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大剂量阿糖胞苷在小儿白血病巩固治疗中的疗效及安全性

2024-09-10 48 上传者：管理员

摘要：目的观察大剂量阿糖胞苷在小儿白血病巩固治疗中的疗效及安全性。方法回顾性选取2017年1月—2019年1月泉州市第一医院收治的白血病患儿100例，根据治疗方案不同分为观察组和对照组，每组50例。观察组予大剂量注射用盐酸阿糖胞苷巩固治疗，对照组予注射用盐酸阿糖胞苷标准剂量巩固治疗，2组均连续治疗4个周期。比较2组近期总缓解率、白细胞、血小板计数最低值及平均下降时间，治疗前后生存质量（WHOQOL-100）评分变化，不良反应以及第1、3、5年无复发生存率。结果观察组患儿近期总缓解率为76.00%,高于对照组的56.00%（χ2=4.456,P=0.035）;观察组白细胞、血小板计数最低值均高于对照组，平均下降时间长于对照组（P均<0.01）;治疗4个周期后，2组心理状态、生理功能、角色及社会功能评分均较治疗前提高，且观察组高于对照组（P均<0.01）;观察组恶心呕吐、口腔溃疡、粒缺期感染发生率均高于对照组（P<0.05）;2组肝功能损伤、骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）;观察组第1、3、5年无复发生存率均高于同期对照组（P<0.05）。结论大剂量阿糖胞苷在小儿白血病巩固治疗中的近期疗效突出，患儿相关指标与生存质量均有所改善，无复发生存率有所提高，且安全性可控。

关键词：
不良反应
大剂量阿糖胞苷
小儿白血病
巩固治疗
并发症
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白血病临床表现复杂，急性与慢性病变亦存在差异，临床症状多见贫血、发热及淋巴结肿大。如未及时发现并治疗可能引发多种并发症，如肾病、感染及出血等。随着医疗技术的不断发展，白血病分型治疗方案不断完善，小儿白血病的治疗效果大幅度提升，完全缓解率可达80%,但疾病缓解后如未采取巩固治疗效果的措施可能会导致疾病反复发作，增加治疗难度[1]。阿糖胞苷为白血病治疗常用药物，属于嘧啶类抗代谢类药物，有利于阻抗肿瘤细胞DNA合成，对于缓解临床症状及延长生存期限具有理想效果，但大剂量用药期间可能会增加不良反应发生风险，临床常用于白细胞诱导及巩固治疗中，在清除残余肿瘤细胞的同时可改善远期治疗效果[2]。本研究观察大剂量阿糖胞苷在小儿白血病巩固治疗中的疗效及安全性，报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

回顾性选取2017年1月—2019年1月泉州市第一医院收治的白血病患儿100例，根据治疗方案不同分为观察组和对照组，每组50例。观察组男32例，女18例；年龄2～12(7.31±1.19)岁；病程3个月～4年，平均(2.36±0.44)年；类型：急性淋巴性白血病15例，急性髓系白血病21例，急性白血病双表型14例；病情严重程度：中危者27例，低危者9例，高危者14例。对照组男29例，女21例；年龄2～13(7.65±1.07)岁；病程1个月～5年，平均(2.56±0.22)年；类型：急性淋巴性白血病17例，急性髓系白血病20例，急性白血病双表型13例；病情严重程度：中危者30例，低危者8例，高危者12例。2组患儿临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患儿家长已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

纳入标准：(1)符合《血液病诊断与疗效标准》中白血病相关诊断标准；(2)经染色体检查、融合基因、免疫表型及骨髓细胞形态学等检查确诊；(3)外周血白细胞计数≥3.0×109/L;(4)经诱导治疗后症状有所缓解；(5)病历资料完整。排除标准：(1)对本研究相关药物过敏者；(2)合并其他类型恶性肿瘤者；(3)中枢神经系统白血病患儿；(4)存在严重心、脑、肝、肾功能障碍患儿；(5)既往有头颅放射治疗史者；(6)急性发作期患儿；(7)存在沟通障碍及精神障碍患儿；(8)因故中途退出或中止治疗患儿。

1.3 治疗方法

2组患儿中，急性早幼粒细胞白血病患儿以全反式维甲酸胶囊(Jenome Biophar公司生产)每天60～80 mg口服诱导治疗，其余类型患儿以注射用盐酸柔红霉素(山东新时代药业有限公司生产)45 mg/m2静脉滴注、注射用盐酸阿糖胞苷(国药一心制药有限公司生产)100 mg/m2静脉滴注诱导治疗。待病情完全缓解后继续接受巩固治疗：对照组予注射用盐酸阿糖胞苷标准剂量100 mg/m2静脉滴注，每12小时1次，分别于第1、3、5天用药。观察组予大剂量注射用盐酸阿糖胞苷1.5～2 g/m2静脉滴注，滴注时间控制在2～3 h, 2组患儿均连续治疗4个周期。期间予止吐、充分水化碱化等对症支持措施，另针对可能的不良反应，可预防性应用小剂量糖皮质激素，应用激素类药物预防结膜炎；对于出现发热、感染等症状者应用敏感抗生素；依照患儿病情采取输血支持，为缩短粒缺期酌情应用粒细胞集落刺激因子；定期监测血常规及肝肾功能，停药后坚持随访。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 白细胞、血小板计数最低值及平均下降时间：

