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HMGA1 IGF1R 蛋白表达与结直肠癌患者病理特征及预后的相关性

  2025-01-26    19  上传者:管理员

摘要:目的 分析结直肠癌(CRC)患者高迁移率族蛋白A1(HMGA1)、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)蛋白表达,探讨其与患者临床病理特征及预后的关系。 方法 以2018年1月至2020年4月在南通市海门区人民医院接受手术治疗的168例CRC患者术中获取的CRC组织及其癌旁正常组织为研究样本。采用免疫组化法检测HMGA1、IGF1R在组织中的蛋白表达情况;采用Spearman法分析 CRC组织中 HMGA1与 IGF1R蛋白表达的相关性;采用 Kaplan-Meier生存曲线分析 HMGA1、IGF1R表达与预后的关系。采用Cox回归分析影响 CRC 患者预后的危险因素。 结果 CRC 组织中 HMGA1、IGF1R 蛋白表达高于癌旁正常组织(P<0.05)。Spearman分析显示,HMGA1与IGF1R蛋白表达呈正相关(rs=0.511,P<0.001);HMGA1蛋白高表达组与低表达组间肿瘤直径、浸润深度、淋巴结转移、分化程度、Duke’s 分期、远处转移差异有统计学意义(P<0.05)。IGF1R 蛋白高表达组与低表达组间淋巴结转移、分化程度、Duke’s分期、远处转移差异有统计学意义(P<0.05)。Kaplan-Meier法分析显示,HMGA1、IGF1R蛋白低表达组生存率均高于高表达组(χ2=8.009,P=0.005;χ2=11.450,P=0.001)。多因素Cox回归分析显示,HMGA1蛋白高表达、IGF1R蛋白高表达、淋巴结转移、低分化、Duke’s分期(C+D期)、远处转移均是CRC患者死亡的危险因素(P<0.05)。 结论 CRC组织中HMGA1、IGF1R蛋白高表达,二者与患者临床病理特征及预后有关。

  • 关键词:
  • 临床病理特征
  • 结直肠癌
  • 胰岛素样生长因子1受体
  • 预后
  • 高迁移率族蛋白A1
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结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是常见癌症类型之一,是所有恶性肿瘤中发病率和病死率最高的疾病之 一,对 人 类 生 命 和 健 康 构 成 重 大 威 胁,异 质 性 很高[1-2]。临床研究发现,约50%的CRC患者处于晚期,预后较差,且目前尚无有效治疗方案[3]。因此,寻找有效的与CRC预后相关的分子标志物至关重要。高迁移率族蛋白1(high mobility group protein A1,HMGA1)是一种非组蛋白染色体蛋白,可参与DNA转录、复制、重组和修复过程[4]。研究发现,HMGA1在各种癌症中表达水平比正常组织高,并且HMGA1高表达与更差的预后相关[5]。增加HMGA1表达可促进CRC细胞增殖、迁移和体外侵袭以及体内肿瘤生长[6]。胰岛素样生长 因 子1受 体(insulin like growth factor 1 receptor,IGF1R)是一种跨膜糖蛋白,能参与促进细胞增殖、分化和抑制细胞凋亡等过程[7]。IGF-1R在线粒体呼吸链调节中起着至关重要的作用,而线粒体呼吸链调节是结肠炎和CRC发展之间的关键因素[8]。既往报道,沉默HMGA1可能诱导各种癌细胞中IGF-1R表达降低[9]。推测二者可能共同参与CRC进展,但目前关于CRC患者癌组织中HMGA1、IGF1R表达与CRC患者预后的关 系 报 道 较 少。本 研 究 检 测CRC组 织HMGA1与IGF1R表达,探讨二者与CRC临床病理特征及预后的关系。


