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局部晚期鼻咽癌自适应放疗中靶区体积变化的影响因素

2024-07-17 10 上传者：管理员

摘要：目的：探究放疗前患者的体质量、性别、年龄、肿瘤分期、EBVDNA、血红蛋白、血浆白蛋白、诱导化疗方案与自适应放疗中患者靶区及淋巴结体积变化的关系，为自适应放疗的时机和人群选择提供参考依据。方法：回顾性分析2022年1月～2022年11月在中山大学肿瘤防治中心接受首程放疗的34名鼻咽癌患者资料，均在放疗20次后重新行CT扫描，制定二次放疗计划，收集患者体质量、性别、年龄、肿瘤分期、血红蛋白、血浆白蛋白、诱导化疗方案、EBVDNA等资料。结果：治疗前血浆白蛋白≥40 g/L的患者较血浆白蛋白<40 g/L的患者原发灶肿瘤体积缩小更加明显（t=3.971, P=0.001）。治疗前EBVDNA≤4 000 copies/mL的患者较EBVDNA>4 000 copies/mL的患者原发灶肿瘤体积缩小更加明显（t=4.080, P=0.001）。Pearson分析显示，GTVnx体积差与GTVnx放疗前体积（r=0.444, P=0.009）、放疗前后左、右腮腺体积差（左腮腺r=0.435,P=0.010；右腮腺r=0.737, P<0.001)、血红蛋白（r=0.722, P<0.001）呈显著正相关。结论：血浆白蛋白在正常范围内的鼻咽癌患者，放疗期间肿瘤体积缩小更加明显。治疗前EBVDNA≤4 000 copies/m L的患者放疗期间肿瘤体积缩小更加明显。放疗前原发灶的治疗体积、放疗前后腮腺体积变化、放疗前EBVDNA水平、血红蛋白水平及血浆白蛋白水平可以帮助预测放疗期间肿瘤体积缩小程度，为鼻咽癌自适应放疗时机的选择提供参考。

关键词：
局部晚期鼻咽癌
恶性肿瘤
自适应放疗
靶区体积
鼻咽部黏膜上皮
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鼻咽癌是起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，具有独特的地域分布，高发区域主要分布在中国南方及东南亚地区[1]。研究证实在鼻咽癌放疗过程中会出现体廓、靶区（Gross Tumor Volume,GTV）及危及器官（Organ At Risk,OAR）体积缩小及产生位移等解剖学改变，从而导致靶区欠量和OAR超量[2,3,4,5,6]。放射治疗的基本目标在于提高治疗增益比，即在使靶区受照剂量最大化的同时，最大限度的保护周围器官及OAR少受或免受照射。自适应放疗技术可以对靶区和OAR的体积及位置的变化进行监测，通过修改治疗计划来应对患者个体化改变对剂量学造成的不利影响，对提高放疗疗效和减轻放疗副作用有积极意义。目前自适应放疗的最佳时机及最佳人群尚未明确，本研究通过收集放疗前患者的体质量、性别、年龄、EBVDNA(Plasma Epstein-Barr virus DNA）、血红蛋白、血浆白蛋白、诱导化疗方案与自适应放疗中患者靶区及淋巴结体积变化的关系，为自适应放疗的时机和人群选择提供参考。

1、材料与方法

1.1 病例选择

回顾性分析2022年1月～2022年11月在中山大学肿瘤防治中心放疗科接受IMRT治疗的鼻咽癌患者34例。入组标准：（1）病理确诊为未分化非角化性癌；（2）首程放疗；（3)KPS≥70分；（4）分期为III～IVA期患者。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤者；（2）合并心、肺、肝、肾功能严重不全或者凝血系统、免疫系统、内分泌系统疾病者；（3）放疗未完成者。

1.2 体位固定与模拟定位

聚苯乙烯发泡胶的主动塑形性较好，病人的舒适度更高，能够提高治疗前摆位的效率。在临床治疗中通常采用发泡胶和热塑膜面罩联合的方法对鼻咽癌患者进行体位固定。鼻咽癌患者通常采用仰卧位，双手平放的固定体位。模拟定位采用的机器型号是Philips CT-sim。首先将碳纤维板放置在CT-sim治疗床上，并将患者在体位固定时制作的聚苯乙烯发泡胶联合热塑膜面罩安放在碳纤维板上。然后引导患者以体位固定时采用的体位躺在固定装置上。两名治疗师会对患者进行摆位并放置定位点以便之后物理师建立三维模拟定位坐标系。最后进行CT扫描获取患者的影像并上传至系统。

