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维生素D受体基因Bsm Ⅰ位点多态性与急性心肌梗死的关系研究

2024-07-12 13 上传者：管理员

摘要：目的探讨维生素D受体(VDR)基因BsmⅠ位点多态性与急性心肌梗死(AMI)的关系。方法本研究为病例对照研究，选取2022—2023年西安市第九医院收治的AMI患者157例为病例组，另选取同期西安市第九医院收治的非AMI患者162例为对照组。收集患者一般资料、实验室检查指标及VDR基因BsmⅠ位点基因型及等位基因。采用多因素Logistic回归分析探讨AMI的影响因素。结果病例组空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇高于对照组，高密度脂蛋白胆固醇、血浆25-羟维生素D水平低于对照组(P<0.05)。两组VDR基因BsmⅠ位点基因型分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组VDR基因BsmⅠ位点等位基因频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，总胆固醇〔OR=1.848，95%CI(1.369～2.495)〕、高密度脂蛋白胆固醇〔OR=0.040，95%CI(0.019～0.105)〕、血浆25-羟基维生素D水平〔OR=0.962，95%CI(0.935～0.990)〕、VDR基因BsmⅠ位点基因型〔TT与CC：OR=4.781，95%CI(1.703～13.424)；CT与CC：OR=1.059，95%CI(0.600～1.870)〕为AMI的独立影响因素(P<0.05)。结论 VDR基因BsmⅠ位点基因型是AMI的独立影响因素，其中VDR基因BsmⅠ位点TT基因型可能是AMI的风险因素。

关键词：
Bsm Ⅰ位点
单核苷酸
多态性
心肌梗死
维生素D受体
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心血管疾病是全球最重要的死亡原因之一，20岁以上人群的患病率约为48%[1]。据估计，2015年因心血管疾病死亡的人数为1 790万人，其中730万人由冠状动脉疾病引起[2]。冠状动脉疾病在发达国家和发展中国家的流行率不断上升，给国家带来了沉重的经济负担[3]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病中最严重的类型，其发生与多种因素相关，包括吸烟、高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖/超重等[4,5,6]。近年来，随着高通量测序技术的不断发展与应用，遗传基因与疾病关系的研究日益增多，基因多态性对冠心病的易感性有着非常重要的影响[7]。

基因多态性影响冠心病发病的确切机制尚不完全清楚。然而，参与炎症、凝血、脂质代谢、葡萄糖代谢以及同型半胱氨酸代谢的多种基因多态性可能影响冠心病的易感性[8,9,10]。对于AMI，一些基因变异可能导致血脂异常、血栓形成或血管炎等，从而增加AMI的发生风险[11,12,13]。研究显示，维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)基因FokⅠ位点多态性可能与冠心病有关，同时，在冠心病患者中，VDR基因FokⅠGG基因型可能与高密度脂蛋白胆固醇升高有关[14]。APOE基因的ε4等位基因已被发现与AMI的发生风险增加有关[15]。此外，研究显示，血小板内皮聚集受体1基因多态性对内皮细胞功能有影响，而内皮细胞功能失调与AMI后心肌组织再灌注不足密切相关[16]。因此，对AMI基因多态性的研究有助于深入理解AMI的发病机制，可为AMI的预防、诊断和治疗提供新的思路和方法。既往研究表明，VDR基因BsmⅠ位点多态性可能与AMI的发病风险增加有关[4,17]，然而目前相关研究较少，因此，本研究旨在探讨VDR基因BsmⅠ位点多态性与AMI的关系，现报道如下。

1、对象与方法

1.1 研究对象

本研究为病例对照研究，选取2022—2023年西安市第九医院收治的AMI患者157例为病例组，另选取同期西安市第九医院收治的非AMI患者162例为对照组。病例组纳入标准：AMI诊断符合第四版全球心肌梗死定义(AMI诊断1+1模式)，即心肌酶学标志物升高，并伴下列至少1项：(1)心肌缺血的临床症状；(2)心电图出现新的心肌缺血变化；(3)心电图出现病理性Q波；(4)影像学证据显示新的心肌活力丧失或节段性室壁运动异常[18]。对照组入选标准：不符合第四版全球心肌梗死定义。排除标准：(1)合并肿瘤者；(2)哺乳期或妊娠期女性；(3)合并感染及未控制的高血压、糖尿病者；(4)合并先天性心脏病、风湿性心脏病及心肌病者；(5)合并严重精神类疾病者。本研究已通过西安市第九医院伦理委员会审批(伦理审批编号：201912)。

