神经母细胞瘤患儿疗效

2024-09-27 25 上传者：管理员

摘要：目的研究TBM[即塞替派（thiotepa）+白舒菲（busulfan）+美法伦（melphalan）]预处理方案自体造血干细胞移植治疗高危神经母细胞瘤患儿的临床疗效。方法选取2021年11月5日至2022年9月8日于新疆维吾尔自治区人民医院血液病科移植中心接受TBM预处理自体造血干细胞移植患儿7例为研究对象，评估造血重建情况及移植相关不良反应。分析7例高危神经母细胞瘤患儿临床疗效和疗效相关指标，以及随访结果和治疗前后的营养指标。结果患儿治疗后及末次随访不同时期的临床疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05）。7例高危神经母细胞瘤患儿中位年龄6.2岁（2～13岁）,所有患儿均移植回输前期采集冻存自体干细胞，中位计数单个核细胞（MNC）为12.17×10～8/kg[（8.65～28.81）×10～8/kg],CD34+为4.15×10～6/kg[（2.11～13.12）×10～6/kg]。所有患儿均获得造血重建，中性粒细胞中位植入时间为11 d（9～18 d）,血小板植入时间为16 d（13～31）d。随访期间所有患儿均存活，其中发生Ⅲ级以上黏膜炎4例，发生率为51.7%;发生Ⅲ～Ⅳ级呕吐腹泻等胃肠道不良反应5例，发生率为71.4%;发生药物性肝损伤2例，发生率为28.5%;未见神经系统、肾脏以及肝窦隙阻塞综合征等预处理相关毒性反应。患儿治疗前后的前白蛋白（PAB）、清蛋白（ALB）及血红蛋白（Hb）等营养指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 TBM方案用于高危神经母细胞瘤患儿自体造血干细胞移植预处理中的疗效较佳，且不良反应常见可控，然而仍需进一步扩大病例数临床验证。

关键词：
塞替派
白舒菲
美法伦
自体造血干细胞移植
高危神经母细胞瘤
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神经母细胞瘤是一种发生于肾上腺髓质或椎旁交感神经系统的恶性病变，其发病率在儿童所有恶性肿瘤中位居第3位[1-2]。其中低风险神经母细胞瘤往往可自行消退或通过诱导分化成熟，预后良好，绝大部分患儿均可长期不带瘤生存。而高危神经母细胞瘤存在较高的恶性风险，大部分患儿首次确诊便已出现转移，预后相对不良，其中有1/2以上的患儿在接受综合治疗后仍出现复发，且绝大多数复发患儿死亡[3-4]。自体造血干细胞移植主要是指将患者自身的造血干细胞进行采集，经特殊处理之后回输至经过预处理后的患者体内，促使其造血以及免疫功能获得恢复重建的新技术，目前已被广泛应用于实体肿瘤以及血液系统肿瘤的治疗中[5]。有研究表明，自体造血干细胞移植治疗实施前的预处理在整个移植治疗过程中扮演着至关重要的角色，理想的预处理方案不但要求对淋巴瘤细胞具有较高的清除率，而且对患者所造成的不良反应相对较强[6]。数十年来，有关自体造血干细胞移植治疗高危神经母细胞瘤的预处理方案在持续探索之中，但尚无统一规范有效的预处理方案。鉴于此，本文通过研究TBM[即塞替派(thiotepa)+白舒菲(busulfan)+美法伦(melphalan)]预处理方案自体造血干细胞移植治疗高危神经母细胞瘤患儿的临床疗效，以期为临床自体造血干细胞移植治疗高危神经母细胞瘤患儿提供一种有效的预处理方案，报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2021年11月5日至2022年9月8日于新疆维吾尔自治区人民医院血液病科移植中心接受TBM预处理自体造血干细胞移植患儿7例为研究对象。所有患儿均为男性，年龄2～13岁，平均(6.2±1.3)岁。入组人员监护人均已签同意书，该研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：

①所有患儿均经病理检查确诊为神经母细胞瘤；②均符合高危神经母细胞瘤诊断标准；③属于复发类型、复发性或难治性神经母细胞瘤；④入组前尚未结合有关治疗；⑤均拟行自体造血干细胞移植治疗；⑥临床病历资料完整。

