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子宫内膜癌中应用前哨淋巴结活检技术的示踪技巧及价值研究

2020-07-31 298 上传者：管理员

摘要：目的探讨前哨淋巴结活检技术（sentinel lymph node biopsy, SLNB）中吲哚菁绿（indocyanine green, ICG）示踪在子宫内膜癌患者中应用的可行性及临床价值。方法收集2016年8月至2020年3月在天津市中心妇产科医院住院行前哨淋巴及手术分期治疗的子宫内膜癌患者176例，术前将ICG于宫颈3点及9点进行注射，术中观察并切除示踪的前哨淋巴结（SLN），再根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南行子宫切除及腹膜后淋巴结切除，术后经病理检查判断SLN及腹膜后淋巴结转移情况，计算SLN的检出率、敏感度、阴性预测值及假阴性率等。结果 176例患者的SLN总检出率为91%(160/176），双侧SLN检出率为78%(138/176）。ICG荧光显影技术检测和识别SLN阴性预测值为98.1%(157/160），敏感度为90.3%(28/31），假阴性率为9.7%(3/31）。按NCCN推荐SLN实施法则计算，阴性预测值为98.3%(173/176），敏感度为91.9%(34/37），假阴性率为8.1%(3/37）。子宫内膜癌的SLN主要位于髂外淋巴结（39%,116/298）和闭孔淋巴结（38%,113/298）。其中SLN的识别与脉管癌栓有关（P=0.000）。结论 ICG荧光显影技术下识别子宫内膜癌SLN具有较高的检出率、敏感性及阴性预测值，多条淋巴结通路同时显影及隐匿部位淋巴结的识别可降低假阴性率，提高SLNB的临床应用价值。

关键词：
前哨淋巴结
发病率
吲哚菁绿
妇科恶性肿瘤
子宫内膜癌
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子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率及病死率逐年升高且呈年轻化趋势[1]。其主要扩散方式是淋巴结转移和局部浸润，因此，系统性淋巴结切除已经成为临床全面分期手术不可或缺的部分。区域淋巴结切除可评估淋巴结状态，判断患者预后，同时对肿瘤分期、制订治疗方案等均有重要的指导作用。然而这种一刀切模式带来的系列并发症正在引起临床医师的密切关注，对患者的预后无明显改善且严重影响患者的生存质量[2]。此外，淋巴结是免疫器官，目前认为尚未发生转移的淋巴结仍然具有阻滞癌细胞扩散作用的防御功能，故区域淋巴结的切除可削弱机体的抗肿瘤免疫作用，加重隐匿癌灶向远处转移的潜在风险[3]。并且，淋巴结系统是一个复杂的网状结构，不能保证切除全部引流的淋巴结，存在遗漏转移淋巴结的风险。再者，早期子宫恶性肿瘤淋巴结转移率较低，早期子宫内膜癌患者盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移率分别为9%和6%，如果病理类型为Ⅰ型子宫内膜癌，转移率可降至3%和2%[4]。因此，如何规避过度的“淋巴结切除”，以精准治疗与微创治疗理念和个体化治疗模式为向导，恰当、合理、精准地实施淋巴结切除术，成为当前妇科恶性肿瘤治疗中的热点，即前哨淋巴结活检技术（sentinel lymph node biopsy,SLNB）应运而生。

前哨淋巴结（sentinel lymph node,SLN）是原发肿瘤发生淋巴结转移时所必经的第一站淋巴结，是淋巴结发生转移的“哨兵”。SLNB可了解整个引流区域淋巴结受累的状况，理想状态下，如果SLNB阴性，则该区域内非SLN即为阴性。SLNB可以评估区域淋巴结的转移情况，避免不必要的系统性淋巴结切除，从而缩短手术时间，降低术后并发症，提高患者生存质量[5]。研究已证明SLNB在早期子宫内膜癌中的应用价值，并以2A级证据列入NCCN指南中[2,5,6]。本研究回顾性分析176例子宫内膜癌SLNB情况，以探讨SLNB使用吲哚菁绿（ICG）在子宫内膜癌中的可行性及临床价值。

