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肺结核合并皮疽诺卡菌感染临床分析

2024-07-15 17 上传者：管理员

摘要：目的分析肺结核患者合并皮疽诺卡菌感染病例的临床特点，提高对该病的诊治水平。方法回顾性分析广州市胸科医院2020年6月至2023年12月收治的22例肺结核合并皮疽诺卡菌感染病例的临床资料，回顾性分析其临床表现、影像学、实验室检查、治疗经过及疾病转归。结果 22例患者中男13例，女9例，年龄20～86岁，中位年龄52岁。常见临床表现为咳嗽（22/22），咯痰（21/22）,13例合并基础疾病。脑脊液培养阳性1例，痰培养阳性21例，培养时间5～26 d，中位培养周期为18 d。影像表现以斑块、斑片、空洞为主，病灶以双肺播散（17/22）、空洞（11/22）多见。抗结核治疗后部分患者肺部病灶吸收不良，经抗诺卡菌治疗后病灶有吸收好转。治愈8例，好转中13例，病死1例。结论肺结核合并皮疽诺卡菌感染患者临床症状不典型，诺卡菌培养时间较长，影像学表现与肺结核相似，易误诊及漏诊，对于抗结核治疗效果欠佳、病灶吸收慢患者需警惕合并诺卡菌病可能。

关键词：
抗结核治疗
皮疽诺卡菌
结核
肺部病灶吸收不良
诺卡氏菌
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诺卡菌是自然环境中普遍存在的革兰氏阳性、需氧和生长缓慢的放线菌，可引起机会性感染，包括局部皮肤、肺部、颅脑等部位，近年来随着器官移植、免疫抑制剂的广泛使用，关于诺卡菌病的文献报道越来越多[1]，患有糖尿病、支气管扩张、肿瘤等基础疾病也是患诺卡菌的危险因素[2,3]，随着检测方法的进展，诺卡菌在我国的检出率有所增加[4]，然患结核病后合并诺卡菌感染的病例少见报道，为进一步探讨肺结核并发诺卡菌感染患者的临床特征，本文对广州市胸科医院2020年6月至2023年12月收治的22例肺结核合并皮疽诺卡菌感染患者的临床资料进行了回顾性分析及总结。

1、资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2020年6月至2023年12月广州市胸科医院收治的肺结核合并诺卡菌感染患者22例，其中男13例，女9例，年龄20～86岁，中位年龄52岁。22例患者均确诊为肺结核并予抗结核药物进行治疗，在治疗期间通过痰或脑脊液分离培养有诺卡氏菌属生长，再进行质谱法鉴定为皮疽诺卡菌。

1.2 诊断标准

结核病诊断：通过收集患者分泌物（痰液、支气管肺泡灌洗液）进行涂片找到抗酸杆菌，或培养有分枝杆菌生长、对菌株进行菌型鉴定确诊为结核分枝杆菌复合群，或分泌物结核分枝杆菌核酸检测（TB-RNA、TB-DNA）、结核分枝杆菌利福平耐药基因检测（Gene Xpert MTB/RIF）阳性确诊为肺结核；所有诊断均符合中国结核病预防控制工作技术规范（2020版）诊断标准[5]及中华人民共和国卫生行业标准WS288-2017结核病诊断标准[6]。诺卡氏菌诊断：将痰、脑脊液标本在BACTEC MGIT960分枝杆菌液体培养系统进行培养有分枝杆菌生长，将其涂片染色进行显微镜下观察，见形态呈细长丝状、抗酸染色部分阳性杆菌判断为可疑诺卡菌，再应用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪（MALDI-TOFMS）进行鉴定为皮疽诺卡菌，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱及其配套剂由法国生物梅里埃公司生产。

1.3 研究方法

采用回顾性分析方法，收集患者的一般资料，包括性别、年龄、基础疾病及治疗情况、临床症状、实验室检查、影像学表现、治疗与转归等。其中，患者的转归情况根据住院及门诊复诊治疗获得。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0软件对结果进行分析，正态分布计量数据以表示，非正态分布计量数据以中位数表示，P<0.05认为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床特征

22例患者中最常见的临床表现为慢性咳嗽22例，咯痰21例，发热、气促各3例，咯血痰、胸痛各2例。22例患者中结核菌侵及肺部22例，支气管5例，胸膜4例，纵隔淋巴结2例，颈淋巴结、喉各1例；诺卡菌侵及肺部22例，脑部1例。22例患者合并基础疾病为糖尿病9例（9/22），支气管扩张5例（5/22），类风湿性关节炎、间质性肺炎、肾病综合征、肺癌、慢性阻塞性肺病各1例。共13例合并基础疾病（13/22），类风湿性关节炎及肾病综合征患者长期服用糖皮质激素。无基础疾病结核病患者9例（9/22）。见表1。

