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PVDL配合三联鞘注方案治疗小儿急性淋巴细胞性白血病的临床效果

2024-12-09 32 上传者：管理员

摘要：目的观察PVDL配合三联鞘注方案治疗小儿急性淋巴细胞性白血病的临床效果。方法选取2021年12月—2023年12月江南大学附属儿童医院收治的小儿急性淋巴细胞性白血病患儿62例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各31例。对照组接受常规化疗方案治疗，观察组予PVDL[泼尼松（Pred）、长春新碱（VCR）、柔红霉素（DNR）、培门冬酶（PEG-ASP）]+三联鞘注方案治疗。化疗周期结束后比较2组近期疗效，治疗前后T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+及CD8+）、血液学指标[人可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、人可溶性血管细胞黏附因子-1（sVCAM-1）]、血管内皮功能指标[血清内皮素-1（ET-1）、血管内皮生长因子（VEGF）]水平变化，以及不良反应。结果观察组患者近期总有效率为87.10%,高于对照组的64.52%（χ2=4.309,P=0.037）;治疗后，2组CD3+、CD4+水平降低，CD8+升高，但观察组CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组（P<0.01）;2组sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、VEGF水平均降低，且观察组低于对照组（P均<0.01）;观察组与对照组不良反应总发生率（32.26%vs. 48.39%）比较差异无统计学意义（χ2=1.676,P=0.196）。结论 PVDL配合三联鞘注方案治疗小儿急性淋巴细胞性白血病的临床效果肯定，可改善其免疫功能、血管内皮功能、血液学指标，且安全性高。

关键词：
免疫功能
培门冬酶
小儿急性淋巴细胞性白血病
柔红霉素
近期疗效
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小儿急性淋巴细胞性白血病属于造血系统恶性肿瘤性疾病，可表现为疲乏、面色苍白、发热等症状。发病对患儿消化、呼吸及泌尿系统等均可造成损伤，并引起电解质、酸碱紊乱，甚者可引发凝血功能障碍或感染等严重并发症，危及患儿身体健康与生命安全[1];且患儿发病后生存周期会严重缩短甚至死亡，故临床应积极进行有效干预和治疗，以延缓患儿病情进展，延长生存周期[2]。抗白血病药物化疗能有效清除肿瘤细胞，在患儿接受骨髓移植之后亦同样需要。既往化疗方案主要包括长春新碱(VCR)、环磷酰胺、泼尼松等，但疗效存在一定局限性[3]。PVDL[泼尼松(Pred)、VCR、柔红霉素(DNR)、培门冬酶(PEG-ASP)]+三联鞘注方案临床应用范围较广。其中DNR属于第一代蒽环类抗肿瘤药，能抑制肿瘤细胞。阿糖胞苷为嘧啶类抗代谢药物，抑制白血病细胞增殖。PEG-ASP消耗血液内的门冬酰胺，抑制肿瘤细胞遗传物质、蛋白质合成最终凋亡。三联鞘注将甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松3种药物输注至患儿蛛网膜下腔中，防治中枢神经系统浸润。本研究观察PVDL配合三联鞘注方案治疗小儿急性淋巴细胞性白血病的临床效果，报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选取2021年12月—2023年12月江南大学附属儿童医院收治的小儿急性淋巴细胞性白血病患儿62例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各31例。观察组男15例，女16例；年龄5～13(9.32±0.65)岁；病程1～5(3.12±0.45)个月；危险度分型：低危12例，中危13例，高危6例；体质指数：18～23(20.43±0.54)kg/m2;病理分型：急性髓系白血病17例，急性淋巴细胞白血病14例。对照组男16例，女15例；年龄5～14(9.38±0.68)岁；病程1～5(3.15±0.47)个月；危险度分型：低危11例，中危13例，高危7例；体质指数：18～23(20.47±0.58)kg/m2;病理分型：急性髓系白血病16例，急性淋巴细胞白血病15例。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究内容均经医院伦理委员会批准，患儿家长已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

纳入标准[4]:(1)经血常规、骨髓穿刺等检查确诊为小儿急性淋巴细胞性白血病；(2)存在贫血、头痛、乏力、发热、出血等临床表现者；(3)均为初诊患者；(4)年龄≤14周岁。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤者；(2)存在全身性感染者；(3)合并重度心血管疾病者；(4)合并严重心肝肾等重要脏器损伤者；(5)对本研究相关药物过敏者。