1.2.2排除标准：

①合并其他恶性肿瘤；②心、肺、肾等脏器功能严重不全；③神志异常；④因故无法完成相关治疗/研究；⑤同期参与其他研究。

1.3研究方法

(1)塞替派(黑龙江福和制药集团股份有限公司，批准文号：国药准字H23020232)给药剂量300 mg·m-2·d-1,-8～-6 d,给药方式为静脉滴注。参考《塞替派在血液淋巴系统肿瘤和造血干细胞移植中临床应用的中国专家共识(2020年版)》[7]进行。白舒菲(浙江大冢制药有限公司)给药剂量为0.8 mg·kg-1·次-1,给药方式为微量泵泵入，q6h, -7～-4 d连用4 d。美法伦[凯信远达医药(中国)有限公司]给药剂量为140 mg·m-2·d-1,-2 d,给药方式为静脉滴注。(2)临床监测以及支持治疗：所有患儿接受造血干细胞回输之后于移植+1 d开始给予G-CSF皮下注射，给药剂量为5μg·kg-1·d-1,直至中性粒细胞绝对值连续3 d及以上>0.5×109/L。若血红蛋白(Hb)<70 g/L时给予红细胞输注进行改善贫血；若血小板<20×109/L时给予新鲜血小板输注以防止出血。常规给予庆大霉素口服、复方磺胺甲恶唑唑片、哌拉西林他唑巴坦预防细菌感染，卡泊芬净、复方磺胺甲恶唑唑片预防真菌感染，阿昔洛韦预防病毒激活。采用前列地尔预防肝静脉闭塞病。(3)疾病随访和评估：所有患儿接受自体造血干细胞移植前均完善全身CT及超声检查，以此进行疾病状态的评估。移植前、移植后第1个月、移植后第3个月以及移植后第6个月均完成上述相关检查以评估疾病状态。之后每隔6个月完成1次评估。

1.4观察指标

分析7例高危神经母细胞瘤患儿临床疗效和疗效相关指标，以及随访结果和治疗前后的营养指标。(1)临床疗效评价：分别在治疗后及末次随访时按照国际神经母细胞瘤相关治疗反应的评估标准实施评价：其中总体反应包含完全反应(CR)和部分反应(PR),轻微反应(MR)和疾病稳定(SD),以及疾病进展(PD)。(2)营养指标主要包含：前白蛋白(PAB)、清蛋白(ALB)及Hb。分别在治疗前及治疗完成后由购自日本日立公司的7600型全自动生化反应分析仪及配套试剂给予检测，操作时严格按照试剂盒所含说明书的步骤进行。

1.5统计学分析

应用SPSS 24.0统计软件，计量资料以

表示，组间比较采用t检验，计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1患儿治疗后不同时期的临床疗效比较

患儿治疗后及末次随访不同时期的临床疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1患儿治疗后不同时期的临床疗效比较n=7,例(%)

2.2 7例高危神经母细胞瘤患儿临床疗效相关指标分析

所有患儿均移植回输前期采集冻存自体干细胞，中位计数单个核细胞(MNC)为12.17×108/kg[(8.65～28.81)×108/kg],CD34+为4.15×106/kg[(2.11～13.12×106/kg)]。所有患儿均获得造血重建，中性粒细胞中位植入时间为11d(9～18d),血小板植入中位时间为16d(13～31d)。

2.3 7例高危神经母细胞瘤患儿随访结果分析

随访期间所有患儿均存活，其中4例患儿发生Ⅲ级以上黏膜炎，发生率为51.7%;5例患儿发生Ⅲ～Ⅳ级呕吐腹泻等胃肠道不良反应，发生率为71.4%;另有2例患儿发生药物性肝损伤，发生率为28.5%;未见神经系统、肾脏以及肝窦隙阻塞综合征等预处理相关毒性反应。见表2。

表2患儿预处理相关毒性反应n=7,例(%)

2.4患儿治疗前后的营养指标对比

患儿治疗前后的PAB、ALB及Hb等营养指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3患儿治疗前后的营养指标对比