1.2 临床资料收集

收集受试者的临床资料，内容包括：性别、年龄、体质指数、吸烟史、饮酒史及入院时SBP、DBP。

1.3 实验室检查

采集受试者空腹肘静脉血5 ml，置于-80 ℃冰箱中冰冻保存。采用酶法检测空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇；采用电化学发光法检测血浆25-羟维生素D水平，检测试剂盒由罗氏诊断产品(上海)有限公司提供。

1.4 DNA提取和基因检测

采集受试者空腹肘静脉血5 ml于EDTA抗凝管中，按DNA提取试剂盒〔生工生物工程(上海)股份有限公司〕说明书提取DNA。应用探针法检测BsmⅠ位点基因型及等位基因，应用测序法验证检测结果。

1.5 统计学方法

采用SPSS 27.0统计学软件对数据进行处理与分析。符合正态分布的计量资料以(±s)表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用Hardy-Weinbery遗传平衡检验评估研究群体遗传平衡状态；采用多因素Logistic回归分析探讨AMI的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料及实验室检查指标

两组性别、年龄、体质指数、吸烟史、饮酒史、SBP、DBP、三酰甘油比较，差异无统计学意义(P>0.05)；病例组空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇高于对照组，高密度脂蛋白胆固醇、血浆25-羟维生素D水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 Hardy-Weinberg遗传平衡检验

病例组与对照组VDR基因BsmⅠ位点基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(病例组：χ2=2.960，P=0.227；对照组：χ2=4.000，P=0.135)。

2.3 VDR基因BsmⅠ位点基因型及等位基因

两组VDR基因BsmⅠ位点基因型分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组VDR基因BsmⅠ位点等位基因频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.4 AMI影响因素的多因素Logistic回归分析

以AMI情况为因变量(赋值：AMI=1，非AMI=0)，以空腹血糖(实测值)、总胆固醇(实测值)、高密度脂蛋白胆固醇(实测值)、低密度脂蛋白胆固醇(实测值)、血浆25-羟维生素D水平(实测值)、VDR基因BsmⅠ位点基因型(赋值：CC=0，TT=1，CT=2)为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血浆25-羟维生素D水平、VDR基因BsmⅠ位点基因型是AMI的独立影响因素(P<0.05)，见表3。

表1 病例组与对照组一般资料及实验室检查指标比较

表2 病例组与对照组VDR基因BsmⅠ位点基因型及等位基因比较〔n(%)〕

表3 AMI影响因素的多因素Logistic回归分析

3、讨论

维生素D在维持人体正常生理功能方面具有非常重要的作用，其与VDR结合后可参与大约3%人类基因组的表达，并直接或间接参与细胞功能的调节[19]。近年来，学者们开始认识到维生素D的细胞外作用，如其可影响纤维蛋白溶解、脂质分布、血栓形成、内皮细胞和平滑肌细胞的生长和再生等[20]，同时，其与动脉性高血压和代谢综合征有关[21]。多项研究发现，维生素D缺乏与心血管疾病发生风险相关[22,23,24]。LIN等[25]研究发现，在冠心病患者中，血清25-羟维生素D水平升高与心血管事件复发风险降低呈非线性相关，其还强调了在冠心病患者中，维持足够的维生素D水平对预防心血管事件的复发有非常重要的作用。VDR基因多态性可能影响VDR的表达以及VDR-mRNA的稳定性，从而影响VDR功能和维生素D的生物学活性[26]。

