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铂类耐药型晚期卵巢癌应用安罗替尼联合依托泊苷二线治疗的临床观察

2020-07-11 443 上传者：管理员

摘要：目的：探讨安罗替尼联合依托泊苷二线治疗铂类耐药型晚期卵巢癌的临床效果。方法：选取2018-06-01～2019-08-01我院收治的铂类耐药型晚期卵巢癌患者64例，采用随机数字表法分为对照组(n=32)和观察组(n=32)。对照组给予依托泊苷治疗，观察组在对照组基础上加用安罗替尼。治疗6周后，比较两组近期疗效、远期生存率、血清血管内皮生长因子水平、不良反应发生情况、卡式功能状态评分。结果：观察组客观缓解率和疾病控制率分别为68.75%和78.13%，显著高于对照组的40.63%和53.13%，差异有统计学意义(P<0.05)。随访30个月，两组死亡38例，其中对照组23例，观察组15例。对照组和观察组1年生存率分别为46.88%(15/32)、71.88%(23/32);2年生存率分别为34.38%(11/32)、59.38%(19/32)。两组1年生存率和2年生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6周后观察组血清血管内皮生长因子水平为(180.36±29.14)pg/ml，显著低于对照组的(241.28±32.57)pg/ml，差异有统计学意义(P<0.05)。两组用药期间均有恶心呕吐、胃肠胀气、腹泻、手足综合征、高血压及白细胞减少等不良反应，但两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后卡式功能状态评分为(82.15±9.57)分，显著高于对照组的(75.16±9.14)分，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：安罗替尼联合依托泊苷二线治疗铂类耐药型晚期卵巢癌较单用依托泊苷预后更好，考虑与联合用药抑制血管内皮生长因子表达水平有关，且不增加毒副作用。

关键词：
依托泊苷
安罗替尼
晚期卵巢癌
毒副作用
肿瘤用药
铂类耐药
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卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率，严重威胁女性的日常生活及生命安全[1]。目前以铂类为基础的化疗方案是治疗卵巢癌的主要方式之一，但由于肿瘤细胞对铂类药物具有耐药性，往往导致卵巢癌患者化疗失败。既往研究表明[2]，抗血管生成药物联合化疗可延长铂类耐药型卵巢癌患者的生存期。抗血管生成靶向药物联合细胞毒性药物治疗卵巢癌可发挥协同作用，且不增加毒副反应[3]。安罗替尼是一种新型的受体酪氨酸激酶抑制剂，其对抑制剂FGFR1/2/3、VEGFR1/2/3等与血管形成相关的激酶及Ret、c-Kit、PDGFRα/β等与细胞增殖相关的肿瘤激酶具有明显的抑制作用[4]。依托泊苷是一种抗癌效果较强的鬼臼毒半合成衍生物，其可使细胞分裂在晚S期及早G2期停止。本研究采用安罗替尼联合依托泊苷二线治疗铂类耐药型晚期卵巢癌，取得良好效果，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料：

选取2018-06-01～2019-08-01我院收治的二线铂类耐药型晚期卵巢癌患者64例为研究对象。采用随机数字表法分为对照组（n=32）和观察组（n=32）。其中对照组年龄45～71岁，平均（57.2±7.4）岁；国际妇产科联盟（international federation of gynecology,FIGO）分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期14例；病理类型：浆液癌8例，子宫内膜样癌6例，癌肉瘤5例，透明细胞癌4例，黏液癌3例，混合癌6例。观察组年龄46～72岁，平均（57.5±7.6）岁；FIGO分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例；病理类型：浆液癌9例，子宫内膜样癌5例，癌肉瘤4例，透明细胞癌5例，黏液癌4例，混合癌5例。

纳入标准：(1)经病理学检查确诊为卵巢癌；(2)符合FIGO 2013年标准临床分期为Ⅲ期和Ⅳ期者[5];(3)预计生存期>3个月者；(4)经铂类药物治疗后无法完全缓解，或完全缓解后复发，且复发时间间隔<6个月者[6];(5)患者及家属均签署知情同意书。

排除标准：(1)对安罗替尼、依托泊苷药物过敏者；(2)近6个月内接受血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）治疗者；(3)近1个月内接受如手术、化疗、放疗等抗肿瘤治疗者；(4)妊娠期或哺乳期妇女。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2治疗方法：

对照组给予依托泊苷（国药准字H10940003；江苏恒瑞医药股份有限公司），50mg/次，1/d，连续用药2周，停药1周，治疗6周后评估疗效。观察组在对照组基础上给予盐酸安罗替尼胶囊（国药准字H20180004；正大天晴药业集团股份有限公司），12mg/次，1/d，连续用药2周，停药1周，治疗6周后评估疗效。

1.3观察指标：

(1)临床疗效；(2)1年生存率和2年生存率；(3)血清VEGF水平；(4)用药期间不良反应发生情况；(5)治疗前后卡式功能状态评分（Karnosky performance status,KPS）及生活质量评分（quality of life,QOL）。

1.4检测方法：

分别于治疗前及治疗6周后抽取所有患者外周静脉血5ml，加入离心管，3000r/min，离心15min，分离血清，采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测患者血清VEGF水平。

