甲状腺恶性肿瘤主要为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC)[1,2]。大量研究表明，131Ⅰ治疗可降低DTC的复发率和疾病特异性死亡率[3]。治疗过程中，部分无远处转移的患者在首次131Ⅰ治疗后可能残留部分甲状腺组织或存在影像学难以证实的微小转移灶。为了进一步提高这类患者的无瘤生存（disease-free survival,DFS）率，核医学科医师通常会依据患者治疗后的131Ⅰ全身显像（131Ⅰ-whole body scan,131Ⅰ-WBS）及对甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）动态监测的结果决定患者是否有必要再次行131Ⅰ治疗，以去除残存的功能性甲状腺组织或影像学无法证实的微小癌灶。Tg已被确定为DTC患者的主要生化肿瘤标志物[4]，是甲状腺癌术后及131Ⅰ清甲和清灶治疗后长期监测和评估疾病状态的重要指标[5]。在DTC的治疗过程中，Tg水平可分为2种状态：（1）停服左甲状腺素钠片（levothyroxine sodium,L-T4)>3周时的刺激性Tg(stimulated Tg,s-Tg）[其中，将首次131Ⅰ治疗前的s-Tg称为术后治疗前刺激性Tg(preablative stimulated Tg,ps-Tg)];(2）甲状腺术后或131Ⅰ治疗后患者规律服用L-T4时的抑制性Tg(supressed Tg,sup-Tg）。有报道指出，s-Tg/sup-Tg的比值可以从一定程度上反映DTC肿瘤细胞的增殖能力[6]，从而为预测131Ⅰ治疗的疗效提供帮助。目前，研究s-Tg及sup-Tg与DTC复发或转移的关系的研究较多，而对未出现远处转移患者再次治疗疗效的研究较少。本研究将探讨无远处转移的DTC患者再次131Ⅰ治疗效果的影响因素，并通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线得到各项指标对DTC患者再次131Ⅰ治疗疗效不佳的诊断界值。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性选取2017年6月至2021年1月在徐州医科大学附属医院行甲状腺全切术并行再次131Ⅰ治疗的DTC患者。纳入标准：（1）已行甲状腺全切或次全切手术并经术后病理明确诊断为DTC;(2）首次131Ⅰ清甲治疗后间隔≥6个月后行再次131Ⅰ治疗。排除标准：（1）病理提示有侵袭性病理亚型（高细胞型、鞋钉型、柱状细胞型和嗜酸细胞癌等）；（2）合并其他原发恶性肿瘤；（3）首次131Ⅰ治疗后6 d全身131Ⅰ-WBS显像提示远处转移；（4)Tg抗体（Tg antibody,TgAb）阳性（TgAb水平>115 IU/mL);(5）临床资料（病理结果、影像学检查结果和门诊随访记录等）不全。最终纳入患者162例，均为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer,PTC）。本研究已通过徐州医科大学附属医院伦理委员会审查（审查意见号XYFY2022-KL344-01）。所有患者入院时均已签署知情同意书。

1.2 131Ⅰ治疗方法

首次131Ⅰ治疗：甲状腺全切术后患者不服用L-T43～4周，且保持低碘状态（碘日摄入量<50μg)2～4周，使促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）水平>30 mIU/L,131Ⅰ治疗剂量为1.11～5.55 GBq，治疗后6 d行131Ⅰ治疗后WBS(posttherapy WBS,Rx-WBS），无远处转移者依据随访结果决定是否再次行131Ⅰ治疗。

再次行131Ⅰ治疗的具体标准：（1)131Ⅰ治疗后随访sup-Tg水平呈现上升趋势（调整L-T4剂量后未见明显改善）的患者；（2）随访过程中supTg水平>10μg/L的患者；（3）甲状腺及颈部淋巴结超声检查明确提示存在血流正常的甲状腺组织或异常淋巴结征象的患者。满足以上条件之一者，停服L-T4>3周，使TSH水平>30 mIU/L后行诊断性WBS(diagnostic WBS,Dx-WBS）；诊断结果由2位独立的核医学科医师分别判定；确定存在异常摄碘病灶后，再行131Ⅰ治疗。此次Dx-WBS结果阴性的患者均不纳入。