资料与方法

一、研究对象

收集2016年8月至2020年3月在天津市中心妇产科医院住院行前哨淋巴结及手术分期治疗的子宫内膜癌患者176例，其中160名患者显影，患者年龄为（49±11）岁。体质指数（BMI）为（26±4)kg/m2；手术病理分期：按国际妇产科联盟（FIGO)2009年的子宫内膜癌分期标准，IA期73例，IB 56例，ⅢC1期27例，ⅢC2期4例；病理类型：子宫内膜样癌120例，浆液性癌16例，透明细胞癌17例，未分化癌7例，见表1。所有患者均知情同意并签署手术及SLN活检术知情同意书。

表1 160例子宫内膜癌患者的一般资料

二、方法

1.试剂及仪器：

注射用ICG由辽宁天医生物制药股份有限公司生产，剂量25 mg/支，用10ml灭菌注射用水稀释后注射。近红外荧光脉管显像仪、PinPoint内镜荧光显像仪为加拿大Novadaq Technologies公司产品。

2.示踪剂注射及SLN识别：

在气腹建立、腹腔镜器械进腹后，参考NCCN指南推荐的方法，于宫颈的3点及9点进行ICG注射，每点注射1 ml稀释ICG溶液（浓度2.5 mg/ml，如25 mg注射用吲哚菁绿用灭菌注射用水稀释至10 ml），采用宫颈浅表（1～3 mm）和深层（5～10 mm）注射相结合的办法缓慢推注ICG，避免药物泄露。注射后10 min内观察显影并打开盆腔腹膜，采用荧光腹腔镜进行观察。全面观察子宫淋巴引流通路：上宫旁通路（upper paracervical pathway,UPP）、下宫旁通路（lower paracervical pathway,LPP）、骨盆漏斗韧带通路（infundibulopelvic pathway,IPP）。寻找荧光标记淋巴管，选淋巴管上的第一站荧光标记的淋巴结为SLN，单独切除送检。ICG具有扩散速度较快的特点，播散到后几站淋巴结，不应按照SLN处理。按照NCCN指南，如果有明显肿大的淋巴结，怀疑转移，即便没有荧光标记，也应视为SLN单独切除。

3. SLNB后的处理：

继续在腹腔镜下实施目前标准分期手术，即全子宫切除、盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术。术后依据NCCN指南，根据患者病理分期、病理学类型、组织学分级及是否合并高危因素（年龄≥60岁、深肌层浸润、淋巴脉管间隙浸润等）决定辅助治疗。治疗方法包括：单纯放疗、单纯化疗及放化疗“夹心”治疗。

4. SLN的相关评价指标：

参照美国Louisville大学SLN活检评价标准：SLN真阳性：病理结果示SLN有转移；SLN真阴性：病理结果示SLN、非前哨淋巴结（NSLN）均无转移；SLN假阴性：病理结果示SLN无转移，但是NSLN有转移；检出率=检出SLN病例总数/研究组病例总数；敏感性=（SLN真阳性病例数/研究组总盆腔淋巴结转移病例数）×100%；假阴性率=SLN假阴性病例数/研究组盆腔淋巴结转移病例数×100%；阴性预测值=[SLN真阴性病例数/（SLN假阴性病例数+SLN真阴性病例数）]×100%。

三、统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学处理。计量资料经正态性检验，用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料中分类变量采用χ2检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、SLN的检出率、敏感度和阴性预测值

176例患者的SLN总检出率为91%(160/176），双侧SLN检出率为78%(138/176）。ICG荧光显影技术识别SLN的阴性预测值为98.1%(157/160），敏感度为90.3%(28/31），假阴性率为9.7%(3/31）；按NCCN推荐法则计算，阴性预测值为98.3%(173/176），敏感度为91.9%(34/37），假阴性率为8.1%(3/37）。176例患者中有37例淋巴结转移，其中13例SLN阳性，NSLN阳性；15例SLN阳性，NSLN阴性；6例SLN未显影，NSLN阳性；3例SLN阴性，NSLN阳性。

