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基于功能连接的方法探究失眠青少年大脑异常改变

2024-07-08 16 上传者：管理员

摘要：目的基于功能磁共振成像(fMRI)的静息态功能连接(RSFC)方法观察失眠青少年结构异常脑区的功能连接。方法采集失眠青少年及健康对照各28例fMRI图像及睡眠状况自评量表(SRSS)、匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)、失眠严重指数(ISI)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA),基于体素的形态学分析方法(VBM)探究大脑结构变化，基于RSFC分析大脑结构改变脑区与其他体素的功能连接(FC)值，对异常FC脑区与临床量表评分相关性进行分析。结果与健康对照组相比，青少年失眠组右侧楔前叶与左上顶叶、左侧中央前回、右侧颞中回FC增强(P<0.05,FDR校正);与右侧壳核及部分未定义脑区FC减弱(P<0.05,FDR校正);右侧楔前叶VBM体积与PSQI分数呈负相关(P=0.041);右侧楔前叶与右侧颞中回FC与SAS评分呈正相关(P=0.024);青少年失眠组MoCA量表评分显著降低，SRSS、PSQI、HAMA、HAMD评分较健康对照组显著增加，且差异有统计学意义。结论失眠青少年额叶、顶叶及楔前叶等多个脑区出现VBM、FC异常，可能与青少年产生焦虑抑郁等不良情绪、认知功能减低等症状有关。

关键词：
功能连接
失眠
睡眠障碍
磁共振成像
青少年
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失眠是目前最常见的睡眠障碍，在青少年中发病率为4%～5%[1]。失眠导致大脑结构发生改变，从而影响各个脑区的功能，对情绪和认知功能产生影响[2]。研究表明，在早期开始治疗失眠是最有效的，可以预防青少年时期潜在的后遗症[3],但目前对青少年失眠机制的研究尚不明确，无法及早有效地干预治疗。静息态功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)可以从功能角度检测大脑功能活动的变化，并且属于无创检查，在探索神经系统疾病的发病机制中被广泛应用[4],一项基于rs-fMRI研究发现，失眠患者脑区出现不同程度的功能连接(functional connections, FC)异常[5],但对青少年失眠神经机制鲜有研究。

因此，本研究将利用rs-fMRI探究青少年失眠的大脑异常改变，基于体素的形态学分析方法(voxel-based morphometry, VBM)和静息态功能连接(resting state functional connections, RSFC)探索失眠患者灰质体积变化脑区的异常FC,为青少年失眠的诊治及预防提供新的依据。

1、资料与方法

1.1 研究对象

选取2022年7月至2023年4月间内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院神经内科门诊及病房符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-V)睡眠障碍诊断标准的青少年失眠患者28例，同时选取同期28名健康的非失眠青少年作为健康对照组，所有参与者均签署知情同意书，完成身体及神经系统检查，并采集临床量表，包括：(1)睡眠状况自评量表(SRSS);(2)匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI);(3)失眠严重指数(ISI);(4)汉密尔顿抑郁量表(HAMD);(5)汉密尔顿焦虑量表(HAMA);(6)焦虑自评量表(SAS);(7)抑郁自评量表(SDS);(8)蒙特利尔认知评估量表(MoCA)。

1.2 青少年失眠组纳入标准

(1)右利手，汉族，年龄18～25岁，在知情同意的情况下自愿同意参加影像学研究，并签署知情同意书；(2)经检查证实没有其他药物成瘾或大量咖啡、茶叶等提神物质摄入；(3)所有被试无颅脑外伤史，无发育迟缓或影响脑功能的神经系统疾病及既往病史；无慢性疼痛类疾病，近3个月内未服用精神类药物，近2周没有服用血管活性药物；(4)体内无金属植入物，无MRI检查禁忌。凡不符合上述任何一条者，均不能纳入。

1.3 青少年失眠组排除标准

(1)有颅脑外伤史，精神发育迟缓，合并精神障碍(如癫痫等)或慢性疼痛类疾病，以及不能配合检查及治疗的患者；(2)合并有癌症、循环、呼吸、泌尿、血液系统等严重原发疾病者；(3)MRI检查经影像科医师判断发现大脑出现器质性占位、高亮信号或其他结构异常者；(4)依从性可能不好者(即不能坚持实验)及难以随访者；(5)幽闭恐惧症。凡符合上述任何一条者即予排除。