治疗后采集患儿晨起空腹静脉血液样本，离心取上清液，应用全自动全血细胞分析仪检测患儿白细胞[正常值(4～10)×109/L]及血小板计数[正常值(100～300)×109/L],统计最低数值，计算平均下降时间。

1.4.2 生存质量评分[3]:

治疗前后采用世界卫生组织生存质量测定量表(WHOQOL-100)评估白血病患儿生存质量，评估内容涉及心理状态、生理功能、角色以及社会功能等项目，均为100分，分数越高说明患儿生存质量越高。

1.4.3 不良反应：

包括恶心呕吐、口腔溃疡、粒缺期感染、肝功能损伤、骨髓抑制等。

1.4.4 第1、3、5年无复发生存率：

统计2组患儿于第1、3、5年无复发生存率。

1.5 近期疗效判定标准

参照1987年全国白血病化疗讨论会制定标准，依照治疗效果分为：(1)完全缓解：患儿中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,骨髓原粒细胞≤5%,分类无白血病细胞，血小板计数≥100×109/L,无出血、贫血以及感染等症状发生；(2)部分缓解：患儿临床症状、体征以及血常规检验结果较治疗前明显好转；(3)未缓解：患儿症状及体征无改善甚至恶化。近期总缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行统计分析。计量资料以

表示，组间比较应用t检验；计数资料以频数/率(%)表示，组间比较应用χ2检验或Fisher精确性检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 近期疗效比较

观察组患儿近期总缓解率为76.00%,高于对照组的56.00%,差异有统计学意义(χ2=4.456,P=0.035),见表1。

表1对照组与观察组近期疗效比较 [例(%)]

2.2 白细胞、血小板计数最低值及平均下降时间比较

观察组白细胞、血小板计数最低值高于对照组，平均下降时间长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2对照组与观察组白细胞、血小板计数最低值及平均下降时间比较

2.3 生存质量评分比较

治疗前，2组患儿心理状态、生理功能、角色及社会功能评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗4个周期后，2组上述各项评分较治疗前提高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01),见表3。

2.4 不良反应比较

观察组恶心呕吐、口腔溃疡、粒缺期感染发生率均高于对照组(P<0.05);2组肝功能损伤、骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

2.5 第1、3、5年无复发生存率

观察组第1、3、5年无复发生存率均高于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05),见表5。

表3对照组与观察组治疗前后生存质量评分比较

表4对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

表5对照组与观察组第1、3、5年无复发生存率比较 [例(%)]

3、讨论

3.1 白血病发展现状

白血病发病机制目前依然处于探索过程中，尚无确切定论，但室内装修甲醛超标、妊娠期接触有害物质均属于小儿白血病的潜在危险诱因，近年来小儿白血病发生率逐年递增，每年新增患儿数量高达2万，对患儿机体健康及生命安全具有较大的威胁[4]。随着医疗技术的不断进步与发展，大多数白血病患儿可通过序贯联合化疗完全缓解，但临床复发率较高，在治疗缓解后体内残留大量的致病细胞，采取形态学检查难以及时检出，导致疾病在短时间内再次复发，为获得长期治疗效果还需早期连续强化治疗，对于中枢神经系统白血病尽早预防，以期降低疾病复发率，提升白血病患儿的生存率及整体生活质量[5]。

3.2 大剂量阿糖胞苷可提高白血病治疗效果

本研究结果显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组，分析原因：经大量的调查研究资料证实，以往临床应用的常规白血病巩固治疗可能会出现广泛耐药性，影响治疗效果，大剂量阿糖胞苷取得了确切效果。阿糖胞苷作为嘧啶类抑制剂，在用药期间广泛代谢属于嘧啶类药物转变为活性复合物的主要体现，经三个步骤转化为阿糖胞三磷酸核苷，进而发挥药物作用，且阿糖胞三磷酸核苷存在于多种细胞中，例如掺入脱氧核糖核酸的核苷酸链中，能有效阻止链延长，影响链复制，引起链的断裂，抑制肿瘤细胞的增殖，可提高患儿治疗效果[6]。