AMI属于冠心病中最严重的类型，目前关于VDR与AMI的相关研究较少，大多数研究主要集中在VDR与冠心病的关系[22,23,24]。一项荟萃分析发现，VDR基因FokⅠ位点G等位基因对冠心病的发展具有保护作用[27]。SHANKER等[28]研究表明，维生素D水平降低与冠心病发病风险增加有关。CERIT[29]研究表明，VDR基因FokⅠ位点多态性可能是冠心病的潜在遗传标志物。AKHLAGHI等[17]研究发现，VDR基因BsmⅠ位点多态性可能与冠心病的发病有关。RALJEVIĆ等[4]研究发现，VDR基因BsmⅠ(rs1544410)和Taq1(rs731236)位点多态性与冠心病患者发生AMI有潜在的关系。但PAN等[5]在中国人群中进行的一项研究未发现VDR基因BsmⅠ位点多态性与冠心病相关。一项纳入14项研究的系统评价结果显示，VDR基因FokⅠ位点多态性与冠心病发生风险增加有关[30]。而另一项纳入9项研究的系统评价结果显示，在任何遗传模型中，均没有发现VDR基因ApaⅠ、FokⅠ、TaqⅠ、BsmⅠ位点多态性与冠心病发病风险相关[31]。这些研究结果的不一致可能与不同研究人群的异质性以及冠心病的严重程度有关。

本研究结果显示，总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血浆25-羟维生素D水平、VDR基因BsmⅠ位点基因型是AMI的独立影响因素，其中VDR基因BsmⅠ位点TT基因型可能是AMI的风险因素。总胆固醇升高增加AMI患病风险的机制可能为：富含胆固醇的载脂蛋白B在动脉内膜斑块好发部位积聚，进而导致动脉粥样硬化的发生和发展[32]。高密度脂蛋白胆固醇、血浆25-羟维生素D水平升高可能是AMI的保护因素。高密度脂蛋白胆固醇是蛋白质和脂质的混合物，其具有抗动脉粥样硬化作用，可通过ERK信号通路发挥血管保护作用[33]。维生素D能够抑制肾素-血管紧张素系统，而补充维生素D可以上调血栓调节蛋白和下调组织因子，从而减少血栓形成[34]。VDR基因BsmⅠ位点TT基因型可能是AMI的风险因素，与RALJEVIĆ等[4]研究结果一致，但与PAN等[5]研究结果不一致。这种差异可能与人群、地理位置、生活环境、遗传背景等诸多因素有关。既往研究的人群大多数为冠状动脉狭窄>50%的人群[4]，本研究为AMI患者。既往研究显示，VDR基因多态性可能与高血压、糖尿病有关[35,36]，因此本研究排除了未控制的高血压和糖尿病患者。

目前尚不清楚VDR基因多态性如何在AMI的发病机制中发挥作用，考虑可能为：VDR基因在维生素D通路中具有重要作用，其属于核受体的类固醇家族，负责多种激素反应基因的转录调控；VDR在大量组织中表达，配体激活的VDR可以调节多个靶向基因的表达[37]。BsmⅠ位点位于VDR基因8号内含子的3′端附近，BsmⅠ位点多态性不改变VDR的氨基酸序列，其可以改变信使核糖核酸的稳定性，破坏信使核糖核酸转录剪接位点，或改变内含子调控元件，这可能导致基因表达的改变[38]。在已明确的VDR基因中，BsmⅠ、TaqⅠ、FokⅠ和ApaⅠ位点多态性可能会影响心血管疾病病理生理表型[39]。VDR失活可导致肾素-血管紧张素系统活性增加、内皮功能障碍、高血压和心肌肥大[40]。但VDR基因多态性与心血管疾病易感性的相关性仍存在争议[5,17]。

4、结论

综上所述，VDR基因BsmⅠ位点基因型是AMI的独立影响因素，其中VDR基因BsmⅠ位点TT基因型可能是AMI的风险因素。本研究针对VDR基因BsmⅠ位点进行基因多态性分析，为深入了解VDR基因多态性与AMI的关系提供了一定依据。但本研究仍存在一定局限性：本研究为单中心研究，样本量较小，后续需要多中心、大样本量的前瞻性研究来验证本研究结论。

参考文献:

[6]任玥,张纯溪,杨洋,等.血清γ-谷氨酰转移酶对急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI后发生无复流现象的预测价值[J].实用心脑肺血管病杂志,2023,31(12):70-74,84.

[16]李天瑜,袁晋青.血小板内皮聚集受体1与血小板功能的基础与临床研究进展[J].中国分子心脏病学杂志,2020,20(4):3445-3448.

基金资助:陕西省自然科学基金资助项目(2020JQ-960); 西安市局级科研项目(J201702014);

文章来源:马利,马政权,翟佳佳,等.维生素D受体基因Bsm Ⅰ位点多态性与急性心肌梗死的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2024,32(07):21-25.