1.3 靶区和OAR勾画

CT模拟定位后将图像通过DICOM(Digital Imaging and Communications in Medicine）传输至柏视公司的人工智能器官轮廓自动勾画软件进行OAR轮廓的自动生成。医生将在治疗计划系统（Treatment Planning System,TPS）的CT图像上逐层勾画出靶区轮廓、颈部淋巴结引流区，以及OAR（如：腮腺、视神经、脑干、脊髓、视交叉等），计划靶区（Planning Target Volume,PTV）为临床靶区（Clinical Target Volume,CTV）边界向外扩展3～5 mm，确定肿瘤靶区的处方剂量和周围OAR的耐受剂量。并在TPS上进行计算和优化放疗计划，根据剂量体积直方图（Dose and Volume Histogram,DVH）和横断面剂量分布对靶区和OAR的剂量进行评估，治疗前对每一例患者进行治疗计划的验证。鼻咽部肿瘤原发病灶（Gross Tumor Volume,GTVnx）为影像学检查及临床查体可见的鼻咽部原发肿瘤区域及其侵犯。颈部肿瘤靶区（Gross Tumor Volume of cervix node,GTVnd）为影像学检查和临床查体所及的阳性淋巴结（最小直径≥1 cm）或成簇的小淋巴结。

1.4 重新CT扫描和重新计划设计

第1～26次放射治疗使用第一套CT扫描图像，第27～33次放射治疗使用第二套CT扫描图像。第二次CT扫描按原来的体位固定和参考坐标点重新进行CT扫描，参照治疗前扫描的CT图像上勾画的靶区和OAR（如：左右腮腺、脊髓、脑干、左右视神经、左右颞叶和视交叉等）在新的CT图像上重新勾画。

1.5 治疗方法

化学治疗：患者均于放疗前行2个疗程的诱导化疗，诱导化疗方案为TPF（脂质体紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶）方案或者TPC（白蛋白紫杉醇+顺铂+卡培他滨）方案，患者同期化疗方案为每3周1次（100 mg/m2）顺铂3程。

放射治疗：放疗技术均采用IMRT，放疗20次后再次行CT模拟定位，修改放疗计划。

1.6 资料收集

收集患者的诱导化疗方案及治疗前的身高、体质量、性别、年龄、EBVDNA、血红蛋白、血浆白蛋白、肿瘤T、N分期、临床分期、放疗前后腮腺体积变化。分析各项指标与GTVnx和GTVnd体积变化的关系。

1.7 统计学分析

符合正态分布的计量资料采用均值±标准差表示，计数资料采用例（%）表示。组间肿瘤体积差异使用配对t检验分析，肿瘤体积差与定性变量数据之间使用Spearman进行相关性分析，肿瘤体积差与定量变量数据之间使用Pearson相关分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果与讨论

2.1 患者的基本资料

本研究入组患者34例，患者年龄为16～70岁，中位年龄为49岁。患者的KPS评分均≥70分。血浆白蛋白正常值为40～55 g/L，故以40 g/L作为截断值进行分组。患者基本资料见表1。

表1 患者基本资料[例（%）]

2.2 性别、血浆白蛋白、EBVDNA及诱导化疗方案与放疗期间肿瘤体积缩小的关系

体积差由放疗前的肿瘤体积减去缩野修改计划时的肿瘤体积得出，肿瘤体积在计划系统中可以读出。配对t检验的结果显示，不同性别组的GTVnx、GTVnd体积差，差异均无统计学意义（P>0.05）（表2）。血浆白蛋白≥40 g/L组（n=16）和血浆白蛋白<40 g/L组（n=18）比较，分析结果显示血浆白蛋白≥40 g/L组放疗期间GTVnx体积缩小较血浆白蛋白<40 g/L组更明显（t=3.971,P=0.001）（表3）。配对t检验结果显示治疗前EBVDNA>4 000 copies/mL组（n=14）和治疗前EBVDNA≤4 000 copies/mL组（n=20）比较，两组之间GTVnx体积差，差异具有统计学意义（t=4.080,P=0.001），提示EBVDNA≤4 000 copies/mL组患者放疗期间肿瘤原发灶体积缩小更明显（表4）。TPC诱导化疗方案组（n=17）和TPF诱导化疗方案组（n=17)GTVnx、GTVnd(R）、GTVnd(L）体积差，两组差异无统计学意义（P>0.05），提示诱导化疗方案与放疗中期肿瘤体积缩小无关（表5）。

表2 性别与肿瘤体积差之间的关系（±s,mm3)

表3 血浆白蛋白指标与肿瘤体积差之间的关系（±s,mm3)

表4 EBVDNA与肿瘤体积差之间的关系（±s,mm3)

2.3 放疗中期肿瘤体积缩小的其他相关因素分析

Pearson分析显示，GTVnx体积差与放疗前GTVnx体积（r=0.444,P=0.009），放疗前后左腮腺体积差和右腮腺体积差（左r=0.435,P=0.010；右r=0.737,P<0.001），血红蛋白（r=0.722,P<0.001）呈显著正相关。而年龄、身体质量指数（Body Mass Index,BMI）则与GTVnx体积差无明显相关性（P>0.05）。Pearson分析显示GTVnd(R）体积差及GTVnd(L）体积差与放疗前GTVnx体积、血红蛋白及BMI无显著相关性（P>0.05）（表6）。

