摘要:SKA2基因是SKA复合体的成员,对有丝分裂中期赤道板的维持以及纺锤体检测点的适时关闭至关重要。它参与细胞周期的调控,并通过糖皮质激素受体、p53等途径影响细胞的增殖和凋亡,与肿瘤密切相关。研究表明,SKA2是一种癌基因,在多种恶性肿瘤中显示高表达,促进肿瘤的发生、发展。该文重点综述SKA2在各种癌症中的调控、生物学功能和临床重要性。
众所周知,正常细胞的增殖由一系列与细胞周期相关的基因精密调控,当与细胞周期相关的基因表达异常时可导致细胞增殖失控、细胞周期调控失常,甚至促使恶性肿瘤的发生、发展。纺锤体和动粒相关蛋白2(spindle and KT associated 2,SKA2)是纺锤体和动粒相关蛋白复合物的一个亚基,位于人17q22染色体上。研究发现,SKA2基因在多种肿瘤中高表达,功能上与肿瘤细胞的细胞增殖、转移及凋亡等密切相关,影响肿瘤的发生、发展。
1、SKA2基因结构及功能特点
1.1 SKA家族及SKA2基因
早在2006年,德国学者HANISCH等人[1]在探索纺锤体相关蛋白时,发现了在有丝分裂过程中扮演重要角色的SKA家族第一个成员SKA1,紧接着通过酵母双杂交技 术筛选 得到一个能够在体内与SKA1结合的新的蛋白FAM33A(family with sequence similarity 33,member A),并将其作为SKA家族第二个成员,重新定名为SKA2,而SKA3作为SKA家族的第三个成员也相继被发现[2,3]。SKA家族成员间相互作用形成一个W形的二聚体[4],SKA2在该复合体中保证整个SKA复合体蛋白质空间结构的形成,主要发挥类似支架的作用。在有丝分裂过程中,三个亚基SKA1、SKA2和SKA3结合形成SKA复合体,使纺锤体发出的微管稳固地结合在染色体的着丝点上,进而保证染色体着丝点适时正确地排列到赤道面上,形成赤道板;另外,还调节纺锤体组装检测点,确保姐妹染色单体正常分离并且正确地分配到子代细胞中[5,6]。见图 1。
SKA2,也称FAM33A,位于人染色体17q22上,对应的mRNA长度为45 493 bp, 分子质量为14 kD,其内含3个内含子、4个外显子[1]。在mRNA水平上,SKA2具有长的选择性剪接体(NM_182620.3)和短的选择性剪接体(NM_001100595.1),前者长度约2 990 bp, 对应SKA2基因的所有4个外显子,开放阅读框位于277~642 bp; 而后者则没有第三外显子对应的序列,开放阅读框位于357~584 bp[7](见图 2)。更有趣的是,在SKA2基因的第一内含子区有miR-301和miR-454两个miRNA基因[8]。
图1 SKA复合物稳定动粒-微管相互作用并使纺锤体检查点适时沉默
图2 SKA2基因的结构图(引用参考文献[7])
1.2 SKA2基因的功能特点
SKA2的核心启动子区 域含有GC盒、Sp1、E2F和GATA-1等与细胞增殖和细胞周期调控密切相关的转录因子结合位点,提示这些潜在的转录因子可能参与了SKA2基因的转录调控[9]。更深入研究证实,SKA2能被核因子-κB(nuclear factor-kappaB,NF-κB)[10]、核因子-Y(nuclear factor-Y,NF-Y)[11,12]和环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP responsive element-binding protein, CREB)[13]等转录因子调控,参与肿瘤的发生与发展。此外,SKA2还受转录后修饰(如miRNA)[14]、翻译后修饰(包括DNA甲基化)[15]的调控,其表达受抗肿瘤药物影响[16,17]。