3、讨论

神经母细胞瘤属于临床上较为常见的儿童颅外实体肿瘤之一，其中儿童肿瘤协作组综合INSS分期、MYCN基因、DNA倍体、年龄以及组织病理学结果等因素将该类患儿分为低危、中危以及高危3个不同等级[8-10]。其中低危以及中危患儿普遍预后较佳，临床治愈率明显，而高危患儿治愈率仅50%左右，预后相对不良[11-12]。综合全球范围内的神经母细胞瘤的诊治经验，国内《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识》[13]建议：针对高危神经母细胞瘤患儿应开展化疗、手术、大剂量化疗联合自体造血干细胞移植、放疗以及免疫治疗等多学科综合治疗。有研究表明，造血干细胞回输前的高剂量预处理方案不但是抗肿瘤治疗的重中之重，而且可引起骨髓抑制[14-16]。在骨髓造血功能重建之前，患者往往处于明显的全血细胞减少状态，需通过输注血制品支持，直接影响移植的成功率。既往有关自体造血干细胞移植治疗的预处理方案包括美法伦单药方案、BuCy方案以及CEC方案，然而关于何种预处理方案的效果最佳尚且存在不小的争议，具有一定的研究价值[17-19]。

本研究显示，患儿治疗后及末次随访不同时期的临床疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。同时所有患儿均移植回输前期采集冻存自体干细胞，中位计数单个核细胞(MNC)为12.17×108kg[(8.65～28.81)×108/kg],CD34+为4.15×106/kg[(2.11～13.12)×106/kg]。所有患儿均获得造血重建，中性粒细胞中位植入时间为11 d(9～18 d),血小板植入时间为16 d(13～31 d)。这提示了TBM方案用于高危神经母细胞瘤患儿自体造血干细胞移植预处理中的疗效较佳。考虑原因，塞替派属于烷化剂之一，分子式为C6H12N3PS,在生理状态下可形成不稳定性亚乙基亚氨基，可发挥较为明显的细胞毒性作用。同时，塞替派可通过鸟嘌呤碱基和DNA双联交联，促使DNA出现不可逆性损伤，进而抑制DNA、RNA以及蛋白合成，最终发挥抗肿瘤作用[20-21]。白舒菲属于双功能团烷化剂之一，属于强效细胞毒性药物，可通过导致DNA的损伤，进而达到抗肿瘤的目的[22-23]。美法伦亦是双功能烷化剂之一，属于细胞周期非特异性抗肿瘤药之一，具有和DNA及RNA发生交叉联结，以及抑制蛋白质的合成等功效，可促使肿瘤细胞的损伤，因此可获得较为良好的抗肿瘤效果[24-25]。因此，三药联合应用可发挥一定的协同作用，最终达到有效抗肿瘤的作用，实现对临床疗效的提升。另外，塞替派主要不良反应包括骨髓抑制、食欲减退以及恶心呕吐等，部分患者可能出现注射部位疼痛、头痛以及头晕等。白舒菲主要不良反应包括骨髓抑制、血小板减少以及粒细胞减少等，长期服用可能引发肺纤维化、癫痫以及肝静脉闭锁等。美法仑的不良反应多见恶心、呕吐以及食欲减退等，部分患者可伴有不同程度的血细胞以及血小板下降。因此，对TBM方案的应用安全性进行研究存在一定必要性。本研究表明，随访期间所有患儿均存活，其中发生Ⅲ级以上黏膜炎4例，发生率为51.7%;发生Ⅲ～Ⅳ级呕吐腹泻等胃肠道不良反应5例，发生率为71.4%;发生药物性肝损伤2例，发生率为28.5%;未见神经系统、肾脏以及肝窦隙阻塞综合征等预处理相关毒性反应。这反映了TBM方案用于高危神经母细胞瘤患儿自体造血干细胞移植预处理中具有良好的安全性。患儿治疗前后的PAB、ALB及Hb等营养指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。这提示了本次研究所应用的TBM预处理方案不会明显影响患者机体的营养状况。原因主要考虑与所用药物的安全性较好有关，今后可进一步对此加以随访关注，从而获得更加具有代表性的研究结论。

综上所述，TBM方案用于高危神经母细胞瘤患儿自体造血干细胞移植预处理中可获得较为理想的疗效，且该预处理方案所引发的一系列不良反应常见可控，具有较好的安全性，值得临床推广应用。然而，本研究仍存在有待完善之处，如本研究纳入样本量较少，且属于单中心回顾性研究，从而可能导致研究结果出现一定的偏移。因此，为了获取更为真实、可靠的数据，在今后的研究中应尽量增大样本量、开展多中心前瞻性研究，进而为临床自体造血干细胞移植治疗的预处理方案规范管理提供指导依据。

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