2.2 实验室检测

22例患者分泌物检测涂片抗酸杆菌阳性17例（17/22），培养有分枝杆菌生长经鉴定为结核分枝杆菌复合群17例（17/22），结核分枝杆菌核酸（TB-RNA、TB-DNA）检测阳性18例（18/22),Gene Xpert MTB/RIF检测阳性12例（12/22）。血常规白细胞正常19例（19/22）；血白蛋白正常18例（18/22），轻-中度下降4例。血IGRA检测阳性17例（17/22），血CD4+T淋巴细胞计数结果正常13例（13/22），下降9例（9/22）。

22例患者中脑脊液培养有皮疽诺卡菌生长1例，痰培养有分枝杆菌生长，将其涂片染色镜下观察到疑似诺卡菌进行质谱法鉴定为皮疽诺卡菌21例。本病例组患者均为在抗结核治疗开始同时或抗结核治疗后培养有皮疽诺卡菌生长：抗结核治疗开始同时培养阳性1例；抗结核治疗2～3月培养阳性7例；抗结核治疗4～5月培养阳性8例；抗结核治疗6～18月培养阳性6例。

22例患者共有35例次培养皮疽诺卡菌生长，其中13例患者为1例次培养阳性，5例患者为2例次培养阳性，4例患者为3例次培养阳性，2例次以上培养阳性患者共9例（9/22）。皮疽诺卡菌培养阳性时间为5～26 d之间：培养5～10 d阳性4例次（4/35），培养11～20 d阳性25例（25/35）次，培养21～26 d阳性6例次（6/35），中位培养周期为18 d。

2.3影像学特征

22例患者均进行胸部计算机断层扫描（CT）检查，肺部病变以斑块状、斑片状及多发结节、斑点、条索状多形态病灶为主，部分伴有不规则透光区及囊柱透光影。22例肺结核患者双侧肺部均有病灶17例（17/22），其中双侧全肺（右上中下+左上下肺叶）均有病灶15例（15/22）；右侧肺部病灶4例；左侧肺部病灶1例。12例患者（11/22）出现肺空洞病灶。见图1。

2.4 治疗与转归

22例患者经病原学确诊肺结核后按中国结核病预防控制工作技术规范（2020版）诊断标准[5]给予2HRZE/4HRE规则抗结核治疗（H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇），合并肺外结核者以肺外结核最长疗程进行治疗，定期进行细菌学及影像学复查，肺结核治愈8例，余13例仍在抗结核治疗中。

本研究组除1例患者开始抗结核治疗时同期培养有皮疽诺卡菌生长，其余21例均为给予抗结核治疗2～18个月期间痰（脑脊液）培养有皮疽诺卡菌生长；15例为完成强化期治疗后进行胸部影像学检查显示肺部病灶部分吸收、吸收不明显或病灶有增多；7例患者予抗结核治疗6个月完成治疗疗程后肺部病灶吸收缓慢，仍存在斑片、斑点病灶或空洞无明显改变，予延长抗结核治疗总疗程7～18个月，肺部病灶仍无明显吸收；所有患者经抗诺卡菌治疗后肺部病灶明显或部分吸收好转。本研究组经病原学确诊合并诺卡菌感染后，在继续原抗结核治疗方案同时，给予抗诺卡菌治疗，有5例患者根据药敏结果选择抗生素，其余患者给予经验性治疗，治疗疗程3～12个月。抗诺卡菌治疗的药物主要为复方磺胺甲噁唑片（TMP-SMX)(2.88/d），莫西沙星片（0.4/d），利奈唑胺片（0.6/d），亚胺培南/西司他丁针（3 g/d）。本研究组以单一药物治疗为主，有5例患者联合两种以上药物进行治疗，治愈8例，好转巩固治疗中13例，1例患者脑脊液培养有皮疽诺卡菌生长，利奈唑胺联合亚胺培南/西司他丁治疗诺卡菌脑病无效病死。