1.3 治疗方法

对照组接受常规方案治疗：注射用硫酸长春新碱(广东岭南制药有限公司生产)1.4 mg/m2混合0.9%氯化钠注射液20 ml静脉注射，每周1次；注射用环磷酰胺(山西普德药业有限公司生产)600～800 mg/m2混合0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，每周1次，持续治疗4周。此外，治疗第1～14天予醋酸泼尼松片(湖北鑫安康药业有限公司生产)40 mg口服，后酌情减量至停药。治疗结束后间隔14 d进行第2周期化疗。观察组予PVDL+三联鞘注方案治疗：患儿入院后第5～28天予醋酸泼尼松片45 mg口服，每天3次，给药24 d, 共计72次；注射用硫酸长春新碱1.5 mg/m2混合0.9%氯化钠注射液20 ml静脉注射，分别于第5、12、19、26天给药；注射用盐酸柔红霉素(深圳万乐药业有限公司生产)25 mg/m2混合0.9%氯化钠注射液静脉注射，分别于第5、12天给药；培门冬酶注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)2 000 IU/m2肌内注射，分别于第6、26天给药。以上须注意，若患儿第19天MRD检测为阴性，则可不予第2剂培门冬酶注射，另长春新碱最大剂量为每次2 mg。三联鞘注药物包括注射用甲氨蝶呤(山西普德药业有限公司生产)、地塞米松磷酸钠注射液(吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司生产)、注射用阿糖胞苷(国药一心制药有限公司生产)。针对年龄<12个月患儿给药剂量为甲氨蝶呤6 mg, 阿糖胞苷15 mg, 地塞米松2.5 mg, 0.9%氯化钠注射液6 ml; 12～36个月患儿给药剂量为甲氨蝶呤9 mg, 阿糖胞苷25 mg, 地塞米松2.5 mg, 0.9%氯化钠注射液6 ml; 年龄≥36个月患儿给药剂量为甲氨蝶呤12.5 mg, 阿糖胞苷35 mg, 地塞米松5.0 mg, 0.9%氯化钠注射液10 ml。

ETV6/RUNX1阳性或为高二倍体患儿，第12天患儿WBC计数<1×109/L,又或ANC<0.3×109/L,推迟第2剂柔红霉素给药，如第19天仍旧低于该数值，可免去第2剂柔红霉素，如受感染或身体不适等影响，则需再诱导2个疗程内补用药物。三联鞘注中首次进行鞘内注射需由经验丰富的医师操作，对于难以配合医师操作的患儿可予镇静；患儿血小板<50×109/L,外周血白细胞≥50×109/L时首次鞘注时可推迟至第7天，如届时仍未满足注射要求，可推迟至第10天。待患儿化疗周期结束后统计数据比较差异。

1.4 观察指标与方法

治疗前后采集患儿外周静脉血液样本适量，经相应处理后保存待检。

1.4.1 T淋巴细胞亚群：

取血液样本，以流式细胞仪检测(CD3+、CD4+及CD8+)水平。

1.4.2 血液学指标：

采用全自动生化分析仪以酶联免疫吸附法检测人可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、人可溶性血管细胞黏附因子-1(sVCAM-1)水平。

1.4.3 血管内皮功能指标：

取血液样本，采用全自动生化分析仪以酶联免疫吸附法检测血清内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEGF)水平。

1.4.4 不良反应：

包括皮肤感染、口腔感染、恶心呕吐及肠胃炎等。

1.5 近期疗效判定标准

(1)完全缓解：治疗后，患儿发热、胸骨后疼痛、乏力等临床表现及免疫功能异常表现全部消失；(2)部分缓解：患儿上述各项临床表现及免疫功能异常表现有所减轻，血常规、骨髓穿刺等检查显示有1项正常；(3)未缓解：未达上述标准。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析。计量资料以

表示，组间比较应用t检验；计数资料以频数/率(%)表示，组间比较应用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 近期疗效比较

观察组近期总有效率为87.10%,高于对照组的64.52%,差异有统计学意义(χ2=4.309,P=0.037),见表1。

表1对照组与观察组近期疗效比较 [例(%)]

2.2 T淋巴细胞亚群比较

治疗前，2组CD3+、CD4+及CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，2组CD3+、CD4+水平降低，CD8+升高，但观察组CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2对照组与观察组治疗前后T淋巴细胞亚群比较

2.3 血液学指标比较

治疗前，2组sICAM-1、sVCAM-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，2组sICAM-1、sVCAM-1水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01),见表3。

表3对照组与观察组治疗前后血液学指标比较

2.4 血管内皮功能指标比较

治疗前，2组ET-1、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，2组ET-1、VEGF水平较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01),见表4。