作为一种原癌基因,较高的SKA2水平与癌症风险有关。在临床研究中,SKA2的较高表达能加速肿瘤细胞增殖、侵袭、转移[18,19,20],SKA2的下调与抑郁和自杀意念有关[21],而自杀受害者血液中SKA2的DNA甲基化明显增强[15],表明SKA2的正常表达水平对人体健康维持很重要。SKA2高表达于肺癌和乳腺癌中,且可通过糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)、p53等途径参与细胞增殖,影响肿瘤的发生、发展[17,22]。在肝癌的研究中发现,SKA2作为肿瘤促进因子调节Wnt/β-连环蛋白信号,从而促进肿瘤的进展[23]。SKA2可能通过上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)介导人类乳腺癌的侵袭和转移[24]。此外,研究表明,在SKA2基因的第一内含子区域含有miR-301a和miR-454,二者与肿瘤细胞的生长密切相关[25,26]。
2、 SKA2在多种类型的人类肿瘤中过表达
临床研究发现,SKA2在人类肿瘤中广泛上调,比如:肺癌[27]、乳腺癌[28]、肾癌[29]、胰腺癌[30]、胃癌[20]、肝癌[23]、胶质瘤[31]和骨肉瘤[32]等,采用RNAi技术抑制SKA2的表达后,可观察到细胞出现明显的M期阻滞和细胞增殖抑制现象[1]。临床病理学检查表明SKA2的表达与肿瘤发生、进展和患者预后相关。
2.1 肺癌
在基因组研究中发现,SKA2与GR共定位于细胞质中,SKA2在肺癌细胞A549中高表达,GC处理降低了A549细胞中的SKA2蛋白水平[17]。王义涛等人[33]使用RNAi技术抑制SKA2发现,SKA2低表达使肺癌细胞H1299细胞增殖、迁移及侵袭能力明显下降,进一步证明了SKA2在肺癌中扮演着重要角色。WANG等人在研究肺癌的发病机制时发现SKA2的“接头基因”PRR11,深入研究其分子机制时发现,PRR11-SKA2基因对是肿瘤抑制因子p53的间接靶基因,p53通过NF-Y负调控PRR11-SKA2基因对的表达,当p53突变时,对该基因对的负调控机制失效,从而导致肿瘤细胞的生长[22]。此外,在信号通路研究中发现,肺鳞状细胞癌中PRR11-SKA2基因对的表达还受Hedgehog通路调节[27];这些发现为肺癌的诊治提供了新思路。研究还发现,肺癌细胞A549中的SKA2表达量也可由抑制肿瘤细胞增殖的药物(地塞米松、曲古抑菌素A、十字孢碱等)处理后呈现剂量依赖性的降低,而且,随细胞停止分裂,引发凋亡[17]。
miR-301位于宿主基因SKA2的第一内含子中,阻断A549细胞中的miR-301会导致宿主基因SKA2表达降低。SKA2的启动子区域含有能与CREB相结合的CRE(cAMP responsive element, CRE)位点,抑制CREB的表达后,SKA2的表达水平和启动子活性被抑制。深入研究其机制时发现,miR-301通过MEOX2/ERK/CREB通路调节其靶基因SKA2的表达,从而影响肺癌的发生、发展[14]。
2.2 乳腺癌
基因组研究显示,SKA2的表达在正常乳腺组织和癌性乳腺组织中均被发现,但正常组织和肿瘤组织之间SKA2的细胞内分布存在显著差异,肿瘤细胞中的核SKA2比正常乳腺细胞的高[17]。在功能研究中发现,SKA2促进细胞增殖、迁移、侵袭和抗肿瘤耐药。DOU等人[30]发现,circ_0008039通过miR-140-3p/SKA2轴部分抑制乳腺癌细胞生长、转移、侵袭和糖酵解。XIONG等人发现,circ_0001387通过miR-136-5p/SKA2轴促进BC细胞进展[28]。WANG等人[19]发现基因对SKA2-PRR11受p53负调节,从而影响乳腺癌细胞的加速增殖和转移。REN等人[24]发现上调SKA2的表达使E-钙黏蛋白表达降低,而N-钙黏蛋白、纤连蛋白和波形蛋白的表达提高,提示SKA2通过EMT介导人类乳腺癌的侵袭和转移。此外,WU等人[34]发现,抑制SKA2表达,可使细胞周期和细胞凋亡相关因子表达上调,而CyclinD1和Bcl-2/Bax表达下调。研究还发现,NT21MP通过lncRNA SPRY4-IT1抑制乳腺癌细胞的生物效应部分是通过SKA2实现的。张小霞等人[35]发现,SKA2在乳腺癌中呈高表达水平,结合临床资料分析提示其表达量与乳腺癌TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移明显相关。这些结果表明,SKA2可通过多种途径影响乳腺癌的发生、发展及预后,可能是临床治疗的有希望的生物标志物。