表5 诱导化疗方案与肿瘤体积差之间的关系（±s,mm3)

Spearman分析显示，GTVnx体积差、GTVnd(R）体积差及GTVnd(L）体积差与肿瘤T、N分期无显著相关性（P>0.05）（表7）。

2.4 讨论

早期鼻咽癌患者单纯放疗即可取得令人满意的疗效，但因鼻咽位置隐蔽以及症状不典型，大部分鼻咽癌患者确诊时已为局部区域中晚期，放化综合治疗为其主要治疗模式[7,8,9]。鼻咽癌对于放射线敏感度较高，靶区体积改变会导致周围器官位置和体积发生变化，致使靶区脱离高剂量区，同时周围器官部分进入高剂量区会受到额外的放射损伤[3,6,10,11,12,13]。为降低对周围器官的放射影响，提高治疗增益比，应该适时调整计划。此外，鼻咽癌患者在放疗过程中会出现水肿、体质量下降、原发肿瘤和颈部转移淋巴结退缩等情况，可能会影响肿瘤的形态、体积、位置，令周围正常组织的解剖结构发生变化[11,14,15,16,17,18]。目前尚不明确的是患者之间的个体差异如年龄、性别、身高、体质量、诱导化疗方案等因素对于自适应放疗时机的影响。因此本研究通过收集放疗前患者身高、体质量、性别、年龄、EBVDNA、血红蛋白、血浆白蛋白、诱导化疗方案与自适应放疗中患者靶区及淋巴结体积的关系，为自适应放疗的时机选择以及最佳人群的选择提供依据。

表6 放疗中期肿瘤体积缩小相关因素分析（Pearson分析）

表7 放疗中期肿瘤体积缩小相关因素分析（Spearman分析）

曾有大量研究发现，鼻咽癌患者的营养状态会影响放疗的总生存率和无远处转移生存率[19]。营养状态较差患者，生存率明显下降。本研究发现治疗前血浆白蛋白≥40 g/L的患者，原发灶肿瘤体积缩小更加明显（t=3.971,P=0.001）。这表明营养状态良好的患者，放疗敏感性高，放疗毒副反应较少。本研究根据患者放疗前EBVDNA将患者分为EBVDNA≤4 000 copies/mL组和EBVDNA>4 000 copies/mL组，结果提示EBVDNA≤4 000 copies/mL组原发灶肿瘤体积缩小更加明显（t=4.080,P=0.001）。这可能与EBVDNA影响放疗的敏感性相关。目前尚无直接的研究证实EBVDNA的拷贝数与放疗敏感性相关，但有研究发现LPM1的表达升高会使鼻咽癌患者的放疗敏感性降低，LPM1是一种由EB病毒编码的致瘤蛋白。因此EBVDNA的拷贝数与鼻咽癌放疗敏感性的关系仍需进一步探究[20]。

已有相关报道表明鼻咽癌患者IMRT治疗中鼻咽肿瘤、颈部淋巴结的靶区体积和周围正常组织体积随着放疗进行一段时间后会逐渐缩小[10,21,22,23,24]，其剂量和适形度亦发生变化。然而放疗过程中影响肿瘤靶区变化的个体差异因素尚不明确。笔者的研究发现血红蛋白的水平会影响肿瘤靶区的变化，这可能与血红蛋白本身携氧的功能相关，肿瘤微环境乏氧的发生容易导致放疗抵抗的发生，血红蛋白的水平影响放疗的敏感性，有研究报道放疗期间血红蛋白水平的变化会影响鼻咽癌患者的总体生存率[25]。而本研究则提示放疗前的血红蛋白水平影响原发灶肿瘤体积的变化。

目前有报道表明腮腺的位置变化程度可以成为自适应放疗时机的选择依据。本研究发现腮腺体积变化会影响放疗中期原发灶肿瘤体积的变化，左、右侧腮腺平均体积分别缩小25.7%、22.4%，与放疗中期原发灶肿瘤体积的缩小呈正相关。这可能与放疗过程中患者的营养状态变差、患者体质量减轻有关，从而导致腮腺的位移变化。

3、结论

血浆白蛋白在正常范围内的鼻咽癌患者，放疗期间肿瘤体积缩小更加明显。治疗前EBVDNA≤4 000 copies/mL的患者放疗期间肿瘤体积缩小更加明显。放疗前原发灶的治疗体积、腮腺的体积变化、放疗前EBVDNA水平、血红蛋白水平及血浆白蛋白水平可以帮助预测放疗期间肿瘤体积缩小程度，为鼻咽癌自适应放疗时机的选择提供参考。

基金资助:广东省自然科学基金(2022A1515010673);广东省基础与应用基础研究基金(2021B151520013);

文章来源:董书慧,姚文燕,何梦雪,等.局部晚期鼻咽癌自适应放疗中靶区体积变化的影响因素[J].中国医学物理学杂志,2024,41(07):798-802.