1.4 健康对照组纳入及排除标准

与青少年失眠组同期招募性别、年龄、受教育程度匹配的正常睡眠健康对照组28名。入组标准：(1)健康睡眠习惯，无入睡或睡眠维持困难；(2)PSQI<5 分；其他标准与失眠组纳入标准及排除标准相同。

1.5 数据采集

所有数据由内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院影像科采集，使用8通道头颅线圈的飞利浦 3.0T 磁共振扫描仪，首先进行常规MRI扫描，排除脑内病变。无脑内病变者使用T1WI 3D快速场回波序列从横断面扫描获得高分辨率的全脑结构图像，TR 7.6 ms, TE 3.7 ms, 翻转角8°,层厚2 mm, 间隔0 mm, 视野24 cm×24 cm, 矩阵256×256,激励次数1。 fMRI扫描采用 EPI序列，扫描层数32层，层厚5 mm, 翻转角90°,TR 2000 ms, TE 30 ms, 视野224 mm×224 mm, 短阵64×64。1.6 数据处理及统计学分析

使用基于Matalb2022b的DPARSFA5.3工具包和VBM对静息状态MRI数据进行预处理和分析。预处理包括去除前10个时间点、校正时间层、进行头部校正、空间标准化、平滑、去线性漂移和滤波。所有研究数据均在标准空间中进行。使用全宽为4个半高的高斯核函数平滑归一化图像。最后，使用0.01 ～ 0.1 Hz的带宽去除高频信号。

将两组被试灰质体积改变最明显脑区作为感兴趣区域，作为种子点，分别提取时间序列平均值，与全脑体素计算功能连接值。相关系数在经过Fisher Z变换之后可得到所有被试的Z值图像。对两组Z值图像进行双样本t检验，选取体素簇≥10voxels, 通过FDR校正(P<0.05)。使用基于Matalab 2022b下的xjView工具包进行看图自动识别出功能连接异常脑区。

使用SPSS 27.0统计软件，RSFC值与临床量表分数计算Pearson相关，P<0.05表明有相关。计数资料用例数(百分比)表示，组间比较采用 χ2检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差

表示，组间比较采用双样本t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料与量表评分比较

青少年失眠组与健康对照组一般资料及临床量表评分见表1。青少年失眠组与健康对照组的年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 受试者人口学资料与量表评分

2.2 青少年失眠组与健康对照组大脑结构及功能连接改变

与健康对照组相比，在AAL模板的右侧顶叶、楔前叶以及左侧额叶均出现了显著的体积减少(P<0.05,FDR校正，图1),而青少年失眠组右侧豆状核区与对照组相比则呈现出体积增加(P<0.05,FDR校正，图2)。以楔前叶为感兴趣种子点，计算与大脑其他体素的功能连接值，青少年失眠组右侧楔前叶与左上顶叶、左侧中央前回、右侧颞中回的功能连接增强(P<0.05,FDR校正，图3),而与右侧壳核的功能连接减弱(P<0.05,FDR校正，图4)。

2.3 相关性分析

通过分析失眠青少年大脑结构及功能连接发生改变的脑区与临床量表评分的相关性，发现右侧楔前叶体积与PSQI评分呈负相关(P =0.041),而右侧楔前叶与右侧颞中回的功能连接增加与SAS评分呈正相关(P =0.024,图5A、5B)。

3、讨论

青少年普遍存在睡眠维持时间短、入睡困难等睡眠问题[6],失眠可以导致青少年产生严重的认知和情绪问题，甚至成为一些疾病的重要并发症[7]。研究发现，失眠与抑郁和焦虑发生共病的几率特别高，并可显著预测抑郁和焦虑的发病[8]。对失眠患者FC的研究也越来越多，研究证实，失眠患者的大脑区域出现结构和功能连通性的异常改变，并且伴随着不同程度的日间认知功能损害[9,10]等特点。