二、SLN的分布

分析160例成功检出SLN的患者中，SLN显影时间为1～15 min，中位时间为8.0 min，单侧检出SLN 1～3枚，每侧检出SLN中位数为2.0枚。160例患者共显影298侧（84.7%,160/176），前哨淋巴结显影477枚，具体显影部位及侧数见表2。

三、SLN显影的相关因素

176例SLN活检患者显影影响因素见表3。其中SLN显影与脉管癌栓阳性相关（P=0.00），与年龄、分期、病理因素及分化程度无明显相关性（P>0.05）。

表2 477枚前哨淋巴结显影及分布情况

表3 176例患者前哨淋巴结显影的影响因素

四、假阴性患者的特点

3例假阴性患者中，1例双侧SLN显影但病理检查为阴性，腹主动脉旁NSLN阳性；1例双侧SLN显影且为阴性，左侧盆腔NSLN阳性；1例双侧ICG显影堵塞处取淋巴结为SLN且为阴性，右盆腔NSLN阳性。

讨论

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，成为危害我国女性健康的第三大妇科恶性肿瘤。淋巴结状态是影响子宫内膜癌患者预后的最重要因素，也是决定术后辅助治疗的主要指标。腹膜后淋巴结切除术是子宫内膜癌常规手术的重要组成部分，也是发现淋巴结转移的可靠手段。早期子宫内膜癌淋巴结转移率不足10%[4]，常规的淋巴切除导致手术患者“陪绑”率高、创伤大，并可引起诸多并发症，造成医疗资源的巨大浪费。

1977年Cabanas最早提出SLN的概念。术中通过SLNB可及时预测整个淋巴结区域有无肿瘤转移，以便及时确定手术范围，做到个体化处理，如今SLNB在乳腺癌及黑色素瘤已经成为常规手术。对于早期子宫内膜癌，SLNB技术历经近20多年的前期研究阶段，于2014年以2B级证据列入了子宫内膜癌的NCCN指南，并于2017年NCCN指南将SLNB方法证据的推荐从2B级提高为2A级，已进入临床应用阶段。评估SLNB的应用价值，取决于其能否被正确识别及评估淋巴结状态准确程度。即通过SLN检出率、敏感性、假阴性率及阴性预测值等指标体现。换言之，如果在早期子宫内膜癌中SLN检出率、敏感性及假阴性率足够高，阴性预测值足够低，则SLN活检术在该疾病的应用价值很高，那么便可替代系统性淋巴结切除成为治疗的标准方式[6]。

SLNB的检出率、敏感性的高低与不同检测设备及检测方法、示踪剂种类、患者因素、病理学超分期的应用及手术者的经验等因素相关[7]，其中示踪剂的选择、病理学超分期的应用及手术者的经验是SLN活检成功的关键因素。本方法采用ICG作为示踪剂，ICG发出近红外荧光可以穿透组织，便于深部的SLN识别，因此提高SLN识别率。国外已有多项大样本研究提示ICG法的SLN检出率达到81%～100%[8,9,10,11]。本研究SLN检出率达91%，与相关文献报道一致。

一、提高前哨淋巴结检出率的技巧

SLN识别成功的相关因素有检测方法、示踪剂种类、注射部位、患者因素及手术者的经验等[12]，其中手术者的经验是SLN活检成功的关键因素。随着手术者经验地不断积累，SLN的检出率也会不断增加，SLN识别有一定的学习曲线效应[13]，需要手术者至少有30例的经验，才能达到较高的检出率。同时，一些回顾性和前瞻性研究表明，ICG在子宫内膜癌中SLN的检测率为86%～97%[5,14]。通过SLN绘图技术可全程看到荧光药物通过淋巴管、淋巴结的显像，检测率相对较高（尤其在肥胖患者中），敏感度好，且操作简单、学习曲线短，无放射性，安全性好，但其缺点主要是依赖荧光成像技术，使得其在某些医疗条件较差地区的应用难以实现。因此，术者具有足够的经验，最大程度地避免影响前哨淋巴结因素的发生，能够提高SLN的检测率。