miR-301作为SKA2基因的内含子之一,SHI等人[36]通过分析TaqMan低密度miRNA阵列检测71份FFPE乳腺癌及癌旁样本表明乳腺癌中miR-301高表达,且高表达较低表达有更差的DFS生存率、易复发、远处转移。进一步行细胞实验发现,miR-301可能通过靶向FoxF2、PTEN、BBC3、Col2A1促进乳腺癌细胞增殖、迁移、侵袭以及促进肿瘤生长和血管生成。通过动物实验进一步证实miR-301可能通过p-AKT途径影响肿瘤血管生成而导致肿瘤生长。此外,下调miR-301增加了MCF-7细胞中抗乳腺癌药物他莫昔芬敏感性,表明miR-301可能为潜在治疗靶点。
2.3 肝癌
研究发现SKA2在肝癌细胞中高表达。在细胞实验中,SKA2的敲低导致肝癌细胞的增殖、集落形成和侵袭能力降低,而SKA2过表达具有相反的作用。进一步机制研究发现,SKA2过表达增强了Wnt/β-连环蛋白信号介导的转录活性,从而促进肝癌进展。此外,在小鼠实验中,SKA2的敲低阻碍了肝癌细胞中肿瘤的形成和生长[23],这与WANG等人研究结果一致[18]。通过生物信息学分析发现,SKA2在肝癌患者中高表达,且与肿瘤分期、肿瘤分级、免疫细胞浸润呈正相关,与无病生存期呈负相关[37]。这些结果表明,SKA2基因表达在肝癌患者的预后中起着重要的作用,并可能成为这些患者生存的可靠预测指标。
2.4 胶质瘤
HE等人研究发现,SKA2在胶质瘤组织中的表达远高于正常脑组织,且SKA2在高级别胶质瘤中的表达高于低级别胶质瘤。在功能研究中发现,SKA2促进U251细胞增殖和侵袭。进一步机制研究证明SKA2是SPRY4-IT1的下游靶基因,SKA2对胶质瘤的影响部分受SPRY4-IT1调控[38]。此外,BIAN等人[39]在细胞实验中提出miR-141通过靶向人胶质瘤细胞中SKA2的3′-UTR来抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。通过动物实验也证实了miR-141通过靶向SKA2抑制异种移植肿瘤生长。贺小军等人采用RNAi技术沉默SKA2基因,同样证实SKA2能促进胶质瘤细胞的增殖[40]。而YU等人使用ONCOMINE数据库比较胶质瘤和正常组织之间SKA复合物的mRNA水平发现,SKA2的mRNA水平在胶质瘤中上调,但SKA2的表达与胶质瘤患者的OS无关[31],但该结论基于数据库,有待临床分析进一步验证。
2.5 食管癌
陈洁等人在100例食管鳞癌组织及其癌旁正常组织标本进行免疫组化中发现,SKA2蛋白主要表达于细胞质中,食管鳞癌组织中SKA2阳性表达率明显高于癌旁组织(分别为70.00%、37.00%,P<0.001)。结合临床资料分析发现,SKA2蛋白在不同TNM分期、组织分化程度及淋巴结是否转移、PFS和OS中的表达差异均有统计学意义(P<0.05),且SKA2表达是影响食管鳞癌预后的风险因素[41]。基于此研究结果,CHEN等人进一步研究发现SKA2-PRR11基因对在食管癌组织中均呈高表达,且SKA2和PRR11过表达通过激活AKT信号 通路和某些EMT标志 物(包括Snail蛋白和N-钙黏蛋白)促进了食管癌细胞系的增殖、迁移和侵袭能力[42]。综上提示,SKA2和PRR11基因对可能是食管癌诊断和治疗的潜在靶点。
2.6 其他肿瘤