1、资料与方法


1. 1 一般资料 

以2018年1月至2020年4月南通市海门区人民医院经手术治疗的168例CRC患者术中获取的CRC组织及其癌旁正常组织(距离肿瘤≥5cm)为研究样本。168例患者中,男性104例,女性64例;年龄28~76岁,<60岁者95例,≥60岁者73例;肿瘤位置:直肠93例,结肠75例;肿瘤直径:<5 cm者65例,≥5 cm者103例;浸润深度:T1~T2 97例,T3~T4 71例;发生淋巴结转移70例,未发生淋巴结转移98例;分化程度:高分化74例,中分化49例,低分化45例;Duke’s分期:A+B期99例,C+D期69例;远处转移66例,无远处转移102例。纳入标准:①经病理检查确诊为CRC者;②临床资料完整者;③第一次接受手术治疗且术前未接受放疗或化疗者;④患者知情并签署同意书;⑤愿意接受随访者。排除标准:①患有肠炎病、结肠息肉者;②长期服用免疫增强或抑制剂者;③合并作者单位其他恶性肿瘤者;④孕产妇。本研究经医院伦理委员会批准(伦理批号:伦2018012)。

1. 2 主要试剂 

HMGA1(克隆号:EPR22421-101)兔抗人多克隆抗体购自美国剑桥Abcam生物技术公司;鼠抗人IGF1R(克隆号:OTI11E4)抗体购自北京中杉金桥生物技术公司;山羊抗兔二抗(货号:ab97051)购自英国Abcam公司。

1. 3 组织HMGA1、IGF1R蛋白的检测 

采用免疫组化法(SP方法)检测CRC组织、癌旁正常组织中HMGA1、IGF1R蛋白表达情况。组织经石蜡包埋后制作4 µm切片,脱蜡、水化、微波抗原修复,冷却后用磷酸盐缓冲盐溶液(phosphate-buffered saline,PBS)冲洗(3 min),分别滴加HMGA1(1∶5 000)、IGF1R(1∶500)一抗,4℃孵育过夜次日室温恢复2~3 min,PBS冲洗3次(3 min),甩干;滴加二抗(1∶1 000)室温孵育30 min,PBS清洗3次(每次3 min),甩干后进行DAB显色3~5 min(PBS冲洗停止显色),苏木精复染,无水乙醇脱水,中性树脂封片,显微镜观察拍片。本研究使用双盲法阅片评估,染色强度为0、1、2和3分对应无色、浅黄、棕黄、黄褐。阳性细胞百分比:0分(0%~5%)、1分(6%~25%)、2分(26%~50%)、3分(51%~75%)和4分(>75%)。染色强度与阳性细胞百分 比 分 值 的 乘 积>4分 表 示 高 表 达,而≤4分 表 示 低表达。

1. 4 HE染色 

癌组织和癌旁切片采用苏木精染色5min,伊红染色3 min,脱水风干。显微镜下观察组织形态。

1. 5 随访 

本研究所有患者均于术后进行随访,以打电话、微信或患者入院检查方式进行,随访时间为3年,截至死亡或2023年4月。随访内容主要有患者术后生存状况及死亡时间,计算总生存率。168例CRC患 者 中 ,有107例 生 存 ,61例 死 亡 ,总 生 存 率 为63. 69%,死亡率为36. 31%。

1. 6 统计学方法 

采用SPSS 25. 0分析数据。计数资料以率表示,组间比较用 χ2检验;用Spearman法分析HMGA1与IGF1R蛋白表达相关性;Kaplan-Meier生存曲线分析组间生存情况;Cox回归分析影响CRC患者死亡的因素。以P<0. 05为差异有统计学意义。


2、结果


2. 1 CRC、癌 旁 组 织 中HMGA1、IGF1R蛋 白 表 达 比较 

HMGA1蛋白主要位于细胞核内,呈棕黄色或棕褐色 颗 粒 ,HMGA1蛋 白 在CRC组 织 中 高 表 达 率 为63. 1%(106/168)。IGF1R蛋白主要表达在细胞质中,为 黄 色 、棕 黄 色 颗 粒 ,在CRC组 织 中 高 表 达 率 为60. 1%(101/168)。CRC组织中HMGA1、IGF1R蛋白表达水平高于癌旁正常组织(P<0. 05)。见图1~3、表1。

