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血浆t-PAIC对热射病性凝血病的诊断价值

2024-06-11 38 上传者：管理员

摘要：目的探讨血浆组织型纤溶酶原激活物-抑制剂复合物(t-PAIC)对热射病性凝血病(heat stroke-induced coagulopathy, HIC)的诊断价值。方法回顾性分析2018年5月至2023年9月解放军联勤保障部队第九〇八医院重症医学科收治的65例热射病患者，根据热射病严重程度分为热衰竭(heat exhaustion, HE)组(n=32)、热射病无凝血病(nHIC)组(n=13)和HIC组(n=20),比较三组患者t-PAIC水平变化，并进行相关性分析，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估t-PAIC诊断HIC的价值。结果与HE组比较，nHIC组和HIC组t-PAIC显著升高[ng/mL:2.69(1.46～5.07) vs. 8.70(3.99～20.41)和21.99(12.36～43.27),P<0.05];与nHIC组比较，HIC组t-PAIC显著升高(P<0.05)。Spearman相关分析显示，热射病患者乳酸水平、APACHEⅡ评分与t-PAIC水平均呈正相关(相关系数r分别为0.500、0.645,P<0.001)。t-PAIC诊断HIC的曲线下面积为0.843(P<0.05);当t-PAIC截断值为11.43 ng/mL时，其敏感度为80.0%,特异度为82.2%。结论血浆t-PAIC水平与热射病严重程度相关，可作为诊断HIC的分子标志物。

关键词：
中暑
热射病
热射病性凝血病
热衰竭
组织型纤溶酶原激活物-抑制剂复合物
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热射病又称中暑，是指人体暴露在高温高湿环境下或剧烈运动后，产热和散热失衡引发的一种急症[1]。依据是否存在中枢神经系统损害，可将重症中暑可分为热衰竭(heat exhaustion, HE)和热射病(heat stroke)[2]。热射病起病急，进展快，病死率约10%～30%[3],而继发的全身炎症反应、凝血功能紊乱及多脏器衰竭是热射病患者死亡的主要原因[4]。热射病引起的凝血紊乱被称为热射病性凝血病(heat stroke-induced coagulopathy, HIC)[5]。热射病时，持续的热应激反应使血液循环系统中的脂多糖浓度异常升高，激活炎症反应，导致广泛内皮细胞损伤，凝血酶大量活化，血小板、凝血因子过度消耗、抗凝下调以及纤溶功能异常，进一步发展为HIC,加速多器官功能障碍，导致弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC),死亡风险将显著增加[6,7,8]。Lin等[9]研究报道，HIC患者进展至DIC时，住院病死率达46.7%,故早期识别并干预HIC,对改善其预后具有重要意义。组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)是组织纤溶酶原激活剂(tissue- plasminogen activator, t-PA)的生理性抑制剂，两者1∶1结合形成组织型纤溶酶原激活物-抑制剂复合物(tissue-type fibrinolytic activator-inhibitor complex, t-PAIC),其可反映血管内皮细胞损伤的严重程度[10,11]。既往研究[12]表明，热射病时新型凝血分子标志物t-PAIC水平显著升高。然而，目前尚无应用t-PAIC预测HIC的相关临床报道。因此，本研究拟回顾性分析我院重症医学科收治的65例热射病患者临床资料，探讨血浆t-PAIC对HIC的诊断价值，以期为HIC的早期识别提供依据。

1、资料与方法

1.1 研究对象

收集2018年5月至2023年9月期间解放军联勤保障部队第九〇八医院重症医学科收治的65例热射病患者临床资料，并对其进行回顾性研究。纳入标准：所有诊断为HE和热射病的患者。排除标准：①年龄<18岁；②存在已知先天性凝血功能紊乱；③慢性肝肾功能不全；④入科时正在服用抗凝药物；⑤发病至入院时间超过3天；⑥临床资料不完整。经严格筛选后将65例热射病患者纳入研究，其中男性57例，女性8例，年龄(50±19)岁。根据热射病的严重程度和是否合并凝血障碍，将65例热射病患者分为HE组(n=32)、热射病无凝血病(nHIC)组(n=13)和HIC组(n=20)。本研究经过医院伦理委员会批准(批准号：908yyLL2023075)。