再次131Ⅰ治疗：首次131Ⅰ治疗后间隔≥6个月，期间进行TSH抑制治疗，患者规律服用L-T4。治疗前准备与首次治疗前相同，131Ⅰ治疗剂量为1.11～5.55 GBq。

1.3再次131Ⅰ治疗后疗效评估

参考中华核医学学会制定的《131Ⅰ治疗分化型甲状腺癌指南（2021）版》[7]将131Ⅰ治疗效果分为4组：疗效满意（excellent response,ER）组，supTg水平<0.2μg/L或s-Tg水平<1.0μg/L，且TgAb阴性，且影像学示阴性；疗效不确切（indeterminate response,IDR）组，0.2μg/L≤sup-Tg水平<1.0μg/L或1.0μg/L≤s-Tg水平<10μg/L，且TgAb水平稳定或下降，且影像学示阴性，WBS示甲状腺床区微弱显影；生化疗效不佳（biochemical incomplete response,BIR）组，sup-Tg水平≥1.0μg/L或s-Tg水平≥10μg/L或TgAb水平呈上升趋势，且影像学示阴性；结构性疗效不佳（structural incomplete response,SIR）组，Tg或TgAb呈任何水平，影像学示可证实的结构或功能性疾病存在证据。治疗效果中，ER组及IDR组为治疗效果满意组，BIR组和SIR组为疗效不佳组。

1.4临床及病理特征

收集患者的临床病理资料，包括年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤多灶性、淋巴结转移、被膜侵犯、周围软组织侵犯、结节性甲状腺肿、慢性淋巴细胞性甲状腺炎和再次131Ⅰ治疗所用剂量等。收集患者的血清学指标，包括ps-Tg、s-Tg、TSH和Tg Ab水平等。

1.5统计学分析

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用方差分析。计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位间距）[M(Q1,Q3）]表示，多组比较采用KruskalWallis H检验。绘制ROC曲线以获得ps-Tg水平、s-Tg水平及s-Tg/sup-Tg的比值预测DTC患者再次131Ⅰ治疗疗效不佳的最佳诊断界值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1临床疗效

162例行甲状腺全切术并行再次131Ⅰ治疗的DTC患者中，女性119例（73.5%），男性43例（26.5%）；年龄19～79岁，平均年龄45.4岁。ER组53例（32.7%),IDR组46例（28.4%),BIR组31例（19.1%),SIR组32例（19.8%）；疗效不佳组63例（38.9%）。

2.2 ps-Tg、s-Tg及sup-Tg水平

所有患者首次行131Ⅰ治疗前的ps-Tg水平为0.10～500.00μg/L，中位数为15.68μg/L；再次131Ⅰ治疗前的s-Tg水平为0.04～500.00μg/L，中位数为8.10μg/L。2次治疗期间TSH抑制状态下的supTg水平为0.04～114.30μg/L，中位数为1.14μg/L。

2.3治疗反应的单因素分析结果

ER组、IDR组、BIR组和SIR组在年龄（P=0.025）和首次131Ⅰ治疗剂量/131Ⅰ治疗总剂量（P=0.045）方面比较，差异均具有统计学意义（表1）。进一步对年龄及首次131Ⅰ治疗剂量/131Ⅰ治疗总剂量进行组间两两比较发现，差异均无统计学意义（均P>0.05），因此年龄和首次131Ⅰ治疗剂量/131Ⅰ治疗总剂量均不是DTC患者再次131Ⅰ治疗疗效的影响因素。