1.5疗效评定标准：

(1)参考实体瘤评价标准评估卵巢癌患者临床疗效[7]。完全缓解（CR）：卵巢癌病灶完全消失；部分缓解（PR）：病灶最大直径×最大垂直直径的值缩小>50%，新病灶未出现；疾病稳定（stable condition,SD）：病灶两直径乘积增大或缩小25%；疾病进展（disease progress,PD）：病灶两直径乘积≥25%或有新病灶出现。客观缓解率（objective response rate,ORR)=(CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD）/总例数×100%。(2)采用KPS评价患者生存质量[8]，体能状态分为11个等级，分数为0～100分，得分越高表示患者生存质量越好。(3)参考WHO抗癌药物急性和亚急性分度标准评估患者用药期间不良反应，分为0～3级[9]。

1.6统计学方法：

采用SPSS 18.0统计软件处理数据，计数资料以率[n（%）]表示，用χ2或Z检验；计量资料符合正态分布，以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组血清VEGF水平比较：

治疗前两组血清VEGF水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6周后观察组血清VEGF水平为（180.36±29.14)pg/ml，低于对照组的（241.28±32.57)pg/ml，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1两组血清VEGF水平比较

2.2两组KPS评分比较：

治疗前两组KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组KPS评分为（82.15±9.57）分，显著高于对照组的（75.16±9.14）分，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2两组KPS评分比较

2.3两组临床疗效比较：

观察组ORR为68.75%,DCR为78.13%，显著高于对照组的40.63%和53.13%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4两组远期生存率比较：

随访30个月，两组死亡合计38例，其中对照组死亡23例，观察组死亡15例。对照组和观察组1年生存率分别为46.88%(15/32）、71.88%(23/32);2年生存率分别为34.38%(11/32）、59.38%(19/32），两组的1年生存率和2年生存率比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

2.5两组不良反应发生情况比较：

用药期间两组均有恶心呕吐、胃肠胀气、腹泻、手足综合征、高血压及白细胞减少等不良反应发生。但两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3、讨论

卵巢癌占女性恶性肿瘤的2.5%～5.0%，约占妇科恶性肿瘤的20.0%，是我国目前对女性健康威胁最大的常见恶性肿瘤之一[10]。调查显示，目前我国卵巢癌发病率逐年上升，且发病呈年轻化趋势，因病灶组织解剖位置特殊，卵巢癌早期临床症状隐匿，筛查效果不理想，患者确诊时疾病多进展至中晚期，导致治疗预后差[11]。目前卵巢癌治疗方法主要有外科治疗、化疗、靶向治疗、放疗等，铂类药物化疗及外科减瘤术在卵巢癌患者的治疗中虽取得较大进展，但治疗后仍有部分患者治疗失败，其中铂类药物耐药是影响患者治疗的重要因素之一。国内外研究证实，肿瘤耐药涉及机体多个系统、多个层次，多数患者发生耐药与个体基因差异及表观遗传学相关，对于因铂类药物耐药导致一线治疗失败的患者常常采用培美曲塞、依托泊苷、多柔比星脂质体等药物进行治疗[12]。

表3两组临床疗效比较

表4两组不良反应发生情况比较

随着医疗技术的不断发展，靶向药物治疗逐渐成为恶性肿瘤患者治疗的热点方向，通过给耐药患者进行新型靶向药物制剂治疗有望成为提高治疗效果、改善患者生存期的关键所在。国内外关于卵巢癌靶向治疗的相关研究较多，主要有血管生成抑制剂、PAPR抑制剂、PI3K/AKT/mTOR/信号通路抑制剂等[13,14]，其中关于血管生成抑制剂的相关研究是目前的热点之一。

恶性肿瘤在增殖侵袭过程中需要大量养分，可引起癌旁组织发生缺氧进而使缺氧诱导因子表达水平上调。研究指出缺氧诱导因子能够促进机体VEGF表达，形成肿瘤组织新生血管组织[15]。Chen等[16]研究显示，VEGF/VEGFR-2信号通路在肿瘤组织血管生成过程中具有重要调节作用，以上述信号通路为靶点对肿瘤进行靶向治疗是目前研究新热点。安罗替尼是我国自主研制的多靶点小分子酪氨酸酶抑制剂，已有研究表明安罗替尼可抑制VEGRF1/2/3、干细胞因子受体c-Kit等激酶生物活性，可通过对VEGRF2下游信号转导产生抑制作用从而抑制肿瘤新生血管的生成[17]，目前安罗替尼在治疗晚期非小细胞肺癌方面具有明显作用。Chi等[18]采用安罗替尼治疗难治性软组织肉瘤后结果显示，安罗替尼对难治性软组织肉瘤多种亚型均具有抗肿瘤活性，不良反应主要包括高血压、乏力、手足皮肤反应等。对于铂类药物耐药型卵巢癌患者而言，采用依托泊苷联合安罗替尼进行治疗的相关研究较少。本研究结果显示，观察组ORR和DCR显著高于对照组，观察组1年生存率和2年生存率均高于对照组，说明较单用依托泊苷而言，联合安罗替尼能够增加患者治疗效果，同时改善患者预后。两组不良反应发生情况比较差异无统计学意义，但观察组KPS评分显著高于对照组，证实联合用药不增加用药风险的同时可改善患者生活质量。治疗后6周观察组血清VEGF水平低于对照组，说明采用安罗替尼联合依托泊苷的二线治疗方案能够抑制铂类药物耐药型晚期卵巢癌患者机体VEGF表达水平进而达到治疗效果。

综上所述，安罗替尼联合依托泊苷二线治疗铂类药物耐药型晚期卵巢癌患者较单用依托泊苷预后效果更好[19]，考虑与联合用药抑制VEGF表达水平有关，且不增加毒副作用。

参考文献：

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