表4对照组与观察组治疗前后血管内皮功能指标比较

2.5 不良反应比较

观察组与对照组不良反应总发生率(32.26%vs. 48.39%)比较差异无统计学意义(χ2=1.676,P=0.196),见表5。

表5对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3、讨论

急性白血病表示的是人体造血干细胞增殖分化异常，进而形成恶性增殖，是白血病内发病较急的一类，该病发病因素不明确，通常和遗传、病毒感染、苯接触史等有较大联系，该病通常表现为急性发病。小儿急性淋巴细胞性白血病患儿可产生高热、出血等情况，如病情进展缓慢者，则会存在面色苍白、皮肤瘀紫，缺乏及时治疗，则会损伤人体多个脏器组织，对患儿生命安全威胁度高[5]。临床对该类患儿多以化疗治疗为主，常规用药有VCR、环磷酰胺、泼尼松等，可一定程度上改善患儿病症，但整体治疗效果不高，临床疗效局限性较大。

本研究分析了PVDL应用于小儿急性淋巴细胞性白血病的价值。DNR属于第一代蒽环类抗肿瘤药，该药物为周期非特异性化疗药物，不会经过血脑屏障，通常会在给药45min内经肝脏代谢，形成柔红霉素醇，其抗肿瘤活性显著[6]。PEG-ASP能特异性水解门冬酰胺，阻滞其合成，加速肿瘤细胞凋亡，帮助患儿病情缓解，且半衰期较长，药物作用时间久，免疫原性低，能减弱机体特异性免疫反应，抗肿瘤效果理想[7]。三联鞘注内的大剂量甲氨蝶呤为干扰叶酸代谢的结构类似物，借助还原性叶酸载体转运体抵达细胞后，活化为多聚谷氨酸，竞争性可逆性抑制二氢叶酸还原酶活性，减少四氢叶酸，抑制肿瘤蛋白质、DNA合成，发挥抗肿瘤的作用[8]。阿糖胞苷是一类嘧啶类抗代谢药物，该药物存在的活性产物，会显著减少DNA聚合酶活性，整合至DNA链，抑制DNA合成，阻断肿瘤细胞增殖，在进入人体内部后为激酶磷酸化，可直接转为三磷酸、二磷酸，可抗白血病[9]。地塞米松是长效的糖皮质激素类药物，具有抗炎和免疫抑制的作用。本研究结果显示，观察组患者近期总有效率高于对照组，且2组不良反应发生情况比较无显著差异。说明针对该类患儿予以PVDL,能提高临床疗效，用药安全性较高。

研究中还发现，观察组治疗后T淋巴细胞亚群改善优于对照组。从该项结果可展现出，PVDL应用于该病内，对患儿免疫功能影响更小。其主要原因是，临床针对小儿急性淋巴细胞性白血病治疗的主要方式为化疗，通过细胞毒性药物对患儿体内白血病细胞予以清除和杀灭，起到消灭肿瘤细胞、减少体内肿瘤组织的效果，能降低肿瘤细胞释放产生过多的免疫抑制因子，降低免疫抑制状况，但同时，单纯的化疗药物也会给人体免疫系统造成损伤，杀灭人体巨噬细胞、淋巴细胞等生物活性，该药物也有细胞毒性、骨髓抑制性，不利于患儿免疫恢复。此外，患儿体内恶性肿瘤增殖所需门冬酰胺，无法借助自身合成，必须经过人体血液取得，患儿血液中该物质消耗殆尽后会阻碍肿瘤组织蛋白质、遗传物质合成，诱导肿瘤组织衰亡[10]。

同时本研究结果还显示，观察组sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、VEGF水平与对照组治疗后比较改善更为明显。说明PVDL方案对患儿血液指标、血管内皮功能的影响更为积极。这是由于蒽环类药物应用在白血病治疗的历史较长，而DNR更是有近50年的治疗该病的历史，属于蒽环类制剂，但单一应用对疾病的缓解率不高，作用时间短暂。三联鞘注内的PEG-ASP药物半衰期长，生物活性高，对患儿血液学、血管内皮组织的损伤性会更小。阿糖胞苷作为细胞S增殖期特异性药，会对增殖的肿瘤细胞更为敏感，对人体蛋白质合成影响小，应用在该病中可起到较好的治疗效果，在持久杀灭白血病细胞的同时，降低对人体血管内皮、血液学指标的影响。

综上所述，PVDL配合三联鞘注方案治疗小儿急性淋巴细胞性白血病的临床效果肯定，可改善其免疫功能、血管内皮功能、血液学指标，且安全性高，值得临床推广应用。

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