图1 癌组织和癌旁组织HE染色形态

图2 免疫组化法检测HMGA1蛋白表达

表1 CRC、癌旁正常组织中HMGA1、IGF1R的蛋白表达比较

2. 2 HMGA1与IGF1R蛋白表达的相关性 S

pearman法分析显示,CRC组织中HMGA1与IGF1R蛋白表达呈正相关(rs=0. 511,P<0. 001)。

2. 3 HMGA1、IGF1R蛋白表达水平与临床病理特征的关系 

HMGA1蛋白高表达组与低表达组间肿瘤直径、浸润深度、淋巴结转移、分化程度、Duke’s分期、远处转移差异有统计学意义(P<0. 05)。IGF1R蛋白高表达 组与低表达组间淋巴结转移、分化程度、Duke’s分期、远处转移差异有统计学意义(P<0. 05)。见表2。

2. 4 HMGA1、IGF1R蛋白表达水平与CRC患者预后的关系 

3年随访结果显示,HMGA1蛋白低表达组生存48例(48/62,77. 4%),平均生存时间(34. 51±3. 00)个月,高表达组生存59例(59/106,55. 7%),平均生存时间(32. 20±4. 95)个月;IGF1R蛋白低表达组生存53例(53/67,79. 1%),平均生存时间(34. 60±3. 07)个月,高表 达 组 生 存54例(54/101,53. 5%),平 均 生 存 时 间(31. 86±5. 86)个月。生存曲线显示,HMGA1蛋白低表达组生存率高于高表达组(χ2=8. 009,P=0. 005),IGF1R蛋 白 低 表 达 组 生 存 率 高 于 高 表 达 组(χ2=11. 450,P=0. 001)。见图4、5。2. 5 Cox回归分析 以CRC患者术后生存情况(0=存活,1=死亡)为因变量,以表2中差异具有统计学意义的指标及HMGA1、IGF1R蛋白表达为自变量(赋值见表3)进行Cox回归分析。单因素Cox回归分析结果显

图3 免疫组化法检测IGF1R蛋白表达

表2 HMGA1、IGF1R蛋白表达水平与CRC患者临床病理特征的关系

Anhui Medical Journal示,HMGA1蛋白表达、IGF1R蛋白表达、肿瘤直径(≥5cm)、浸润深度(T3~T4)、淋巴结转移、低分化、Duke’s分期(C+D期)、远处转移均是影响CRC患者死亡的危险因 素(P<0. 05);多 因 素Cox回 归 分 析 结 果 显 示 ,HMGA1蛋白高表达、IGF1R蛋白高表达、淋巴结转移、低 分 化、Duke’s分 期(C+D期)、远 处 转 移 均 是 影 响CRC患者死亡的危险因素(P<0. 05)。见表4。

