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用于术中肿瘤检测的光学成像剂——帕叶昔宁钠

2024-06-06 12 上传者：管理员

摘要：帕叶昔宁钠是一种针对叶酸受体(FR)的荧光药物，用于成年卵巢癌患者，作为术中识别恶性病变的辅助手段。帕叶昔宁钠与表达FR的癌细胞结合，通过受体介导的内吞作用聚集在FR阳性的癌症组织中，可被近红外荧光成像系统激发，指导肿瘤的手术切除。本文对帕叶昔宁钠作用机制、药代动力学、临床研究、安全性等作一介绍。

关键词：
FR
光学成像剂
卵巢癌
帕叶昔宁钠
肺癌
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癌症是世界范围内的主要死亡原因。卵巢癌是妇科癌症中死亡率最高的癌症[1]。晚期卵巢癌的治疗通常包括肿瘤细胞减灭术联合全身化疗。减瘤手术的目的是最大限度地切除肿瘤，尽量减少非瘤组织的切除，以达到最佳效果；由于肿瘤切除不彻底而导致复发的情况时有发生[2],因此，减瘤术后残留的肿瘤量是最重要的预后指标[3,4]。术中使用帕叶昔宁钠进行近红外成像是一项用于肿瘤检测的新技术，在安全性和有效性方面都取得了良好的效果。2021年11月美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准帕叶昔宁钠用于卵巢癌患者肿瘤完全切除的术中辅助鉴别恶性病变[5];于2022年3月，FDA批准帕叶昔宁钠用于识别已知或疑似肺癌成年患者的肺部病变，旨在提高手术过程中可能难以检测到的癌性和非癌性肺部病变的能力[6]。本文就帕叶昔宁钠的作用机制、药效学、药代动力学、用法用量、临床评价和安全性等方面进行介绍。

1、作用机制

帕叶昔宁钠是一种荧光标记物，由近红外染料和叶酸衍生配体组成，可与卵巢癌及多种癌细胞中过度表达的α-型叶酸受体(folate receptor α,FRα)结合，在近红外区域(760～785 nm)吸收光，在776 nm处达到峰值，在790～815 nm发射荧光，在796 nm处达到峰值[7]。帕叶昔宁钠以约1 nmol的亲和力与表达FRα的癌细胞结合，通过受体介导的内吞作用内化，并在叶酸受体(folate receptor, FR)阳性的癌症组织中聚集[8],并能被手术中使用的特殊照相系统(近红外成像系统)发出的光激发，在对癌症组织进行成像时，荧光染料会发光，可用于指导肿瘤的手术切除，而不会影响外科医师正常进行手术[9]。

2、药效学[10]10]

体外药效学研究表明，帕叶昔宁钠对FRα有很高的亲和力，与叶酸的结合亲和力相当，且对FRα具有高度特异性。

体内药效学研究表明，帕叶昔宁钠对表达FR的肿瘤具有高度特异性。帕叶昔宁钠主要聚集在FR+肿瘤中，根据全身和组织分布研究的结果，在其他组织中没有实质性的荧光活性。

3、药代动力学(pharmacokinetics, PK)[10]10]

帕叶昔宁钠的平均Cmax为(59.10±5.94) ng·mL-1,AUCinf为(63.60±12.60) ng·h·mL-1。平均分布容积(Vz)为(17.10±5.99) L,在血浆中的蛋白结合率为93.7%,消除半衰期为(0.44±0.23) h, 血浆清除率为(28.60±4.97) L·h-1。帕叶昔宁钠不被细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶代谢。单次静脉输注放射性标记的帕叶昔宁钠约3～5周后，约35%的剂量在尿液(19.1%)和粪便(15.8%)中被回收[11]。在单次给药0.012 5～0.050 0 mg·kg-1的剂量后，其药时曲线下面积(area under the curve, AUC)和Cmax的增加超过了剂量比例，如在剂量增加4倍的情况下，平均Cmax增加了7.3倍，平均AUC增加了7.8倍。体外研究表明，帕叶昔宁钠不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5的抑制药，也不是UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronidase, UGT)1A1的抑制药[11]。帕叶昔宁钠是有机阴离子转运多肽(organic anion transport polypeptide, OATP)1B1、OATP1B3和有机阴离子转运体1(organic anion transporter 1,OAT1)的底物，不是OATP1B1、OATP1B3、OAT1、有机阴离子转运体3(organic anion transporter 3,OAT3)、有机阳离子转运体2(organic cation transporter 2,OCT2)、多药和毒素外排转运蛋白(multidrug and toxin efflux transporter, MATE)1、MATE2-K、P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)的抑制药。