二、提高前哨淋巴结识别的技巧

目前相关研究报道，盆腔SLN引流有3个通路：上宫颈旁通路，沿子宫动脉走行，引流髂外内侧和（或）闭孔淋巴结；下宫颈旁通路，沿着子宫动脉走行之腹下区和（或）骶前区，引流髂内和（或）骶前淋巴结；骨盆漏斗韧带通路[15]。淋巴结转移最容易发生在上宫颈旁通路上。术者对解剖的熟悉程度是成功的关键，术中遵循三条通路进行寻找SLN，沿着显影淋巴管及引流通路找，同时做好时间把控，确定找到的为第一站显影淋巴结，避免随着时间的延长，非前哨淋巴结显影被误认为SLN。肥胖患者可能会因脂肪的覆盖而显影不明显，在显影前可打开后腹膜，暴露引流通路，再寻找SLN。研究表明，SLN为腹主动脉旁者检出率约<5%，发生腹主动脉旁淋巴结跳跃式转移的率为0.8%～1%，Ⅱ型子宫内膜癌及高级别患者转移率为3%[16]。虽说子宫内膜癌SLN分布具有不确定性，但主要分布于盆腔，其中闭孔、髂外多见，髂总、腹主动脉旁等部位较少见，但是术前影像学应充分评估患者的淋巴结状态，无论SLN显影位置，术中均应切除可疑转移盆腔、腹主动脉旁淋巴结，注意隐匿部位SLN的显影，避免遗漏。

三、降低前哨淋巴结假阴性率的技巧

在缺乏前瞻性临床试验证实淋巴结切除可以改善临床预后前提下，随着精准治疗、微创治疗及个体化治疗理念的兴起，最新的近红外光谱技术、超分期技术的应用，使近年来子宫内膜癌SLNB发展迅速，临床研究结果也显示了其良好的应用前景。本研究中有3例患者出现假阴性，1例61岁患者双侧SLN显影且为阴性（左闭孔，0/4；右髂外，0/3），腹主动脉旁NSLN阳性（1/20），子宫内膜样腺癌Ⅱ～Ⅲ级，淋巴脉管癌栓阳性，肌层浸润深度<1/2肌壁，患者于术后化疗后9个月复发去世；1例患者58岁双侧SLN显影且为阴性（左闭孔，0/2；右髂内，0/1），左侧盆腔NSLN阳性（1/19）；浆液性癌，淋巴脉管癌栓阳性，肌层浸润深度>1/2肌壁。1例ⅢA期患者56岁，双侧ICG显影堵塞处取淋巴结为SLN且为阴性（左髂总，0/3；右髂外，0/2），右盆腔NSLN阳性（1/9）；浆液性癌，淋巴脉管癌栓阳性，肌层浸润深度>1/2肌壁，于术后化疗后半年内出现脑转移去世。分析其病理特点，发现3例患者均有脉管癌栓阳性，肿瘤细胞可能阻滞了显影剂的浸入，从而改变通路，使未转移淋巴结显影[7]。其中1例患者病理分型为浆液性癌，发生了腹主动脉旁跳跃性转移，因此，对Ⅱ型子宫内膜癌患者应重视隐匿部位SLN显影的可能，行常规通路探查后，应常规探查髂总、腹主动脉旁等淋巴结的显影与否，SLN出现假阴性，有客观原因也有主观原因，只要开始时严格掌握适应证，严格按标准的操作规程进行，术中仔细认真，加强对SLN的病理学检查，即使在开始时假阴性率高一些，但经过一段时间的实践，一定能把假阴性率降低到可接受的程度。

综上所述，早期子宫内膜癌患者淋巴结转移率较低，行SLNB安全可行，有助于改善早期子宫内膜癌的治疗模式。目前，我国SLNB在早期子宫内膜癌治疗还处于探索阶段，其应用价值尚需大样本的前瞻性研究的证实。

王甜,孙培松,胡元晶.前哨淋巴结活检技术在子宫内膜癌中的应用价值及示踪技巧的探讨[J].中国妇产科临床杂志,2020,21(04):340-344.