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CDX2在十二指肠癌组织中的表达及其与预后的关系

2024-07-14 25 上传者：管理员

摘要：目的:观察尾侧型同源转录因子2(CDX2)在十二指肠癌组织中的表达及其与预后的关系。方法:收集2008年9月至2019年12月经病理组织学确诊的31例十二指肠癌根治术后患者的临床资料和病理组织切片。应用免疫组化检测CDX2在十二指肠癌中的表达。应用Kaplan-Meier法及Log-rank检验行生存分析。应用Cox风险比例回归模型行多因素分析。结果:十二指肠癌组织内CDX2的阳性率为51.6%(16/31)。CDX2的表达与TNM分期有关。分期越晚，CDX2阳性的表达率越低(P=0.016)。性别、年龄、分化程度、脉管癌栓、神经侵犯及胰腺侵犯均与CDX2的表达无关(P>0.05)。单因素分析显示，TNM分期、分化程度及CDX2表达均与十二指肠癌的预后相关。TNM分期越晚，生存率越低(P=0.01);中高分化者的生存率优于低分化者(P=0.005);CDX2阳性者的生存率优于阴性者(P=0.002)。性别、年龄、脉管癌栓、神经侵犯及胰腺侵犯均与预后无关(P>0.05)。多因素分析显示，分化程度(RR=0.258,95%CI:0.072～0.934,P=0.039)和CDX2的表达(RR=0.265,95%CI:0.079～0.890,P=0.032)是影响十二指肠癌的独立预后因素。结论:分化程度和CDX2是影响十二指肠癌患者的独立的预后因素，中高分化者的生存优于低分化者，CDX2阳性表达的患者生存优于CDX2阴性者。

关键词：
十二指肠癌
尾侧型同源转录因子2
根治术
消化道恶性肿瘤
预后
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十二指肠癌是临床上较为少见的消化道恶性肿瘤。根据美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)的数据报道，预计2023年北美地区小肠癌的新发病例数仅为12 070例，其中十二指肠癌约占60%,而当年结直肠癌的新发病例数则高达153 020例。前者的发病率仅为后者的1/50[1]。该病发病率低，但恶性程度高、预后差，晚期患者的5年生存率只有14%～33%[2]。目前，业界普遍认为手术切除才是可能治愈十二指肠癌的唯一手段，但是根治术后的患者仍有较高的复发和转移概率，其5年生存率只有20%～50%[3]。由于该病的病例数较少，相关研究尚不充分，对影响其术后长期生存的因素知之甚少。

尾型同源盒转录因子2(caudal type homeobox transcription factor 2,CDX2)是肠道特异性的转录因子，主要在胚胎发育过程中指导内胚层细胞向肠黏膜上皮细胞转化，并逐渐局限表达于肠上皮中，至新生儿期基本定位于小肠和结直肠，是肠上皮形成和分化的关键调控蛋白[4]。近年来有研究证实该蛋白与结直肠癌患者的预后相关，CDX2阳性者的预后较好，阴性者预后较差[5]。但是，CDX2在十二指肠癌中的预后作用则未见报道。由于CDX2同时在小肠和结直肠的上皮形成和分化中发挥重要作用，且已被证明与结直肠癌的预后相关，我们推测CDX2可能也与十二指肠癌的预后有关，或可成为影响十二指肠癌患者的预后因素。所以，本研究回顾性分析了十二指肠癌根治术后患者的临床资料，通过免疫组化检测了CDX2蛋白的表达，并观察了其表达与预后的关系，现将结果报告如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2008年9月至2019年12月经病理组织学确诊的31例十二指肠癌根治术后患者，其中男性23例，女性8例；年龄范围33～78岁，中位年龄58岁，<60岁16例，≥60岁15例；原发灶部位：球部1例，降部27例(其中乳头部8例，经病理及免疫组化证实均为肠道来源),水平部2例，升部1例。TNM分期：I期6例，II期14例，III期11例；分化情况：低分化18例，中分化12例，高分化1例；脉管癌栓14例，无脉管癌栓17例；神经侵犯5例，无神经侵犯26例；胰腺侵犯14例，无胰腺侵犯17例。

