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晚期胃癌应用低剂量阿帕替尼联合SOX方案治疗的临床效果

2020-07-02 184 上传者：管理员

摘要：目的：观察低剂量阿帕替尼联合SOX方案治疗晚期胃癌的临床效果。方法：选取2016年1月-2019年10月庆阳市人民医院肿瘤外科62例晚期胃癌患者，按随机数表法分为对照组和观察组各31例。对照组接受SOX方案化疗，观察组接受阿帕替尼联合SOX方案化疗，对比观察两组临床疗效、生活质量、不良反应、肿瘤标志物和细胞因子水平等变化。结果：观察组总有效率为74.19%高于对照组51.61%，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组生活质量的各项评分明显高于对照组，与对照组治疗后相比有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组都出现了白细胞减少、消化道反应、腹泻和神经性毒性等不良反应，观察组与对照组比较无统计学意义(P>0.05)。观察组出现的手足综合征和高血压的不良反应发生率明显高于对照组，两组比较具有统计学意义(P<0.05)，予以对症治疗后都可缓解。观察组可以降低CEA和CA199肿瘤标志物水平，明显优于对照组。治疗后，观察组的IFN-γ细胞因子升高更为明显，TNF-α细胞因子水平下降更为明显，与对照组相比有统计学意义(P<0.05)。结论：低剂量阿帕替尼联合SOX方案治疗晚期胃癌近期疗效更好，可提高肿瘤临床缓解率，提高患者生活质量，降低血清肿瘤标志物水平，增强治疗效果。

关键词：
SOX方案
晚期胃癌
肿瘤
阿帕替尼
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胃癌作为全球第6大最常见的癌症，是导致男性和女性癌症死亡的第三大原因[1,2]。胃癌在我国发病率居第二位的恶性肿瘤，也是常见的消化道肿瘤之一，具有发病率高，死亡率高的特点。由于胃癌缺乏早期特异性症状，很多患者确诊时已处于晚期，错过了手术治疗的最佳时机。晚期胃癌化疗和靶向药物治疗是主要的治疗手段。SOX方案为胃癌一线常用化疗方案，副作用小，耐受性好，但其疗效有限。甲磺酸阿帕替尼为抑制肿瘤血管生成的靶向药物，接受单药足量的甲磺酸阿帕替尼治疗的患者，副作用较大，且治疗成本较高。本研究采用低剂量阿帕替尼联合SOX方案治疗晚期胃癌探讨治疗效果，筛选出更好的治疗方案。本研究选取2016年1月-2019年10月庆阳市人民医院肿瘤外科晚期胃癌62例，采用靶向药物甲磺酸阿帕替尼联合SOX方案治疗取得较满意的疗效，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2016年1月-2019年10月本院肿瘤外科62例符合纳入标准的原发性胃癌患者进入本项研究。其中男性患者35例，女性患者27例，随机分为两组，各组31例，年龄36～72岁，平均年龄为(54±18)岁。病例类型：其中低分化腺癌26例，管状腺癌18例，粘液腺癌12例，印戒细胞癌6例。肿瘤发生的部位：胃窦癌31例，胃体癌19例，贲门癌12例。KPS平均评分65分。肿瘤TNM分期，IIIB期15例，IIIC期21例，IV期26例。实验组和对照组对于所选取患者的年龄、性别、肿瘤大小、病例类型、肿瘤生长部位、KPS评分等基本情况一致，差异无统计学意义(P>0.05)，组间比较具有可比较性。

1.2纳入标准

纳入标准：(1)经过胃镜检查，细胞学或病理学证实为原发性胃癌，符合胃癌有关诊断标准；(2)肿瘤TNM分期为III期～IV期胃癌患者；(3)患者拒绝手术治疗的；(4)患者的生存时间预计大约在12周以上；(5)予以患者或家属签署相关知情同意书，知晓本研究治疗方案。

1.3排除标准

排除标准：(1)精神疾病或并发抑郁症患者；(2)入组前一月参加过其他临床药物实验者；(3)正在使用其他可能影响到本研究结果的药物；(4)合并有严重心、肺、肝、肾和造血系统等原发疾病；(5)孕妇及哺乳期的妇女；(6)对本研究中的药品已知成分过敏者或过敏体质病人。