除上述肿瘤外,SKA2在其他肿瘤中也上调,如肾癌、宫颈癌、胃癌、骨肉瘤、颈部鳞状细胞癌、胰腺癌等。microRNA-520a-3p的上调通过调控SKA2抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭[20]。SKA2基因能通过EMT过程调节人骨肉瘤细胞侵袭和迁移,并且能影响细胞增殖情况[32]。SKA2蛋白表达与宫颈癌组织分化程度、FIGO分期及有无淋巴结转移有关(P<0.05),且SKA2高表达可作为宫颈癌患者预后的独立危险因素[43]。在肾上腺皮质癌中,SKA2高表达与患者预后不良相关[44]。LU等人[26]发现miR-301a高表达于胰腺癌细胞中。下调miR-301a能减弱NF-κB的活性,进而影响胰腺癌细胞增殖能力,肿瘤减小。进一步研究提示,SKA2可能被miR-301a和NF-κB所调控,从而在胰腺癌中发挥致癌作用。此外,抗肿瘤中药丁香罗勒提取物处理人骨肉瘤可以下调SKA2[45],阿尔泰银莲花提取物干扰人骨肉瘤细胞时也发现了相似的结果[46]。简而言之,SKA2水平升高与肿瘤进展、疾病分期和患者的预后相关。
3、SKA2在肿瘤中的生物学作用
3.1 SKA2促进肿瘤细胞生成
肿瘤生长取决于肿瘤细胞的增殖和肿瘤细胞抵抗细胞死亡的能力。研究发现,SKA2和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)共定位于肺癌细胞质中,下调细胞中SKA2水平后,糖皮质激素受体的转录活性和细胞增殖能力同时减弱,反之促进细胞增殖。研究还发现,外源过表达SKA2促进细胞对IGF暴露的增殖反应,这就提示SKA2参与了GR、胰岛素样生长因子受体相关通路[17],对细胞增殖有重要意义。除此之外,SKA2敲低可以抑制胶质瘤细胞的增殖,相关机制可能与增殖相关蛋白CyclinD1、PCNA的表达有关[40]。同样,乳腺癌中SKA2敲低同时出现CyclinD1和Bcl-2/Bax下调,而细胞凋亡相关因子Bak1、Caspase3上调[34]。在肝癌细胞实验中,SKA2的过表达会促进肝癌细胞的细胞增殖和集落形成。在小鼠实验中,敲低SKA2,观察到肝癌细胞中肿瘤的形成和生长受阻,这表明SKA2在肝癌中具有肿瘤促进样活性[23]。SKA2还促进源自胰腺癌、食管癌、胶质瘤、骨肉瘤、肾细胞癌、前列腺癌等的肿瘤细胞的增殖,参与Hedgehog、Wnt/β-连环蛋白、AKT信号通路等通路对肿瘤的影响[47]。由此可见,进一步的研究来剖析详细的分子机制,以开发新的治疗方法是必要的。
3.2 SKA2相关转录因子参与肿瘤调控
SKA2的核心启动子区域含有GC盒及Sp1、E2F、CRE、GATA-1等转录因子结合位点,研究表明p53、CREB、NF-κB、NF-Y、E2F1等相关的转录因子参与了SKA2基因的转录调控,与肿瘤的发生密切相关。在肺癌、肾细胞癌中,发现CREB通过与其CRE序列结合来靶向SKA2。CREB上调SKA2表达增强了肾细胞癌细胞系的增殖,促进了体外和体内的肿瘤发生[13,14]。在三阴性乳腺癌(TNBC)中,Cip2a增加了E2F1表达,进而转录占据SKA2启动子来激活miR-301a, 诱导TNBC的细胞增殖和侵袭[48]。在肺癌中,p53通过NF-Y转录因子间接抑制了PRR11-SKA2基因对的表达,当p53突变时,对该基因对的负调控机制无法实现,导致肿瘤细胞的生长[19]。同样,p53负调节SKA2和PRR11,从而影响乳 腺癌细胞的加速增殖和 转移[22]。在胰腺癌中,NF-κB直接调控miR-301和SKA2的转录,促进肿瘤细胞生长[26]。此外,PDSS2具有肿瘤抑制活性,SKA2通过其Sp1结合位点抑制PDSS2启动子活性从而介导肺癌细胞异常增殖和迁移[49]。
3.3 SKA2相关miRNA影响肿瘤发生
研究证实,miRNA在体内能作为原癌或抑癌基因,调控下游靶基因的表达。miR-301与SKA2基因的第一个内含子重叠,位于17q22上,miR-301通过PTEN、FoxF2、BBC3和Col2A1等途径介导肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、对他莫昔芬的耐药性以及血管生成,与SKA2的共表达可能协同促进肿瘤的进展[36,48,50]。此外,miR-301通过靶向MEOX2来调节ERK/CREB途径,以正反馈方式诱导SKA2表达,进而影响肿瘤发生[14]。