1.2 免疫组化

应用SP法进行免疫组织化学染色。试剂如下：即用型免疫组化超敏UltraSensitiveTM SP试剂盒(KIT-9720)购于福州迈新生物技术开发有限公司。兔抗CDX2多克隆抗体(A19030)购于武汉爱博泰克生物科技有限公司(ABclonal Technology Co.,Ltd.)。具体染色流程按照试剂说明书执行。CDX2阳性染色呈现淡黄色或深褐色，主要定位于细胞核。样本染色结果分别由两位病理医生进行独立评估。应用免疫组化二级计分法进行结果判定，其中阳性细胞计数以在高倍镜视野下5个以上阳性细胞所占的比例进行计数，具体如下：5%～25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为3分，>75%为4分；根据样本的染色强度进行分类，具体如下：未染色为0分；淡黄色为1分；黄或深黄色为2分；褐或棕褐色为3分。上述两者评分结果相乘得出最终结果，以计分相乘≥3分定义为阳性，小于3分定义为阴性。

1.3 随访

采用电话随访，随访截止时间为2023年3月。总生存期(overall survival, OS)的定义为术后病理确诊为十二指肠癌至患者死亡或末次随访时间。1年生存率定义为术后病理确诊至12个月时患者的累积生存率。3年生存率定义为术后病理确诊至36个月时患者的累积生存率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0版软件。组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存有差异行Log-rank检验，多因素分析采用Cox风险比例回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 CDX2在十二指肠癌中的表达

CDX2阳性染色主要定位于细胞核，呈淡黄色或深褐色。十二指肠癌组织内CDX2的阳性率为51.6%(16/31),阳性染色呈弥漫性或弥散分布，见图1。

图1 CDX2在十二指肠癌中的表达(SP×100)

2.2 CDX2与临床病理特征的关系

CDX2的表达与TNM分期有关。I期患者CDX2阳性的表达率是83.3%,II期患者的表达率为64.3%,III期患者的表达率为18.2%,分期越晚，CDX2阳性的表达率越低(P=0.016)。性别、年龄、分化程度、脉管癌栓、神经侵犯及胰腺侵犯均与CDX2的表达无关(P>0.05),见表1。

表1 31例十二指肠癌根治术后患者CDX2是否阳性与临床病理特征的关系n(%)

2.3 单因素分析

单因素分析显示，TNM分期、分化程度及CDX2表达均与十二指肠癌的预后相关，其中I期、II期和III期患者的1年生存率分别为100.0%、92.9%和54.5%,3年生存率分别为100.0%、62.5%和27.3%(P=0.01)。低分化者和中高分化者的1年生存率为77.8%和92.3%,3年生存率为32.4%和80.8%(P=0.005)。CDX2阳性者和阴性者的1年生存率为87.5%和73.3%,3年生存率为73.9%和40.0%(P=0.002)。性别、年龄、脉管癌栓、神经侵犯及胰腺侵犯均与预后无关(P>0.05),见表2,图2-4。

图2不同TNM分期的OS比较

2.4 多因素分析

Cox多因素分析显示，分化程度(RR=0.258,95%CI:0.072～0.934,P=0.039)和CDX2的表达(RR=0.265,95%CI:0.079～0.890,P=0.032)是影响十二指肠癌的独立预后因素，见表3。

图3低分化组和中/高分化组的OS比较

图4 CDX2阳性组和阴性组的OS比较

表2 31例十二指肠癌根治术后患者生存的单因素分析

表3影响31例十二指肠癌患者预后的Cox多因素分析

3、讨论

十二指肠癌的发病率低，病例数少，较难开展大规模的前瞻性、随机、对照临床研究。国外多为小样本的回顾性研究，且因样本量偏少，有时将其纳入小肠癌或与壶腹癌一起观察和讨论[6]。所以，对其发病机制、治疗及预后等仍知之甚少。部分文献对其预后进行了研究，可能的影响因素主要是肿瘤本身的生物学特性[7],以及治疗因素的干预等[8,9,10]。但是，与该病发生、发展相关的分子标志物对预后的作用则少见报道，CDX2更是未见报道。因此，本文回顾性观察了CDX2在十二指肠癌中的表达，并探索其对预后的影响。