2.4再次131Ⅰ治疗后不同疗效患者的ps-Tg水平、s-Tg水平和s-Tg/sup-Tg的比值的相关性分析

各疗效组ps-Tg水平、s-Tg水平和s-Tg/supTg比值比较，差异均具有统计学意义（均P<0.05，表2）。组间两两比较显示，ER组和BIR组间、ER组和SIR组间、IDR组和BIR组间以及IDR组和SIR组间ps-Tg水平比较，后组均高于前组（均P<0.05）。ER组和IDR组间、ER组和BIR组间、ER组和SIR组间、IDR组和BIR组间以及IDR组和SIR组间s-Tg水平比较，后组均高于前组（均P<0.01）。BIR组s-Tg/sup-Tg的比值高于ER组（P=0.009）。

2.5 DTC患者ps-Tg水平、s-Tg水平和s-Tg/sup-Tg比值预测再次治疗疗效不佳的ROC曲线

将治疗效果中ER组和IDR组分为治疗效果满意组，BIR组和SIR组分为疗效不佳组，以疗效不佳组为结果变量，分别绘制ps-Tg水平、s-Tg水平和s-Tg/sup-Tg比值预测治疗效果不佳的ROC曲线。ps-Tg水平的ROC曲线下面积（area under the curve,AUC）为0.825，最佳诊断界值为21.24μg/L，约登指数为0.570，敏感度为76.2%，特异度为80.8%（图1，表3）。s-Tg水平的AUC为0.941，最佳诊断界值为8.42μg/L，约登指数为0.770，敏感度为95.2%，特异度为82.8%。s-Tg/sup-Tg比值的AUC为0.809，最佳诊断界值为7.87，约登指数为0.509，敏感度为76.2%，特异度为74.7%。

3、讨论

本研究主要探讨Tg对于DTC患者再次131Ⅰ治疗效果的预测价值，因此排除了一些影响Tg效能的因素，如TgAb阳性。Tg是一种明确由甲状腺细胞产生的标志物[8]，因此成为131Ⅰ治疗后监测疾病状态的重要指标。然而，血清Tg水平并没有明确的界限来区分Tg的来源[9]，无论是残余的良性甲状腺组织、隐匿的肿瘤组织甚至是结构性病灶均有可能产生Tg。因此部分患者需二次或多次131Ⅰ治疗以完全清除残余的甲状腺组织及可能存在的肿瘤病灶，达到疾病缓解或无瘤状态，这时患者体内Tg水平应极低或测不到。国外一项纳入43 738例受试者的多中心研究显示，与经典的PTC比较，侵袭性病理亚型PTC更易发生甲状腺外侵犯、肿瘤多灶性、淋巴结转移及远处转移[10]。为了减少高侵袭性病理亚型本身特性对患者131Ⅰ治疗效果的影响，本研究纳入的患者均为经典型PTC。

