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艾克曼菌与炎症性肠病的研究进展

2021-02-25 713 上传者：管理员

摘要：肠道微生物的生态失调是引起胃肠道疾病的主要原因之一。艾克曼菌是一种肠道细菌,在平衡肠道细菌、维持肠道黏膜生态、缓解肠道黏膜炎症、调节人体糖和脂类的代谢,提高癌症免疫治疗方面有效果。炎症性肠病是累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病,常见治疗药物有氨基水杨酸盐、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等,但临床疗效欠佳,患者需长期服药,且症状易有反复。本文综述艾克曼菌与炎症性肠病的研究进展。

关键词：
炎症性肠病
肠道细菌
肠道黏膜
肠道黏膜炎症
艾克曼菌
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艾克曼菌是一种肠道细菌,它在黏蛋白降解方面的专一性使其成为管腔和宿主细胞之间黏膜界面上的关键生物。近年来,有关艾克曼菌的研究日渐增多,艾克曼菌在平衡肠道细菌、维持肠道黏膜生态、缓解肠道黏膜炎症、调节人体糖和脂类的代谢,提高癌症免疫治疗方面有效果。本文总结艾克曼菌与炎症性肠病的研究进展,为艾克曼菌治疗炎症性肠病提供思路。

一、炎症性肠病

炎症性肠病是累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病[1],临床表现为腹泻、腹痛,甚至出现血便。溃疡性结肠炎是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症,疾病通常先累及直肠,逐渐向全结肠蔓延,克罗恩病可累及全消化道,为非连续性全层炎症[2,3],最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周。目前,该病病因和发病机制尚未完全明确,已知肠道黏膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在炎症性肠病发病中起重要作用,认为是由多因素相互作用所致,主要包括环境、遗传、感染和免疫因素。常见治疗药物有氨基水杨酸盐、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等,但临床疗效欠佳,患者需长期服药,且症状易反复,影响正常生活。所以寻找正确的病因和合适的治疗手段是治疗炎症性肠病急需解决的问题[4,5]。

二、艾克曼菌

1.基本资料

在胃肠道定殖的细菌、古生菌和真核生物的集合,通常被称为“肠道微生物区系”[6]。其中,艾克曼菌占粪便微生物的1%～4%,属于疣微菌纲[7],被认为是一种呈椭圆形的革兰氏阴性厌氧细菌,但有研究表明,艾克曼菌暴露在氧气中有很好的存活率[8],因此也可被定义为一种耐氧厌氧细菌。最初该细菌是用16SrRNA基因系统发育标记法从1例健康的高加索女性的粪便样本中分离出来的,使用的是特定的含有纯化的黏蛋白培养基,并且以黏蛋白作为唯一的碳源[9],表明其代谢特性位于管腔细菌和宿主之间的界面上。有研究从健康的日本男性粪便中分离出的艾克曼菌JCM30893完整基因组序列[10]。研究表明,艾克曼菌影响小鼠单基因相关的特异性m6A修饰,表明表观转录修饰可通过额外的机制影响共生细菌和它们宿主之间的相互作用[11]。

2.生存部位的特殊性

人体肠道微生物区系分成3个不同的细菌群落或肠型,艾克曼菌在以瘤胃球菌或梭状芽孢杆菌为主要驱动因素的肠型中。而后又发现,艾克曼菌与戈登氏菌和瘤胃球菌呈正相关,而与普氏菌呈负相关[12]。在体外模型中,升结肠的微生物区系中没有检测到艾克曼菌,而在横结肠和降结肠区段中都检测到了艾克曼菌,其中横结肠区段的艾克曼菌丰度最高[13]。除了结肠外,可检测到艾克曼菌亚型序列的部位包括母乳、口腔、胰腺、胆道系统、小肠和阑尾。与结肠黏膜层的艾克曼菌不同,出现在阑尾或母乳中的艾克曼菌可能分别在结肠或母乳喂养婴儿的重新定殖中起作用。因此,艾克曼菌可能有更多的功能[14]。

3.肠黏液的生物学优势

肠黏液由无细菌的内层和有共生菌的较厚的外层组成[15],主要成分黏蛋白是肠道细菌的营养来源,由氨基酸和低聚糖组成,为生命体提供碳和氮。而艾克曼菌编码567种分泌蛋白,如糖水解酶、唾液酸酶和硫酸酯酶,这些蛋白与黏蛋白的利用有关,艾克曼菌被认为是黏液降解菌[16]。研究发现,黏蛋白的降解涉及艾克曼菌3种新型β半乳糖苷酶表征,分别为Amuc_0771,Amuc_0824和Amuc_1666,这三种水解酶均偏爱不同的半乳糖苷键[17]。黏蛋白降解为依赖于饮食营养的细菌提供了生态优势。在缺乏膳食多糖的情况下,宿主来源的黏蛋白是一种恒定的营养来源。这一优势可以解释艾克曼菌多样性的生态环境,对现有的艾克曼菌属物种数据库进行筛选时,发现这种生物普遍存在于整个动物界的肠道中[18]。vanPassel等[16]对艾克曼菌基因组进行了测序和注释,利用这些序列挖掘了来自6个民族的37个已报道的成人胃肠道的元基因组,评估艾克曼菌的存在和遗传多样性。艾克曼菌在这些基因组中发现了30%的同源性,与16SrRNA的同源性大于95%[14]。此外,艾克曼菌不仅在黏蛋白的生物降解中发挥作用,而且在刺激黏蛋白的产生方面发挥作用[19,20]。由于其对黏蛋白代谢的影响改变了黏液层的厚度,因此很容易推测艾克曼菌在肠道屏障功能中的关键作用。研究表明,在人类的各种疾病中,艾克曼菌的丰度都有所下降,其中包括炎症性肠病、自闭症、肥胖症等疾病[21,22,23,24,25]。