1.2 诊断标准

HE诊断标准[13]:严重热应激情况下，体液、体钠丢失过多，水电解质紊乱，但无明显中枢神经系统损害表现。热射病诊断标准依据2019《中国热射病诊断与治疗专家共识》[14],具体包括病史信息：暴露于高温、高湿环境，高强度运动；临床表现：①中枢神经系统功能障碍表现(如昏迷、抽搐、谵妄、行为异常等);②核心温度超过40 ℃;③多器官(≥2个)功能损伤表现(肝脏、肾脏、横纹肌、胃肠等);④严重凝血功能障碍或DIC。满足病史信息中的任意一条加上临床表现中的任意一条，且不能用其他原因解释时即诊断为热射症。HIC诊断依据HIC诊断积分系统[9]:具体由核心温度、凝血酶原时间(PT)和D-二聚体3个项目进行评分，HIC评分≥3分可诊断。

1.3 临床资料

通过住院电子病例系统采集65例热射病患者的临床资料：年龄、性别；实验室指标：入院时的白细胞计数、血小板计数；血生化指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素、肌红蛋白、肌酸激酶、白蛋白、肌酐、C反应蛋白；凝血功能指标：PT、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)、纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products, FDP)、D-二聚体和抗凝血酶水平；新型凝血分子标志物：t-PAIC;血栓弹力图(TEG)指标：凝血反应时间(R,正常范围5～10 min)、血块形成时间(K,正常范围1～3 min)、血块形成动力学α角(正常范围55°～78°)、最大振幅(MA,正常范围50～70 mm) 及凝血综合指数(CI,正常范围-3～3);入院时的动脉血气分析指标：乳酸；入院时的格拉斯哥昏迷评分(GCS)、急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ(APACHEⅡ)评分。

1.4 统计学处理

应用SPSS 26.0 进行数据分析，计量资料采用单样本K-Skolmogorov-Smirnov法进行正态分布检验，符合正态分布的数据以均数±标准表示，非正态分布则采用中位数(四分位数间距)[M(Q1,Q3)]表示。计数资料采用卡方(χ2) 检验。对于满足正态分布且方差齐的多组间比较，采用ANOVA方差分析，多组间两两比较使用LSD检验，若多组间比较不满足正态分布或不满足方差齐性则采用Kruskal-Wallis H检验。采用Spearman相关对t-PAIC、乳酸、APACHEⅡ进行相关性分析，并绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)以评估t-PAIC在HIC患者中的诊断价值。P<0. 05 为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 三组热射病患者一般资料及实验室指标比较

三组年龄、性别、白细胞计数、纤维蛋白原水平差异均无统计学意义(P>0.05);与HE组相比，nHIC组和HIC组核心温度、ALT、AST、肌红蛋白、C反应蛋白、FDP、D-二聚体、Lac、GCS评分、APACHEⅡ评分显著升高(P<0.05),血小板计数、白蛋白显著降低(P<0.05);与nHIC组相比，HIC组AST、血肌酐、肌酸激酶显著升高(P<0.05),PT、APTT、R时间、K值显著延长(P<0.05),D-二聚体、FDP、GCS评分、APACHEⅡ评分显著升高(P<0.05),抗凝血酶、MA值、Angle角、CI显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组热射病患者一般资料比较

2.2 三组热射病患者t-PAIC比较

与HE组比较，nHIC组和HIC组t-PAIC显著高于HE组(均P<0.05);与nHIC组比较，HIC组t-PAIC显著升高(P<0.05)。见图1。

图1 三组热射病患者t-PAIC比较

2.3 相关性分析

t-PAIC 与乳酸、APACHEⅡ的相关系数分别为0.500(P<0.001)和0.645(P<0.001),见图2。

2.4 ROC曲线分析

应用t-PAIC 诊断HIC的曲线下面积为0.843(P<0.05);当 t-PAIC 截断值为11.43 ng/mL时，其敏感度为80.0%,特异度为82.2%,见图 3。