表1 结核病相关诺卡菌肺病患者诊断与治疗总体情况

3、讨论

诺卡菌（Nocardia）为原核微生物，属于放线菌门，放线菌纲，棒状杆菌目，诺卡菌科，诺卡菌属，为专性需氧菌，广泛存在于泥土、空气、腐败植物和其它有机物中[7]。目前已报道的诺卡菌种类有100余种[8]，常见的诺卡菌属有脓肿诺卡菌、皮疽诺卡菌、新兴诺卡菌、盖尔森基诺卡菌、星型诺卡菌、巴西诺卡菌等，在我国以皮疽诺卡菌、盖尔森诺卡菌最多见[4,9]。诺卡氏菌属与分枝杆菌属关系密切，细菌为形态呈串珠状、丝状革兰氏阳性杆菌[9,10]，细胞壁中含有结核硬脂酸，包括菌酸和阿拉伯半乳聚糖层，类似于分枝杆菌属的细胞壁[11]，经Ziehl-Neelsen（萋-尼氏染色）抗酸染色阳性，易与结核分枝杆菌混淆，容易误诊为分枝杆菌，导致出现漏诊或误诊[10,12]。据报道[13]诺卡菌培养多在3～5 d内生长，也有部分诺卡菌生长缓慢，常需要3周才后明显繁殖，与本研究组中位培养时间为18 d，培养周期时间相近。本组患者除1例为脑脊液培养有皮疽诺卡菌生长外，其余21例均为痰标本在BACTEC MGIT960分枝杆菌液体培养系统进行培养有分枝杆菌生长后再应用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪进行鉴定为皮疽诺卡菌。据HU等[14]报道从应用于培养结核分枝杆菌（MTB）和非结核分枝杆菌（NTM）的BACTEC MGIT960系统中培养分离出诺卡氏菌，经过BACTEC MGIT 960系统培养诺卡菌的敏感率为71.3%，较另外涂片镜检及血琼脂平板（BAP）培养法为高，检测出皮疽诺卡菌菌种明显高于其它诺卡菌菌种。本研究组培养诺卡菌经鉴定均为皮疽诺卡菌，是否为BACTEC MGIT 960培养系统更适合皮疽诺卡菌生长有待进一步研究。在我国大部分三级医院，一般不具备分枝杆菌分离培养能力，诺卡菌的检出率也比较低，导致诺卡菌和分枝杆菌感染在临床上诊断和鉴别诊断极为困难[15]，鉴于诺卡菌培养阳性率低，目前采用基于16S r RNA的聚合酶链反应（PCR）分子技术及宏基因下一代测序（m NGS）技术进行检测能够取得良好检测结果[16,17]，有助于提高诺卡菌的检出率。

图1 3例患者在不同治疗阶段肺部影像学变化

本组病例主要临床表现为慢性咳嗽、咯痰、发热、气促、胸痛及咯血痰等症状，与相关报道[18]诺卡菌最常见分离部位为呼吸道，以咳嗽、咯痰为最常见症状相似。诺卡菌是一种条件致病菌，有研究显示免疫功能正常者感染后可为定植状态[19]，也可进展为诺卡菌病[1]，发病多见于器官移植、结缔组织疾病应用糖皮质激素及（或）免疫抑制剂等免疫功能受损者，或患肿瘤、糖尿病、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、肺结核等基础病者[2,3,20,21]，有研究[22,23]显示接受免疫抑制剂治疗患者易出现播散性诺卡菌病，通常伴有中枢神经系统病变，诺卡菌患者1年病死率达29.4%～34.5%，本研究组1例死亡患者为类风湿性关节炎长期应用糖皮质激素后并发诺卡菌脑病所致，故需对免疫受损患诺卡菌者加以重视，免疫受损者感染结核分枝杆菌后也容易发病，本组患者合并有糖尿病、支气管扩张等基础疾病者占半数以上（13/22），实验室检测显示血白细胞、白蛋白多为正常范围，患者血CD4+T淋巴细胞计数40.9%(9/22）低于正常值，患者T淋巴细胞下降，可能为导致诺卡菌发病因素之一[24]。基于肺结核与诺卡菌病相似的临床表现及均易发病于免疫受损者，有报道[25]显示结核组和诺卡菌组之间各种临床症状的发生率无显著差异，难以从临床症状上进行区别。由于诺卡菌病和结核病表现的相似性，当两种疾病同时发生时，如缺乏病原学支持，难以进行早期鉴别。需要分子技术等进行鉴别[26,27]。