三、艾克曼菌与炎症性肠病的关系

已知艾克曼菌定居在人类肠道的黏膜层,可以触发宿主的代谢和免疫反应,在增加黏液厚度和增强肠道屏障功能方面有效。新陈代谢和黏液溶解活性使艾克曼菌成为黏液层的关键物种,刺激有益的黏膜微生物网络。艾克曼菌与炎症性肠病相关,在缓解肠黏膜炎症方面有正向作用。

艾克曼菌数量的增加有助于炎症性肠病症状的缓解。Bajer等[26]报道,在溃疡性结肠炎中艾克曼菌随着罗氏菌属的减少而减少。炎症性肠病患者肠道中黏液降解菌的总丰度增加,而艾克曼菌的数量减少,提示艾克曼菌可能具有潜在的抗炎作用[27]。Earley等[28]的研究表明,溃疡性结肠炎中艾克曼菌的丰度降低,且与炎症呈负相关。Vigsnæs等[29]提出,革兰氏阴性菌群组成的改变,包括乳杆菌和艾克曼菌的减少,可能在溃疡性结肠炎中起作用。急性阑尾炎患者粪便中的黏液弧菌数量与疾病的严重程度呈负相关[30]。Lopez-Siles等[31]发现,炎症性肠病患者结肠黏膜中艾克曼菌丰度较健康者减少,表明艾克曼菌可能是一个潜在的生物标记物。Earley等[32]研究结果显示,健康人群和溃疡性结肠炎患者艾克曼菌和结肠黏蛋白结合力有统计学差异,并强调了黏蛋白微阵列可作为一种研究细菌与结肠黏蛋白相互作用的有效手段。Dunn等[33]报道,在小儿克罗恩病营养治疗后,持续缓解患者的优势群落中含有大量的艾克曼菌。

艾克曼菌可以通过微生物与宿主之间的相互作用改善黏膜炎症,保护肠道屏障功能并降低炎症细胞因子水平,或通过改善微生物群落,缓解小鼠葡聚糖硫酸钠(DSS)所致的溃疡性结肠炎,表明艾克曼菌可能是改善结肠炎的潜在益生菌制剂。Bian等[34]发现,艾克曼菌对小鼠慢性结肠炎具有抗炎作用,改善临床指标,包括减轻脾脏重量,降低结肠炎症指数和结肠组织学评分。另外,Zhai等[35]将源自艾克曼菌的细胞外囊泡(EV)经过体外预处理发现,由大肠杆菌EV诱导的结肠上皮细胞IL-6的产生减少,口服艾克曼菌的EV还可改善DSS诱导的肠炎表型,如体重减轻、结肠缩短和结肠壁炎症细胞浸润。Kang等[36]的研究提示,来源于肠道微生物区系的EV,特别是艾克曼菌,对DSS诱导的结肠炎进展具有保护作用。Chen等[37]将植物乳杆菌作为益生菌应用于IL-10基因敲除小鼠,可见结肠炎减轻,并且伴随着艾克曼菌的明显富集。

在进一步的机制研究中,Wang等[38]的研究表明,在小鼠模型中,艾克曼菌或其特定外膜蛋白,通过减少结肠中浸润的巨噬细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞减少结肠炎相关肿瘤的发生。Zhu等[39]研究发现,艾克曼菌可以改善结肠长度、隐窝深度,增加增殖细胞核抗原,通过Wnt/β-catenin信号通路加速肠上皮的增殖,从而恢复受损的肠黏膜。研究显示,核苷酸结合寡聚化结构域样受体所含的pyrin结构域蛋白6通过限制艾克曼菌的定居来保护IL-10基因敲除小鼠免受结肠炎的侵害[40]。Asquith等[41]在人类白细胞抗原B27/β2-微球蛋白转基因大鼠的盲肠和结肠黏膜中观察到Th17池的早期持续扩展,艾克曼菌定植和肠道细菌IgA涂层的升高与人类白细胞抗原B27表达密切相关。

四、争议

目前关于艾克曼菌对机体有益的作用还存在争议,艾克曼菌可能对肠道健康无益或有损害作用。Ring等[42]研究表明,艾克曼菌菌株ATCCBAA-835在IL-10基因敲除小鼠中不会改善短期肠道炎症。艾克曼菌的相对丰度与结肠炎小鼠的组织病理学和结肠炎程度呈正相关[43]。据报道,在急性肠炎的小鼠肠道沙门氏菌感染模型中,艾克曼菌可以加剧炎症反应[44]。此外,结直肠癌患者的粪便样本中发现艾克曼菌的细胞计数是健康对照组的四倍[45]。

五、总结

目前对于艾克曼菌在炎症性肠病中的研究已经展开,并取得一定进展,为未来微生物治疗肠道疾病提供了新途径。但当前多数停留在艾克曼菌在疾病中的差异表达,以及间接机制研究上,多以实验研究为主,缺少更多直接机制的深入研究,以及高质量的临床研究。近年来,艾克曼菌在炎症性肠病、代谢性疾病、精神类疾病的临床研究正在有效开展,值得进一步研究,可为治疗慢性炎症相关疾病提供新思路。

陈凯迪,严建.艾克曼菌与炎症性肠病的研究进展[J].江苏医药,2021,47(02):200-203.