miR-141在胶质瘤中低表达,miR-141可通过靶向人胶质瘤细胞中SKA2的3′-UTR来抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,而DNMT1介导的miR-141甲基化以及HOTAIR对miR-141逆转促进了胶质瘤的进展[39]。miR-520d-3p在乳腺癌、胃癌中均低表达,miR-520d-3p的上调可通过SKA2来抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭[20,51]。SKA2和miR-140-3p之 间存在互补位点,在乳腺癌 中,miR-140-3p低表达,沉默circ_0008039可通过调控miR-140-3p/SKA2轴部分抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和糖酵解[30]。这些观察结果表明,这些miRNA可能是肿瘤潜在的治疗靶点。
3.4 SKA2影响肿瘤对药物的敏感性
研究发现,SKA2作为一种细胞增殖标志物存在于人骨肉瘤细胞系中,并呈高表达。Ocimum gratissimum水提取物(OGE)具有抗肿瘤活性,LIN等人发现OGE可以通过下调SKA2诱导骨肉瘤U2-OS、HOS细胞凋亡[45]。土木香酯(alantolactone, ALT)能够抑制143B、saos-2细胞增殖、迁移和侵袭,将细胞阻滞于G1期并诱导凋亡,而其相关机制可能与ALT抑制SKA2表达从而抑制了细胞周期有关[16]。阿尔泰银莲花提取物处理人骨肉瘤同样可以使SKA2下调,并上调促凋亡蛋白水平而促进癌细胞的凋亡[46]。地塞米松、曲古抑菌素A、十字孢碱等抗肿瘤药物能降低细胞中SKA2的蛋白质水平,进而阻止细胞有丝分裂[17]。此外,在胰腺癌中,miR-301通过下调钙黏连蛋白1表达来增强吉西他滨耐药性并诱导EMT[52]。在乳腺癌中,miR-301敲低可以影响癌细胞对他 莫昔芬的敏感性,并提出耐 药途径可能与miR-301/PTEN/AKT有关[36]。虽然关于SKA2的抗肿瘤药物的分子靶点的研究尚少,但基于现有研究提示在治疗肿瘤方面具有潜在应用价值。
4、结论
近年来,SKA2的研究在不断深入(如图 3所示),SKA2可通过与SKA1、SKA3结合影响细胞周期,SKA2干扰糖皮质激素影响细胞增殖,SKA2介导EMT影响细胞转移,SKA2调控糖酵解影响细胞获能,SKA2依赖p53介导细胞凋亡等均表明SKA2在细胞增殖中发挥重要的作用,与肿瘤发生、发展密切相关,SKA2可能是某些肿瘤诊断和治疗的新靶点。此外,自杀受害者与非自杀者血液中观察到了SKA2的DNA甲基化的差异,而肿瘤患者血液中SKA2的相关检测尚未见报道,待深入研究,SKA2可能为甲基化生物标记物,将来为肿瘤的早期诊断、预 后预测、治疗后的动态检测提 供新手段。
图3 SKA2在肿瘤中的研究进展
研究还发现,使用RNAi技术沉默SKA2基因表达后,肺癌、胶质瘤肿瘤细胞增殖同样被抑制,且SKA2的表达受地塞米松、曲古抑菌素A、十字孢碱、土木香酯等抗肿瘤药物的影响,SKA2的第一内含子中的miR-301的下调影响乳腺癌对他莫昔芬的敏感性及增强胰腺癌对吉西他滨耐药性。然而,关于干扰SKA2在肿瘤治疗中的研究很少,也没有相应的抑制剂报道。与正常组织相比,SKA2在多种肿瘤中高表达,这使干扰SKA2表达和抑制SKA2蛋白功能从而控制肿瘤发展成为可能。
总之,SKA2是评估患者预后的一种有前途的生物标志物,也是开发靶向治疗的潜在候选者,更深入地了解SKA2在临床病理学特征和肿瘤发展机制中的作用可能有助于改善肿瘤诊断和治疗结果。
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基金资助:贵州省卫健委联合基金(编号:gzwkj2022-069);
文章来源:岑美芝,高陆,任明强.SKA2:一种通用的肿瘤生物标志物和潜在的治疗靶点[J].现代肿瘤医学,2024,32(14):2641-2646.
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