1.4治疗方法

两组患者在接受治疗前均进行一般检查，主要检查项目包括：心电图、胸片、上腹部超声、血常规、尿常规、粪常规、肝肾功。对照组给予SOX方案(奥沙利铂+替吉奥)治疗：第1天给予静脉滴注奥沙利铂(江苏恒瑞股份有限公司，国药准字H20064296)130mg/m2；替吉奥胶囊(江苏恒瑞股份有限公司，国药准字H20113281)予以80mg/m2，口服1～14天，21天为一周期，共计2周期。观察组替吉奥、奥沙利铂的使用方法和剂量同对照组，同时于餐后半小时服用甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞股份有限公司,国药准字20140103)治疗，每天一次，每次500mg,21天为一周期，共计2周期。两组均在治疗2个周期后评估治疗效果。化疗期间常规予以止吐、保肝、抑酸等对症治疗。

1.5疗效判断标准

所有患者均在治疗前与治疗2个周期结束后半月内对治疗效果予以评估。主要通过临床疗效评价、生活质量评价、不良反应、肿瘤标志物、细胞因子水平等的变化评价二者治疗效果的差异。

1.5.1临床疗效评价标准

两组患者治疗后的效果依据实体瘤治疗效果评价标准予以评价。完全缓解(CR):病灶全部消失；部分缓解(PR):肿瘤缩小50%以上；疾病稳定(SD)：肿瘤面积减少不到50%或增到未超过25%；疾病进展(DP):肿瘤增大超过25%或出现新发病灶。总有效率=(CR+PR)/总例数。

1.5.2生活质量评价

采用癌症患者生活质量问卷予以评价两组患者的生活质量。主要的评价具体内容为认知功能、角色功能、情绪功能、躯体功能和社会功能等，各项生活质量评分总分均为10分，分值越低说明该项目生活质量越差，分值越高说明该项目的生活质量越好。

1.5.3不良反应的观察

两组患者用药后观察各组的不良反应予以记录。

1.5.4肿瘤标志物的检测

两组患者于治疗前后分别抽取5mL空腹静脉血待用，离心后将上清冰箱保存待用，采用酶联免疫吸附法检测糖类抗原(CA199)和癌胚抗原(CEA)的水平。

1.5.5细胞因子的检测

两组患者于治疗前后空腹静脉采血5mL,分离血清，留置-80℃冰箱保留检测。采购深圳欣博盛生物科技有限公司ELISA试剂盒，检测方法严格按照试剂盒说明书进行。通过酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的变化。

1.6统计学方法应用

采用SPSS19.0软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1临床疗效比较

对照组(SOX方案)治疗后CR4例，PR12例，SD例，PD7例，总有效率为51.61%。而观察组(甲磺酸阿帕替尼+SOX方案)治疗后结果显示，CR7例，PR16例，明显高于对照组，总有效率可达到74.19%，见表1。

表1临床疗效比较[n(%)]

2.2生活质量比较

比较两组生活质量评分，结果显示，两组患者治疗前认知功能评分、角色功能评分、情绪功能评分、躯体功能评分和社会功能各自评分比较无显著差异，治疗后观察组和对照组的各项功能评分都有所提高，并且治疗后观察组的各项功能评分高于对照组，见表2。

表2生活质量比较

2.3不良反应的观察比较

两组用药后结果显示，对照组和观察组均出现不良反应，其中两组手足综合征和高血压发生率比较具有统计学意义，见表3。

表3不良反应比较[n(%)]

2.4肿瘤标志物的检测水平比较

研究结果显示，治疗前两组患者CEA水和CA199水平基本一致。治疗后两组的CEA和CA199水平都有所下降，观察组的CEA和CA199水平下降趋势更为明显，与对照组治疗后相比有统计学意义，见表4。

表4肿瘤标志物水平比较

2.5细胞因子的检测水平比较

观察组和对照组相比，治疗前两组IFN-γ细胞因子水平无显著差异，两组TNF-α细胞因子水平亦无显著差异。治疗后，两组IFN-γ细胞因子水平都有所升高，观察组IFN-γ细胞因子水平升高更为明显，与对照组治疗后相比有统计学意义。治疗后两组TNF-α细胞因子水平都有所下降，观察组的TNF-α细胞因子水平下降更为明显，与对照组治疗后相比有统计学意义，见表5。

表5细胞因子水平比较

3、讨论

胃癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一[3]，进期胃癌全球的五年生存率仅为5%～10%，晚期胃癌的症状更为严重，生活质量迅速恶化，给予人们带来一定的经济负担和人文负担，越来越受到人们的重视。胃癌由于病程长，早期症状是非特异性的，出现明显症状时患者已处于中晚期，治愈率不高，致使国内胃癌的发病率和死亡率居高不下，影响了人们生活质量和生活水平的提高。