本研究使用rs-MRI技术探究失眠青少年大脑异常FC的变化，结果表明，失眠青少年大脑FC值增强区域主要集中在右侧楔前叶、左上顶叶、左侧中央前回和右侧颞中回，这与胡永雪等[2]的研究结果一致。笔者还发现右侧壳核及部分未定义脑区等区域的FC减弱，这与国内外许多研究结果相符[9,11]。这些FC的增加或减低，都有可能影响大脑网络，从而导致过度觉醒[12],情绪和认知调节也会受到影响，进而导致冲动性、决策能力不足、认知调节紊乱、注意网络过度激活等问题，最终造成入睡困难以及睡眠质量低下[13]。因此，笔者推测这些异常的FC可能是导致失眠的原因之一。

本研究结果显示，失眠青少年的顶叶及右侧楔前叶有不同程度的体积减少，与之前Sexton等[14]的研究相同，顶叶功能上主要由感觉区域和皮质部分构成，该区域受损会导致书写、阅读障碍[15]。楔前叶位于顶叶内侧，参与许多高层次认知功能的加工和调节。主要参与认知及情绪的调节，在情绪处理过程中，其可以对负性情绪反应进行调节[16]。楔前叶还是大脑默认网络中的关键节点[17],默认脑网络的改变与记忆和认知功能改变相关[18]。本研究结果显示，失眠青少年患者右楔前叶体积改变与其PSQI评分呈负相关，即楔前叶体积越小，PSQI评分越高，患者睡眠情况越差，故本研究亦得出失眠青少年患者楔前叶及顶叶的体积减小可能与其脑默认网络改变相关，从而导致记忆力减退、学习成绩下降产生负面情绪。

本研究结果显示，青少年患者左侧额叶体积减少，这与先前的研究结论相同[19]。额叶是人体中最发达的脑叶，参与思维、语言、运动等功能，在调节正常睡眠生理、做梦和睡眠剥夺中起重要作用，并且额叶具有对焦虑等信息加工处理的功能[20]。因此，失眠患者的睡眠-觉醒结构紊乱可能与其结构改变有关[21],并且与认知功能障碍紧密相关[22];反之亦然，因此笔者认为与情绪调节相关的脑区活动的改变可能介导了青少年失眠的发生[23]。

综上所述，笔者推测失眠青少年大脑结构及FC发生改变，进而影响青少年大脑默认网络、注意网络等发生改变，导致学习、记忆功能下降，产生焦虑等不良情绪，进一步导致失眠。然而，由于本研究样本量较少，不能充分证明青少年情绪及失眠之间的关系。在未来的研究中，将继续完善实验，扩大样本量以证明其关系，并纳入对失眠青少年的治疗方法的实验，从而为青少年失眠的防治提供思路。

图1 基于体素的形态测量学VBM减弱的脑区为颜色标记区，X、Y、Z为蒙特利尔神经病学研究所坐标系中的解剖定位

图2 基于体素的形态测量学VBM增加的脑区为颜色标记区，X、Y、Z为蒙特利尔神经病学研究所坐标系中的解剖定位

图3 基于静息态功能连接增加的脑区为颜色标记区域，X、Y、Z为蒙特利尔神经病学研究所坐标系中的解剖定位

图4 基于静息态功能连接减弱的脑区为颜色标记区域，X、Y、Z为蒙特利尔神经病学研究所坐标系中的解剖定位

图5 A、B失眠青少年功能连接与PSQI、SAS评分相关性分析

参考文献:

[1]张敏,张清安.低频重复经颅磁刺激联合认知行为疗法治疗青少年失眠症的疗效[J].中国实用神经疾病杂志,2022,25:1390-1394.

[2]胡永雪,夏光源,时靖宇,等.失眠症患者静息态功能磁共振脑默认网络功能连接分析[J].中华行为医学与脑科学杂志,2021,30:206-212.

[4]邹锦阳,焦飞涵,白亚妮.静息态功能MRI诊断原发性失眠患者并认知障碍的价值探讨[J].中国CT和MRI杂志,2023,21:163-165.

[5]黄伟康,李志铭,吴水天,等.静息态功能磁共振成像分析原发性失眠患者大脑的小世界网络[J].南方医科大学学报,2021,41:424-429.

[10]聂晓,刘雪琴,戴西件,等.原发性失眠默认网络亚区功能连接的功能磁共振成像研究[J].临床放射学杂志,2015,34:1880-1884.

[15]梁敏杰.原发性失眠患者静息态脑功能磁共振研究[D].暨南大学,2013,32.