表1 再次131Ⅰ治疗的DTC患者治疗效果的单因素分析（例，%）

表2 DTC患者再次131Ⅰ治疗后ER组、IDR组、BIR组和SIR组ps-Tg水平、s-Tg水平及s-Tg/sup-Tg比值的比较

图1 DTC患者ps-Tg水平、s-Tg水平和s-Tg/sup-Tg比值预测再次131Ⅰ治疗疗效不佳的ROC曲线

表3 ps-Tg水平、s-Tg水平及s-Tg/sup-Tg比值预测DTC患者再次131Ⅰ治疗疗效不佳的预测效能的相关指标

研究显示，ps-Tg可以作为独立预测最佳治疗反应的敏感指标，但这些研究普遍未纳入二次治疗患者的随访结果[11,12]。这部分患者无影像学已经明确的远处转移，摄碘能力未出现明显下降，因此再次131Ⅰ治疗仍能发挥较好的效果，多数患者治疗后仍可以达到无瘤或缓解状态。本研究进一步分析患者一般资料（年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤多灶性和2次131Ⅰ治疗剂量等）及血清学指标（ps-Tg、s-Tg和TSH水平等）。结果表明，DTC患者的性别、肿瘤多灶性和肿瘤大小不是再次131Ⅰ治疗疗效的预测因子（均P>0.05）。但有研究认为，甲状腺肿瘤大小和多灶性是影响患者DFS的重要预后因素[13]，与本研究结果存在差异。由于本研究中>1.5 cm即认定为较大的肿瘤，因此得出不同的研究结果，而年龄因进一步组间两两比较时差异均无统计学意义（均P>0.05），因此认为均不是再次131Ⅰ治疗疗效的预测影响因子。这与刘晔等[14]得出的结论一致。除此之外，有研究认为，DTC治疗的整体成功程度高度依赖于一次手术的范围，性别、年龄以及第1次、第2次和累积的131Ⅰ剂量与治疗结果之间没有关联[15,16]，而本研究得出首次131Ⅰ治疗剂量与131Ⅰ治疗总剂量的比值不是再次131Ⅰ治疗疗效的预测影响因子，这与相关研究的结论相似[15,16]。本研究显示，ps-Tg水平、s-Tg水平和s-Tg/sup-Tg比值均是DTC患者再次131Ⅰ治疗疗效的预测因子。目前对于s-Tg及ps-Tg水平的诊断界值的研究尚无统一的定论。陈鹏等[17]指出，术后ps-Tg水平对功能性摄碘灶的诊断界值为40.60μg/L，而Prpic等[18]报道，ps-Tg水平>2.4μg/mL时预测清甲治疗失败的敏感度为93.8%，特异度为52.5%，与本研究得出的21.24μg/L的界值有所不同。可能原因为这些研究选择的疗效评价标准与本研究不同。本研究入选的患者首次131Ⅰ治疗后均未发现有远处转移的功能性摄碘灶，患者整体病情较轻，且未将出现功能性摄碘灶作为唯一的疗效评判标准，可能因此得出低于陈鹏等[17]研究的界值。而本文的疗效不佳组既包含残余甲状腺较多的患者，也包括存在颈部淋巴结或远处转移的患者，因此得出略高于Prpic等[18]预测单纯清甲失败的界值。本研究得出的s-Tg水平的界值为8.42μg/L，未纳入TgAb阳性的患者，如患者出现残甲或转移的情况，其Tg水平的测定不会受到TgAb水平的影响，这一定程度上影响了最终结果。本研究得出的s-Tg/sup-Tg比值的诊断界值为7.87。有报道指出，s-Tg/sup-Tg比值对淋巴结转移的诊断界值为4.559[19]。另外，有学者指出，当s-Tg/sup-Tg比值>4.3时对清甲后转移的诊断准确度可达92.3%[6]，均略低于本研究得出的界值。但本研究的结局变量中包括最后1次治疗后的随访过程中sup-Tg水平控制不佳的患者，可能因此得出略高的诊断界值。

综上所述，ps-Tg及s-Tg水平均是DTC患者再次131Ⅰ治疗疗效的预测因子，其中s-Tg水平的敏感度和特异度都高于ps-Tg水平，可以更好地作为再次治疗疗效的预测指标。本研究得出的ps-Tg水平的诊断界值高于多数报道得出的结论[17,18]，提示首次治疗时ps-Tg过高但未见明确远处转移的患者更有可能出现再次治疗疗效仍不理想的情况，更有必要对这类患者进行Tg水平的动态监测。另外s-Tg/sup-Tg比值对预测再次治疗疗效有一定的参考作用，但是否能进一步补充ps-Tg及s-Tg水平的预测价值仍需进一步研究，这也是本研究的不足之处。

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文章来源:郭卫,李智勇,朱辉,等.分化型甲状腺癌患者术后再次131Ⅰ治疗疗效的影响因素分析[J].实用肿瘤杂志,2024,39(03):270-275.