本研究单因素分析显示，CDX2阴性者和阳性者的1年生存率分别为73.3%和87.5%,3年生存率分别为40.0%和73.9%,CDX2阴性者的预后劣于阳性者。多因素分析发现CDX2的表达是十二指肠癌根治术后的独立预后因素。这可能与以下原因有关：(1)CDX2的表达与十二指肠癌术后的TNM分期相关，分期越早，CDX2阳性的表达率越高，预后较好，反之亦然。本研究中，I期患者CDX2阳性的表达率最高(83.3%),II期患者次之(64.3%),III期患者最低(18.2%)。这也与ASGARI-KARCHEKANI[11]等的研究相一致。该研究还发现CDX2的表达与结直肠癌的原发灶部位及淋巴结转移相关，高表达者多见于左半结肠，而低表达者多见于右半结肠，其恶性程度更高，且更易出现淋巴结转移，预后更差。(2)CDX2低表达者的一般状况较差，能耐受一线治疗和二线治疗的患者比例远低于高表达者，且更易耐药，导致病情进展。AASEBO K等[12]发现，在结直肠癌患者中，CDX2低表达者和高表达者的一线中位PFS分别为4个月和6个月，中位OS分别为9个月和24个月，前者的生存获益明显劣于后者。低表达者首次评估后即有35%的患者病情进展，而高表达者只有10%的患者进展。SHIGEMATSU Y等[13]发现，在晚期结直肠癌中，CDX2低表达者和高表达者出现两个以上脏器转移的比例分别为35.7%和9.6%。结果说明，前者生物学行为更差，侵袭性更强，更易出现多脏器的转移。(3)CDX2在十二指肠癌发生、发展过程中表达下降或缺失，发挥了抑癌基因的功能。研究表明，在上调CDX2的表达后，小肠癌细胞的增殖能力和迁移能力均明显下降，凋亡细胞显著增加；而敲减CDX2后，小肠癌细胞的增殖能力明显增强，迁移能力显著上升，凋亡细胞则明显减少[14]。(4)CDX2低表达可激活多条与肿瘤发生、发展相关的信号通路[15]。WANG等[16]发现，CDX2低表达可以激活上皮细胞-间充质转化(epithelial mesenchymalt ransition, EMT)通路，上调锌指转录抑制因子蛋白(Snail)和波形蛋白(Vimentin)的表达，使上皮细胞失去细胞极性，提高肿瘤细胞的迁移及侵袭能力。被上调的Snail蛋白可增强基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)的表达，破坏细胞基底膜细胞，促进基底膜的分解，导致细胞相互之间的黏附性下降，使得上皮连接膜和基底膜之间的完整性丧失，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型，促进了肿瘤的发生及发展[17]。

除此之外，本研究发现分化程度也与预后密切相关。APARICIO T等[18]发现，低分化小肠癌患者的预后明显较差，其死亡风险是中高分化者的2.34倍。WANG N等[19]发现中分化小肠癌患者的死亡风险是高分化者的4.731倍，且随着分化程度不断下降，死亡风险则不断上升，低分化者的死亡风险相较于高分化者，则提升了9.06倍。与上述研究结果相似，本研究的单因素分析显示，低分化者的1年生存率和3年生存率分别为77.8%和32.4%,而中高分化者的1年生存率和3年生存率分别为92.3%和80.8%,中高分化者预后优于低分化者。多因素分析进一步证实，分化程度是十二指肠癌患者术后的独立预后因素。

综上所述，本研究发现CDX2的表达及分化程度与十二指肠癌根治术后患者的预后密切相关，CDX2阳性者的预后明显优于阴性者，中高分化者的预后明显优于低分化者。多因素分析提示CDX2的表达和分化程度是十二指肠癌根治术后患者的独立的预后因素，这为临床上准确判断十二指肠癌患者的预后提供了新的思路，但具体机制有待于进一步探讨。

参考文献:

[7]潘军,王琳,杨宁蓉.晚期十二指肠癌肝转移一线化疗方案的临床观察[J].现代肿瘤医学,2018,26(16):2568-2572.

[8]潘军,秦叔逵,杨宁蓉,等.晚期十二指肠癌患者一线化疗的临床疗效及预后因素分析[J].临床肿瘤学杂志,2018,23(01):44-51.

[14]潘军,陈一天,韩思奇,等.CDX2在十二指肠癌中的表达及生物学功能研究[J].临床肿瘤学杂志,2023,28(05):385-391.

基金资助:CSCO-豪森肿瘤研究基金(编号:Y-HS2017-066);吴阶平医学基金(编号:320.6750.2022-18-51);

文章来源:潘军,陈一天,褚晓源.CDX2在十二指肠癌组织中的表达及其与预后的关系[J].现代肿瘤医学,2024,32(16):3024-3029.