研究表明，年龄18～89岁、体质量41.6～133.6 kg、轻度至中度肾功能损害(肌酸酐清除率 30～89 mL·min-1)、轻度至中度肝功能损害[总胆红素<3倍正常上限值(upper limit of normal, ULN)、谷草转氨酶>ULN]对帕叶昔宁钠的药代动力学方面均无显著差异[9]。严重肾功能损害(肌酸酐清除率<30 mL·min-1)和严重肝功能损害(总胆红素>3×ULN和任何谷草转氨酶值)对帕叶昔宁钠的药代动力学的影响尚未研究。

4、用法用量[12]12]

帕叶昔宁钠的推荐剂量为成年卵巢癌患者(术前1～9 h),已知或疑似肺癌的成年患者(术前1～24 h),使用专用输液管，单次静脉输注0.025 mg·kg-1,稀释于5%葡萄糖注射液250 mL中，输注时间60 min以上。

5、临床评价

一项Ⅲ期试验(NCT03180307)考察了帕叶昔宁钠在叶酸受体阳性卵巢癌实时检测中的应用[12]。2018年3月至2020年4月，150例患者接受了单次注射帕叶昔宁钠，109例叶酸受体阳性的癌症患者组成了完整的疗效分析集。在33.0%患者中[95%置信区间(confidence interval, CI):24.3～42.7,P<0.001],帕叶昔宁钠通过近红外成像在未计划切除且未通过正常光线和/或触诊下检测到的组织上发现了额外的癌症，超过了预先指定的10%的阈值，卵巢癌的检出率为83%,假阳性率为24.8%。62.4%(68例/109例)的患者实现了完全切除，这项研究有望改善卵巢癌手术的准确性和治疗效果。

一项Ⅲ期、多中心、单剂量、开放标签、探索性研究(NCT04241315)评估了帕叶昔宁钠在识别肺结节方面的疗效、安全性和耐受性[13]。53%受试者发生了一个或多个临床显著事件，而预先规定的限制为10%(P<0.000 1)。在38例受试者中，32例经组织病理学证实手术切缘缩小，至少有一例距离切除的原发性结节10 mm或更小(38%,95%CI:28.5～48.3)。在19例受试者中(19%,95%CI:11.8～28.1),术中分子成像定位了外科医师无法用正常光线和触诊定位的原发性结节。术中分子成像显示，8例受试者(8%,95%CI:3.5～15.2)存在10个视觉未检测到的隐匿性恶性病变。大多数(73%)术中分子成像发现的恶性病变位于计划切除区域外。29例受试者(22例增加，7例减少)的手术总体范围发生了变化。使用帕叶昔宁钠进行术中分子成像可识别隐匿性肿瘤并缩小手术切缘，从而改善手术效果。

6、安全性

在一项Ⅱ期临床试验的44例患者中，8例患者出现了轻微的药物相关药物不良反应，包括输液反应、恶心、呕吐和腹痛[14]。一项Ⅲ期临床试验[12]中30%的患者(45例/150例)报告了药物相关不良事件，大多数为轻度(69%)或中度(28%),未报告药物相关严重不良事件或死亡，最常见的包括恶心、呕吐和腹痛；89%的患者在停药24 h内恢复。

另一项Ⅲ期临床试验研究未发生药物相关严重不良事件[13]。在19例参与者(17.0%)中观察到明显的反应，最常报告的输注反应包括恶心(10例)、间歇性高血压(4例)、呕吐(3例),腹痛、潮红和一过性低血压(各2例),瘙痒和荨麻疹各1例。大多数反应为轻度或中度，并在输注结束时消退，所有反应均在研究结束时消退。帕叶昔宁钠的总体耐受性良好，安全性与先前的临床试验一致。

7、讨论

帕叶昔宁钠在手术中成像诊断方面具有潜在的临床应用价值，其作为一种近红外荧光成像剂，其能够有效地标记肿瘤细胞，使得在手术过程中外科医师能够清晰地看到那些肉眼难以察觉的肿瘤组织。这种成像技术的优势在于其简便的术前给药过程、药物的低毒性以及轻微的药物不良反应，使得其在临床实践中易于接受[5]。帕叶昔宁钠的高亲和力使得其能准确地附着在肿瘤细胞上，提供了一种直观的肿瘤边缘标记，有助于外科医生精确判断肿瘤切除范围[15],从而减少不必要的组织切除，降低术后并发症的风险，提供了改善癌症手术结果的可能性。这种技术尤其对卵巢癌和肺癌等恶性肿瘤有价值，因为其能实现早期诊断，提高手术的精准性和成功率，进而改善患者的生存率。

综上所述，帕叶昔宁钠作为一种新型术中肿瘤检测的光学成像剂，为临床医师提供了更精准的手术导航和决策支持，极大地提升了手术治疗的效果，对改善患者预后具有临床价值。

文章来源:王钊,陈超阳,魏然,等.用于术中肿瘤检测的光学成像剂——帕叶昔宁钠[J].中国临床药理学杂志,2024,40(11):1658-1660.