对于晚期胃癌，化疗是最常见和最有效的治疗方法之一[4]，临床一线治疗多采用“紫杉醇类”、“氟尿嘧啶类”和“铂类”为基础的两药或三药联合而达到控制肿瘤的目的，但毒副作用大，患者生活质量下降，很多病人无法耐受而终止化疗使病情快速进展[5]。近年来SOX方案在进展期胃癌中得到应用，且效果较为理想。SOX方案主要由奥沙利铂和替吉奥组成，奥沙利铂能够通过水化衍生物作用与癌细胞中DNA分子形成链内交联及链间共价键，从而达到抑制肿瘤的目的[6]。

替吉奥是一种口服抗癌药物，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的复方制剂，替加氟进入人体后转变为5-氟尿嘧啶产生抗肿瘤作用，吉美嘧啶可以对5-氟尿嘧啶在体内分解代谢产生选择性抑制作用，从而提高了替加氟转化为5-氟尿嘧啶的作用浓度，能使5-氟尿嘧啶长效的发挥抗肿瘤作用。奥替拉西钾对分布于消化道的乳清酸磷酸核糖氨基转移酶有选择性抑制作用，与奥沙利铂联合应用可以达到增强抗瘤效果的目的，有报道指出氟尿嘧啶类与铂类药物联合是早期胃癌最佳治疗方法，对于进展期胃癌，建议选择紫杉醇类、铂类、氟尿嘧啶类或蒽环类三药联合，但需注意严重的毒副反应[7,8]。阿帕替尼于2014年被国家食品药品监督管理总局批准上市，是全球第一被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。阿帕替尼通过抑制组织血管内皮生长因子与VEGFR结合，能够有效的对丝裂原活化蛋白激酶的信号通路予以阻断，从而起到抑制肿瘤血管生成的作用[9]。TNF-α主要由巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞分泌，参与机体的炎症与免疫应答，具有促瘤特性，高浓度TNF-α可选择性破坏肿瘤血管系统，低浓度TNF-α与受体结合，活化NF-kB信号通路，促进肿瘤进展[10]。干扰素-γ由活化的T细胞和自然杀伤细胞合成。众多的抗肿瘤作用已经被报道，包括抗原表达的规定，促进炎症和趋化信号，以及对于抗肿瘤细胞增值和抗肿瘤血管生成的影响[11]。

对于晚期胃癌，予以DCF方案或改良DCF方案化疗，患者毒副反应重，甚至无法耐受。SOX方案在晚期胃癌化疗中表现出一定的优越性，其毒副作用小，患者耐受性好，但其治疗效果有一定的局限性。阿帕替尼是小分子抗血管生成的靶向药物，其疗效值得肯定，但足量的阿帕替尼患者口服后患者出现的蛋白尿、高血压和手足综合征不良、消化道出血等不良反应明显增高[12]。通过临床观察，低剂量阿帕替尼予以口服联合SOX方案化疗，二者有协同作用。

本研究结果显示,观察组总有效率(74.19%)明显高于对照组(51.61%)，予以两组药物治疗后观察组的认知功能评分、角色功能评分、情绪功能评分、躯体功能评分和社会功能评分均明显高于对照组。对于白细胞减少、消化道反应、腹泻和神经性毒性等不良反应两组差别不大，观察组高血压和手足综合征稍有升高，予以对症处理都可以缓解。肿瘤标记物CEA和CA199均有所下降，观察组下降的更为明显，观察组的IFN-γ细胞因子水平升高更为明显较对照组，TNF-α细胞因子下降更为明显，与对照组治疗后相比有统计学意义。胃癌患者体内TNF-α和IFN-γ细胞因子表达失调[13]，说明低剂量阿帕替尼联合SOX方案可以干预TNF-α和IFN-γ细胞因子的表达，改变肿瘤的微环境，在肿瘤微环境中有抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的作用。结果提示低剂量阿帕替尼联合SOX方案治疗晚期胃癌表现出更好的治疗效果。

综上所述，低剂量阿帕替尼联合SOX方案(替吉奥+奥沙利铂)明显优于单纯化疗药物，治疗晚期胃癌疗效肯定，能够提高患者生存质量，延长生存时间，不良反应可控，值得临床应用。

参考文献：

[12]何苗苗,谢六生,刘光斌,等.151例阿帕替尼致药品不良反应国内文献分析[J].中国药师,2019,22(11):2086-2089.

[13]王凤梅,李玲,刘永琦,等.胃癌患者血清IL-4､IFN-γ､TNF-α水平与病理特征的关系[J].世界华人消化杂志,2017,25(11):1006-1011.

杨庆伟,梁海鹏,陈小鹏,彭世龙.低剂量阿帕替尼联合SOX方案治疗晚期胃癌的临床研究[J].临床研究,2020,28(07):38-41.