3、讨论

本研究基于HIC诊断标准探讨应用t-PAIC预测HIC的临床价值，拟通过比较HE、nHIC、HIC患者凝血功能指标，旨在为临床早期识别HIC提供新的生物学标志物。基础资料显示，HIC组较HE组和nHIC组的AST、血肌酐、肌酸激酶、GCS评分、APACHEⅡ评分显著升高，说明HIC患者器官功能损伤更加严重，具体表现在中枢神经系统、肝肾功能以及心肌损伤程度更深。中暑早期，内皮细胞受损，释放PAI-1增加，纤溶系统受抑制，凝血功能可表现为高凝状态[15]。随着热损伤持续加重，血管内皮细胞受损程度进行性加重，过度释放t-PA,临床表现为凝血时间明显延长，D-二聚体和FDP显著升高，凝血功能总体表现为低凝高纤溶状态[16]。与HE组和nHIC组相比，HIC组常规凝血指标PT、APTT、TT均显著延长，D-二聚体、FDP显著升高，AT、血小板计数显著降低，血栓弹力图指标R时间、K值显著延长，MA值、Angle角、CI显著下降，表明HIC患者凝血功能状态呈现为凝血因子、血小板等凝血底物消耗，纤溶功能亢进。伴随凝血因子和血小板的持续耗竭，HIC可进展为DIC,进而导致死亡。

图3 应用t-PAIC诊断HIC的ROC曲线

图2 热射病患者t-PAIC 与乳酸和APACHEⅡ评分的相关性分析

内皮损伤是热射病引发凝血障碍的基本病理过程，可受到高温打击、炎症刺激、内毒素破坏、组织低灌注等多种因素的综合作用。内皮细胞通透性增加，导致内皮屏障功能丧失、血管渗漏，有效循环量降低，加重组织器官灌注不足形成恶性循环[17]。t-PAIC是由内皮细胞损伤后释放的t-PA和PAI-1聚合而成，因此t-PAIC也被认为是反映内皮细胞功能的指标[18]。既往有报道[19]认为，t-PAIC 17.9 ng/mL可用于诊断脓毒性休克相关的内皮细胞功能障碍。本研究结果显示，HIC患者t-PAIC水平较HE和nHIC组患者均显著升高，且与Lac和APACHEⅡ评分呈正相关，差异有统计学意义，提示临床可根据t-PAIC诊断HIC。绘制ROC曲线分析发现，t-PAIC 诊断HIC的曲线下面积为0.843,取 t-PAIC 截断值为11.43 ng/mL时，其敏感度为80.0%,特异度为82.2%,表明 t-PAIC 对HIC具有较高的诊断价值。

本研究具有以下缺点：一是作为单中心回顾性研究，没有多中心数据支持；二是总体样本量偏少，未来仍需要多中心大样本的临床数据来验证。

综上所述，HIC时血浆t-PAIC水平显著升高，t-PAIC可用于诊断HIC。

参考文献:

[6]宋景春,宋青,张伟,等.热射病性凝血病诊疗中国专家共识[J].解放军医学杂志,2023,48(11):1237-1247.

[12]何龙平,宋景春,彭恩兰,等.血栓调节蛋白和组织纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物在热射病中的诊断价值[J].临床检验杂志,2023,41(1):17-21.

[13]宋青,毛汉丁,刘树元.中暑的定义与分级诊断[J].解放军医学杂志,2019,44(7):541-545.

基金资助:2022年全军基础加强计划项目(2022-JCJQ-ZD-097-11);中国医药教育协会2022重大科学攻关课题(2022KTZ013);江西省卫健委科技计划(202311381);

文章来源:何龙平,钟林翠,余永春,等.血浆t-PAIC对热射病性凝血病的诊断价值[J].中国急救医学,2024,44(06):526-530.