首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肿瘤细胞论文 > 细菌致癌促癌机制的研究进展

细菌致癌促癌机制的研究进展

2021-06-05 695 上传者：管理员

摘要：通常认为肿瘤发生来源于癌基因与抑癌基因的突变，肿瘤的发展与机体炎症反应、免疫状态、肿瘤微环境等密不可分。然而近年来，随着宏基因组学和生物信息学的不断发展进步，越来越多研究证实，细菌对肿瘤的发生发展具有重要作用。细菌可以通过自身及其产物直接作用促进肿瘤发生，也可通过影响宿主代谢、诱发炎症反应、抑制肿瘤免疫等间接方式参与肿瘤发展。本文将对细菌致癌促癌机制做简要综述。

关键词：
恶性肿瘤
机制
细菌
肿瘤
肿瘤免疫
加入收藏

肿瘤发生通常归因于癌基因与抑癌基因的突变，如口腔鳞状细胞癌(Ras癌基因和p53抑癌基因突变)[1]、弥漫性大B细胞淋巴瘤(c-MYC癌基因重排和p53抑癌基因突变)[2]、膀胱癌(TWIST1癌基因和LASS2抑癌基因表达改变)[3]等，而肿瘤的发展与机体炎症反应、免疫状态、肿瘤微环境等密不可分。1911年，弗朗西斯的禽癌病毒实验证明肿瘤可以通过无细胞的肿瘤提取物传播，首次猜测肿瘤由一种小的可传播因子(可能是一种病毒)引起[4]。19到20世纪中叶，细菌可导致肿瘤的观点开始流行[5]。数十年来，细菌在癌症中的促肿瘤活性已被致病性幽门螺杆菌(第一种被归类为第1类致癌物的细菌)促进胃炎和癌症所例证[6]。

细菌和人体存在互利共生关系，正常情况下，细菌与其他微生物协同作用能够辅助消化、调节新陈代谢、抗病原体以及调控宿主免疫力等[7,8],菌群失调则导致慢性炎症、破坏上皮屏障、改变微生物组成等，这些因素均与肿瘤相关[8]。细菌可通过以下几种机制发挥致癌促癌作用：自身及其产物的直接致癌作用；介导循环代谢产物改变、抑制肿瘤免疫等的间接促癌作用[9]。本文将对细菌不同致癌促癌机制的研究进展做简要总结(见图1,表1)。

图1细菌致癌促癌不同机制

表1不同细菌的致癌促癌机制

1、细菌分泌毒素直接致癌

许多细菌分泌的毒素会导致宿主细胞中的DNA受损，DNA损伤可导致抑癌基因突变、缺失失活或癌基因激活，基因组不稳定是肿瘤发展的标志，是肿瘤起始的第一步[21]。目前发现多种细菌产物可诱导细胞DNA损伤，如大肠杆菌产生的大肠菌素[22]、某些革兰氏阴性细菌产生的细胞致死性扩张毒素(CDT)[23]、痢疾志贺氏菌产生的志贺毒素[24]等。其中CDT靶向宿主基因组，其基因存在于许多革兰氏阴性细菌中，例如伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾链球菌和空肠弯曲菌等[10]。另外还有多种新发现的细菌毒素可以引起DNA损伤，进而促进肿瘤发生发展。

B2亚型的大肠杆菌产生的大肠菌素及某些肠道细菌产生的CDT导致DNA双链断裂并促进基因突变及染色体不稳定[16,25],致使肠道肿瘤发展[26]。另外结核分枝杆菌、肺中的酸性杆菌、结肠中的梭状芽胞杆菌分泌多种毒力因子，例如细胞毒素相关基因A(CagA)、空泡细胞毒素A(VacA)和嗜中性粒细胞活化蛋白A(NapA2),会导致氧化应激和慢性炎症，破坏宿主DNA,促使细胞癌变[27]。研究表明，CagA诱导的DNA损伤以及宿主源性炎性介质和生长因子的增多是促进癌变的直接危险因素[6]。

乳腺癌中的大肠杆菌和表皮葡萄球菌较正常人丰度较高，研究发现二者具有诱导DNA双链断裂的能力，双链断裂是DNA损害中最严重的类型，其修复机制是非同源末端连接，极易出错，会引起损坏部位的碱基缺失[10]。随着时间的流逝，这些错误修复在细胞内的积累会导致基因组不稳定，并最终诱发肿瘤[28]。

2、改变宿主信号转导途径直接促进癌变

除了通过引起DNA损伤和破坏DNA修复途径来促使肿瘤发展之外，致病细菌还可以操纵宿主信号转导途径来促成肿瘤发展[21]。这些途径包括WNT/β-catenin途径、STAT3途径、MAPK途径、PI3K-AKT和NF-κB途径等，激活这些途径可能是细胞转化过程中的一个步骤，重要的是，诸如AKT、MAPK和WNT等信号通路是治疗癌症的靶标[21]。

牙龈卟啉单胞菌可激活NF-κB信号通路促进食管鳞状细胞癌细胞的增殖及运动能力[14],进一步研究发现单独或组合使用牙龈卟啉单胞菌和核梭形芽孢杆菌，可以刺激口腔上皮细胞中Toll样受体的表达，激活STAT3信号通路，并促进口腔鳞状细胞癌的发展[29]。

肠道中核梭形芽孢杆菌通过其毒力因子FadA和E-钙粘蛋白之间的相互作用诱导炎症，并触发网格蛋白介导的细菌内吞作用，导致β-catenin磷酸化并随后激活NF-κB途径，从而上调炎症因子的产生[17,30],进而激活WNT、Myc和CyclinD1,促进细胞增殖[30]。脆弱芽孢杆菌ETBF亚组产生的毒素fragylisin,一种金属蛋白酶，可在结肠细胞中裂解E-钙粘蛋白，增加黏膜通透性，增强IL-17的分泌以及激活STAT3途径[15]。产肠毒素脆弱类杆菌可产生脆弱性B毒素(BFT),BFT可以激活WNT/β-catenin和NF-κB通路，从而促进细胞增殖，诱导炎症介质的产生，并最终成为结直肠癌[18]。