3.3 阿糖胞苷用药安全性较高

本研究结果显示，观察组用药期间恶心呕吐、口腔溃疡、粒缺期感染等症状发生率偏高，对比2组患儿肝功能损害、骨髓抑制发生率无显著差异，原因在于化疗药物在应用期间抗肿瘤机制主要在于诱导肿瘤细胞凋亡，凋亡受阻属于机体对所用化疗药物耐药的主要原因，阿糖胞苷应用期间细胞凋亡率会随着药物浓度增加延长作用时间。常规剂量的阿糖胞苷采取静脉滴注方式可达到0.5～1.0μmol/L血浆峰值，但应用大剂量的阿糖胞苷可达到20～200μmol/L的血浆峰值，促使其利用跨膜核苷载体主动运转和单纯弥散机制进入于细胞中，凭借药物渗透浓度增加白血病细胞中的摄入量，大量激活细胞嘧啶激酶，可进一步增加白血病细胞中的磷酸化浓度，对于克服耐药性及提升化疗效果具有明显优势，但不良反应发生率偏高[7]。因阿糖胞苷所杀灭的细胞主要为DNA合成期，可能会引起显著的骨髓抑制，随着用药剂量的不断增加还可能出现粒缺期感染和消化道毒性反应，本研究中恶心呕吐、口腔溃疡、粒缺期感染等症状发生率较高，因此在巩固治疗的同时还需采取预防性措施减少药物此类不良反应，例如清除残余感染病灶，对口腔等皮肤组织清洁消毒，足量水化、碱化尿液保护心脏与肝肾功能。在出现明显不良反应时对症处理或及时停药，如果患儿处于骨髓严重抑制期大剂量应用免疫球蛋白，依照实际需要及病情状况酌情应用粒细胞集落刺激因子，采用支持疗法[8]。

3.4 大剂量的阿糖胞苷可提高患儿生活质量

治疗后观察组心理状态、生理功能、角色以及社会功能评分均高于对照组，可见白血病患儿巩固治疗时应用大剂量的阿糖胞苷具有突出效果，不仅可降低疾病复发率，强化巩固效果，还能提升患儿生存质量。分析原因：阿糖胞苷作用于白血病患儿机体组织后，易在肝脏脱氨酶的作用下失去活性，保持有效的药物浓度，也有研究资料表明大剂量的阿糖胞苷易透过血脑屏障，提高脑脊液中的阿糖胞苷浓度，并会出现脱氨酶活性的情况，在长时间维持稳定药物浓度的同时防治中枢神经白血病[9]。阿糖胞苷属于抗代谢类药物，在实际应用期间可有效抑制DNA多聚酶，进而产生强效杀灭致病细胞及骨髓抑制作用，能更好地清除病灶，减少复发，减轻机体不适[10]。

3.5 大剂量的阿糖胞苷有利于改善患儿血常规指标参数

和对照组相比，观察组白细胞及血小板计数最低值均较高，且观察组平均下降时间长于对照组，目前，于白血病缓解期所采取的巩固强化治疗方案存在一定争议，这是因为不同白血病患儿缓解期的具体表现也不尽相同，部分患儿可在早期复发，也有部分患儿的缓解期较长[11]。临床实践资料表明，大剂量的阿糖胞苷具有良好的抗肿瘤作用，应用流式细胞仪分析证实大剂量阿糖胞苷对细胞周期静止期、DNA合成前期产生作用，中小剂量的阿糖胞苷对DNA合成期产生作用，分析DNA断裂显示阿糖胞苷呈剂量依赖性诱导细胞凋亡，小剂量的阿糖胞苷细胞培养48h,细胞在DNA合成期积聚，导致肿瘤细胞明显增殖，用药剂量不足可能会提高细胞中DNA合成酶活性，造成白血病细胞增殖。故在白血病临床治疗期间应用大剂量的阿糖胞苷，能有效降低体内白血病细胞的负荷。

3.6 大剂量阿糖胞苷可提高患儿生存率

观察组第1、3、5年无复发生存率均较高，因白血病发生机制并不明确，病情复杂多变，治疗的重点及难点主要在于如何在病情缓解后采取巩固治疗措施，以往调查资料与试验结果显示为大剂量阿糖胞苷属于缓解后白血病巩固治疗的最佳药物，将体内残余的白血病细胞及时清除，和其他剂量的阿糖胞苷相比具有明显优势，主要表现为患儿用药以后肝脏脱氨酶活性处于饱和状态，减少了失活状态，提高细胞内阿糖胞苷含量，有利于增强对患儿DNA的抑制作用，进而提升无病生存率，延长患儿病情缓解后的无病生存期限[9]。

综上所述，大剂量阿糖胞苷在小儿白血病巩固治疗中的近期疗效突出，患儿相关指标与生存质量均有所改善，无复发生存率有所提高，且安全性可控，值得临床推广应用。

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