表4 Cox回归分析影响CRC患者预后的危险因素因素

图4 Kaplan-Meier生存曲线分析HMGA1与CRC患者预后的关系

图5 Kaplan-Meier生 存 曲 线 分 析IGF1R与CRC患 者 预 后 的关系


3、讨论


CRC是最常见和最致命的恶性肿瘤,全球发病率、病死率不断增加,且预后较差[10]。CRC早期诊断困难,大多发现时已处于晚期,且转移率高,易导致患者预后不良,给人类健康带来严重威胁。因此,寻找与CRC相关的分子标志物对改善患者预后至关重要。HMGA1是一种结构转录因子,无转录活性,主要通过修饰DNA的结构来发挥调节作用,可调节肿瘤相关基因表达,影响癌细胞的衰老、凋亡、自噬和化疗耐药性,与肿瘤发生、恶性程度及药物敏感性有关[11]。其作为一种癌基因,在多种肿瘤中表达上调,与患者低存活率相关[12]。研究发现,HMGA1能参与促进体内外胃癌细胞上皮间充质转化,参与癌细胞迁移,从而有助于胃癌转移[13]。此外,HMGA1还能参与癌细胞糖酵解糖异 生 途 径 ,从 而 影 响 肺 腺 癌 的 发 生 和 生 存 率[14];HMGA1能通过驱动脂质合成促进CRC进展[15]。Yang等[16]研究发现HMGA1通过提高葡萄糖转运蛋白3的转录和表达促进CRC侵袭,与不良预后相关,与本研究结果一致。本研究中,HMGA1蛋白在CRC组织中表达水平高于癌旁正常组织;HMGA1蛋白表达与临床表3 Cox回归分析中自变量赋值表因素HMGA1IGF1R肿瘤直径浸润深度淋巴结转移分化程度Duke’s分期远处转移赋值低表达=0,高表达=1低表达=0,高表达=1<5 cm=0,≥5 cm=1T1~T2=0,T3~T4=1无=0,有=1高分化=0,中分化=1,低分化=2A+B期=0,C+D期=1否=0,是=1注:HMGA1为高迁移率族蛋白1,IGF1R为胰岛素样生长因子1受体。病理特征相关,表明HMGA1可能参与CRC的进展,增加CRC的发病风险,还与CRC的恶性程度相关,与相关研究[17]结果相似。IGF1R与许多人类癌症有关,有利于细胞生长、增殖、分化、凋亡和血管生成[18]。研究表明,IGF1R促进多种癌症的进展,包括胰腺癌[19]、肺癌[20]、前列腺癌[21]等。Wang等[8]研究发现IGF-1R在氧化损伤和线粒体功能间及结肠炎和CRC间的联系中起着重要作用。Zhang等[22]研 究 表 明IGF1R主 要 由 癌 细 胞 表 达,在CRC中的表达显著增加。本研究发现,CRC组织较癌旁正常组织IGF1R蛋白表达水平高;IGF1R蛋白表达与临床病理特征相关。提示IGF1R蛋白表达与CRC的恶性程度相关,并参与CRC的发生发展,与Wang等[23]和陈露等[24]研究的IGF1R致癌作用一致。本研究Spearman相关分析表明,HMGA1与IGF1R蛋白表达呈正相关关系,提示HMGA1与IGF1R蛋白表达间可能存在相互作用关系,共同影响着CRC的进展,Aiello等[9]研究表明HMGA1蛋白是IGF-IR表达的正调节因子,并且HMGA1过表达可能导致癌细胞中IGF-IR失调。上述研究表明HMGA1、IGF1R蛋白表达与CRC的发生发展密切相关,能影响癌细胞的转移及恶性程度,可能作为评估CRC的生物标志物。本研究还发现,HMGA1、IGF1R蛋白低表达组患者生存率高于高表达组患者,表明HMGA1、IGF1R蛋白表达与CRC患者预后相关,二者异常高表达可影响患者 预 后 。 进 一 步 多 因 素Cox回 归 分 析 结 果 显 示 ,HMGA1蛋白高表达、IGF1R蛋白高表达、淋巴结转移、低 分 化、Duke’s分 期(C+D期)、远 处 转 移 均 是 影 响CRC患者死亡的危险因素。提示HMGA1、IGF1R蛋白高表达可能与患者预后不良有关。早期检测HMGA1、IGF1R蛋白表达水平对临床诊治有一定指导意义,可改善患者治疗效果,延长患者生存时间。综上所述,HMGA1、IGF1R在CRC组织中蛋白表达明显升高,且二者与患者临床病理特征及预后密切相关,是患者预后的影响因素。但本研究样本数量有限,是单中心,且未分析不同组织学类型和不同部位肿瘤HMGA1和IGF1R蛋 白,后 续 需 扩 大 样 本 进 一 步验证。


文章来源:章可,赵国栋,杨光.HMGA1 IGF1R蛋白表达与结直肠癌患者病理特征及预后的相关性[J].安徽医学,2025,46(01):66-71.

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安徽医学

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主管单位:安徽省卫生和计划生育委员会

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出版地方:安徽

专业分类:医学

国际刊号:1000-0399

国内刊号:34-1077/R

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