幽门螺杆菌通过调节细胞内信号通路，如活化ERK、上调Bcl-2和Bcl-X的表达，刺激B细胞增殖导致黏膜相关的淋巴样组织淋巴瘤[11]。而幽门螺杆菌的慢性感染激活NF-κB和STAT3等信号转导途径诱导DNA损伤，修复主要也是通过非同源末端连接机制[12],促进胃癌细胞的生长和扩散[14]。

沙眼衣原体可降解p53促进糖酵解和磷酸戊糖途径诱导细胞转化[31],也可通过磷酸肌醇促进PI3K-AKT-MDM2途径有助于肿瘤的形成[21]。与胆囊癌相关的伤寒沙门氏菌通过该细菌的Ⅲ型分泌系统传递的效应蛋白会诱导MAPK和AKT信号转导，从而导致重要的宿主反应和细胞转化，促进癌变[6]。

3、细菌的间接促癌机制

越来越多的证据表明细菌可以通过间接机制影响肿瘤的发展，包括增加活性氧(ROS),触发慢性炎症或操纵免疫反应[21,32]。ROS水平的增加可产生氧化应激，从而产生基因组突变。沙眼衣原体等细菌在其感染周期中产生的ROS会引起DNA损伤。粪肠球菌产生的细胞外超氧化物和衍生氧，例如H2O2,H2O2可扩散到细胞中，并通过DNA碱基突变而引起DNA突变，其过氧化物会导致DNA-蛋白质交联、DNA碱基修饰、DNA断裂以及染色体不稳定[8,16]。在结直肠癌中核梭菌通过Toll样受体促进肿瘤细胞增殖[20],其产生的Fap2蛋白抑制各种自然杀伤细胞的杀伤作用来调节肿瘤免疫逃避[17]。

微生物代谢物对肿瘤发展也有一定影响。结直肠癌患者的大肠杆菌包含聚酮化合物合酶基因，该基因不仅可以诱导炎症、上皮细胞损伤和细胞增殖，还可以编码Colibactin。Colibactin是pks+大肠杆菌产生的遗传毒性次生代谢产物，可破坏DNA,导致细胞周期停滞，并促进癌变[18,33]。多胺代谢的上调可以增强肿瘤细胞的生长、侵袭和转移[34]。芽孢杆菌通过将孕激素代谢为5-α-孕烯-3,20-二酮刺激细胞增殖来促进乳腺恶性肿瘤的发展[19]。pks+大肠杆菌可产生DNA加合物，错误修复的加合物可能在癌基因或抑癌基因中产生突变，从而导致肿瘤发生[31,32]。

机体免疫状态也会促进肿瘤发展。例如幽门螺杆菌慢性感染会导致胃黏膜萎缩及酸碱度改变，诱发免疫反应，从而导致组织损伤和慢性炎症，幽门螺杆菌产生的毒素相关蛋白通过ROS增强DNA损伤[6],继而促进癌变。

4、结语

细菌促进肿瘤发生发展的主要机制可归纳为两种，一种为细菌及其产物损伤宿主DNA、调节宿主信号转导途径[13]的直接作用，一种为诱导慢性炎症、干扰宿主代谢、影响免疫等的间接作用。鉴于细菌在致癌促癌方面有不可忽视的作用，对细菌在疾病预防和治疗方面也进行了大量研究。现在越来越多的疾病治疗方法与细菌相结合，如益生元与益生菌在临床上的应用，可以通过直接与免疫细胞相互作用或产生次级代谢产物来纠正菌群紊乱，抑制病原细菌并调节宿主的免疫状态[32,36]。另一种常见治疗方法是粪便菌群移植(FMT),FMT最早在1958年用于治疗艰难梭菌感染，近年用于治疗其他肠道的疾病，例如溃疡性结肠炎、炎症性肠病、肠易激综合症等[36],也可用于免疫功能低下的个体，包括造血干细胞移植后的患者[22]。小鼠的临床研究还表明，FMT可能减少大肠癌的发生[9]。

宏基因组学和生物信息学的最新进展为不同肿瘤中的细菌生态学提供了新的见解，指出细菌在肿瘤形成、发展和治疗反应中的作用。如肠道菌群主要通过发酵碳水化合物产生短链脂肪酸，优化Treg、CD4+T细胞和CD8+T细胞的功能，以增强抗肿瘤和抗病毒活性[37],同时肠道微生物也显示出对多种抗肿瘤治疗的抗性[38]。这些研究结果一方面彻底改变了我们对肿瘤微生物学的理解，另一方面为肿瘤的预防、诊断、治疗和预后提供了新的机遇。最近一种令人兴奋的技术是用特定的噬菌体选择性杀死致癌或致病细菌，而基因改造的微生物可用于体内诊断和治疗肿瘤[32]。现在迫切需要考虑微生物的其他非细菌成员，包括病毒和真菌及其在调节微生物组成和免疫功能以及产生抗癌代谢物中的作用。总之，包括细菌在内的微生物无疑构成了科学和临床界一个新的有前途的标杆，以增强药物在抗肿瘤治疗中的功效及预防甚至治疗某些微生物相关的肿瘤疾病。

文章来源：韩乔,孙会贞,李佳蕊.细菌致癌促癌机制的研究进展[J].现代肿瘤医学,2021,29(13):2359-2362.

基金：上海市卫生健康委员会科研课题计划(编号:20194Y0039)