本病例组胸部CT检查肺部病灶以斑块状、结节、斑片、斑点、条索状、空洞等多形态病灶为主，与叶涛等[28,29]报道诺卡菌病在胸部CT上表现为肺结节、肿块、实变空洞、胸膜增厚及胸腔积液等影像学形态相近，易误诊为肺结核或肺炎等疾病。NDLOVU等[30]报道1例患者误诊为血行播散型肺结核治疗2月病情加重，出现胸腔积液伴空洞后确诊为诺卡菌病。SINGH等[31]报道一组诺卡菌病例中有近三分之二患者最初被误诊为肺结核、肺炎、肿瘤等疾病。本组患者均同时伴有结核病及诺卡菌感染，影像学及临床表现均难分辨，容易出现漏诊。

我国为结核负担大国之一，有众多肺结核病患者，其肺部组织受结核分枝杆菌侵犯破坏，存在肺组织结构性损伤，易受诺卡菌等病原菌入侵而发病，或存在感染诺卡菌后再合并感染结核分枝杆菌可能。因诺卡菌病在大多数临床症状和放射学表现上类似于结核或非结核分枝杆菌肺病，易导致误诊或诊断不足[9]。国内DONG等[25]报道在151例分枝杆菌培养阳性患者中，经采用质谱法鉴定出结核分枝杆菌菌株112例（74.2%）、非结核分枝杆菌菌株21例（13.9%）、诺卡氏菌菌株18例（11.9%），其中诺卡菌占比达十分之一，故在结核病专科医院中存在漏诊诺卡菌感染可能。而SUSAN等[26]在一项疑似肺结核患诺卡菌病患者系统性回顾和荟萃分析的横断面研究中报道伊朗疑似肺结核患者中诺卡菌的联合患病率为4.8%，肺诺卡菌的患病率从1.7%～6.7%不等。本病例组均为肺结核合并诺卡菌感染病人，肺结核诊断明确后给予规则抗结核治疗，当完成强化期抗结核治疗或完成抗结核治疗疗程后，进行影像学检查均显示肺部病灶吸收缓慢，结合培养有皮疽诺卡菌生长才明确诊断，给予抗诺卡菌治疗后肺部病灶有吸收。本文表3中图1A-C为病例5患者抗结核治疗7个月肺部病灶仍吸收不良，诊断皮疽诺卡菌经予复方磺胺甲噁唑治疗后肺部病灶明显吸收；图1D-F为病例14患者抗结核治疗1月余肺部病灶吸收缓慢，联合利奈唑胺、复方磺胺甲恶唑治疗后肺部病灶明显吸收；图1G-I为病例6患者抗结核治疗10个月后右上肺病灶吸收较明显，余散在小结节灶，加利奈唑胺及莫西沙星治疗后肺部病灶略吸收。故规则抗结核治疗2个月以上或完成抗结核治疗疗程患者肺部病灶吸收不明显者需警惕合并诺卡菌等特殊病原菌感染可能；对于抗结核治疗效果良好、肺部病灶吸收明显，但痰培养有诺卡菌生长者，需注意甄别是否为感染或定植菌可能。本组肺部感染诺卡菌患者给予单药或联合抗诺卡菌治疗后均取得良好效果。

上述研究显示，鉴于诺卡菌肺病在临床症状、影像学及细菌学方面与肺结核的相似性，而结核病和诺卡菌共病的研究在文献中少见报道[32]，对诺卡菌病认识不足的情况下容易出现漏诊或误诊，从而导致疾病的治疗效果欠佳或病情加重，面对此种情况，在排除为耐药结核、抗结核药物浓度偏低影响疗效等因素后，需警惕是否合并诺卡菌等少见病原菌感染，及早明确诊断进行治疗。

参考文献:

[5]中国结核病预防控制工作技术规范(2020版)诊断标准｡

[6]中华人民共和国卫生行业标准WS288-2017结核病诊断标准｡

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[15]牟向东,郭文佳,蔡存良,等.支气管扩张症合并肺诺卡菌病临床病例分析[J].中华结核和呼吸杂志,2022,3(45):276-281.

[20]练巧燕,陈奥,徐鑫,等.肺移植受者诺卡菌感染5例临床分析[J].中华器官移植杂志,2021,42(7),417-421.

[21]李君,陈虹,吴广东,等.肝移植术后皮疽诺卡菌感染1例[J].中华器官移植杂志,2022,43(10):622-624.

[29]叶涛,杨杰,傅昌瑜,等.肺诺卡菌病的胸部CT特征[J].国际呼吸杂志,2020, 40(24):1862-1867.

基金资助:广东省医学科研基金(编号:B2023259);

文章来源:谭毅刚,钟洪兰,罗春明,等.肺结核合并皮疽诺卡菌感染临床分析[J].实用医学杂志,2024,40(14):1969-1974.