复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ulcer,RAU），又称复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer,ROU），是口腔黏膜疾病中常见的炎症性溃疡疾病。RAU发作周期长短不一，可分为发作期（前驱期-溃疡期）、愈合期、间隙期，且具有自限性。患者疼痛症状明显，不仅严重影响患者的进食、发音等日常行为，还会增加患者的精神和心理压力[1]。RAU目前病因及致病机制尚不明确，治疗手段以对症治疗为主，缺乏特异性疗法。在近年来的研究中，RAU发病与免疫因素的研究报道较多，提示免疫因素与RAU发生密切相关，尤其是细胞免疫[2,3]。本文就免疫因素在复发性阿弗他溃疡发病过程中的研究进展作一综述。

一、RAU与细胞免疫

T淋巴细胞亚群是衡量机体免疫功能重要指标，根据细胞表面的膜蛋白的不同，T淋巴细胞可分为CD3+、CD4+和CD8+细胞。所有T淋巴细胞均显示CD3+阳性，其中CD4+、CD8+细胞参与机体免疫反应的多个过程，是重要的免疫调控细胞。CD4+细胞在激素及细胞因子等多种因素调控下，又可分化为Th1和Th2两个细胞亚群，Th1细胞亚群主要参与介导细胞免疫应答，Th2细胞亚群则辅助体液免疫应答。而CD8+细胞可以特异性直接杀伤靶细胞。通常情况下，CD4+/CD8+的值在正常范围内波动，机体免疫处于平衡状态。当CD4+/CD8+比值发生明显变化时，说明机体免疫功能处于失衡状态，容易导致多种疾病的发生。

病理学研究显示，在RAU发病前期，病损部位有大量T淋巴细胞浸润，前驱期以T辅助细胞(CD4+,Th)占多数，导致局部上皮细胞内空泡形成以及局部的血管炎症，表现为病损周围有红晕带；溃疡期转为以细胞毒T细胞(CD8+,Ts/c)为主，局部的反应导致局部组织细胞损伤；愈合期T辅助细胞(CD4+,Th)再次占据多数，进行上皮细胞修复和重建创伤愈合，上述反应均提示T淋巴细胞与RAU的发生、转归密切相关。目前大多研究显示，RAU患者CD3+/CD4+水平和CD4+/CD8+比值降低,CD8+水平升高，T细胞亚群处于失调状态，免疫应答反应异常[4]。同时，T细胞亚群失调也可破坏细胞因子网络的平衡，影响机体正常免疫功能。

此外，转录因子核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB）已被证实是免疫应答的中枢协调因子，在先天性和适应性免疫中发挥重要作用。NF-κB位于活化的T细胞途径的信号终端，NF-κB从胞浆穿梭到细胞核，启动促炎和抗炎细胞因子的表达，包括TNF-α、IL-6和IL-10，提示可能参与RAU的发生[5,6]。张敬[7]等通过分析NF-κB信号转导通路与RAU的相关性，认为NF-κB-94 ins/del ATTG位点是RAU发生的易感基因位点，携带D等位基因的个体患RAU的风险较显著增高，表明NF-κB信号转导通路与RAU发生有一定关系，其机制可能是NF-κB水平改变，影响炎症相关细胞因子、趋化因子等的分泌，进而影响口腔黏膜损伤及溃疡愈合。

二、RAU与体液免疫

体液免疫由B细胞产生的抗体介导，主要针对胞外病原体和毒素。免疫球蛋白与补体均参与体液免疫。免疫球蛋白如IgA、IgG和IgM在黏膜发生炎症的过程中具有保护作用。补体如C3、C4被激活形成补体复合物，发生多种生物学效应，参与免疫过程。

1. 免疫球蛋白：

抗体是介导体液免疫的重要效应分子，是免疫系统在抗原刺激下，由B细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。有多项研究探讨了RAU与免疫球蛋白之间的关系，但结果各有不同。邹俐琳等的研究显示，RAU患者IgG、IgA水平与健康人群相比升高,认为RAU患者在患病期间免疫球蛋白水平升高，利于Ⅱ、Ⅲ型变态反应的发生，进而引起细胞和组织的损伤[8]。还有研究显示，RAU患者的抗体水平与健康人群低,且随着病程延长、复发次数增多，血清内IgA、IgG等的下降越为明显。抗体水平下降，机体失去其对黏膜的保护性作用，增加对病原体的易感性，溃疡发生的风险提高[9]。综上所述，目前对RAU的发生与免疫球蛋白水平变化的关系没有定论，上述研究结果存在的差异可能与病情进展、病程等因素存在关系，对于溃疡形成时免疫球蛋白发挥的免疫作用还有待进一步研究。

2. 补体：

补体系统是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统，包含多种成分，如补体固有成分、补体、调节蛋白、补体受体、模式识别受体以及多种蛋白酶等，补体系统可以通过经典途径、凝集素途径和旁路途径3条途径激活补体。补体不仅参与机体固有免疫，也是抗体发挥免疫效应的重要机制之一，并在不同环节参与适应性免疫应答及其调节[10,11]。有多项研究探讨了RAU与补体之间的关系，但结果各有不同。李海波等的研究显示，RAU组患者体内补体C3、C4水平明显高于健康人群，提示RAU患者可能存在体液免疫功能亢进[12]。C3、C4的升高与IgG升高有着密切关系。IgG可通过经典途径激活补体，因而IgG升高也一定程度上引起C3、C4的升高。然而，陈志杰等的研究显示，RAU患者体内补体C3、C4水平明显低于健康人群，可能是因为补体经典激活途径激活，大量C3、C4被消耗形成补体复合物，沉积在局部黏膜基底或结合于口腔上皮细胞并发挥生物效应[13]。另有邹俐琳等的研究显示，RAU发病与补体水平变化无相关性，RAU主要是由T细胞亚群变化引起[8]。补体水平异常以及功能障碍，已被证实与多种疾病的发生和发展过程密切相关，关于RAU发病与补体之间的关系还需进一步研究。

三、RAU与细胞因子

细胞因子具有调节固有免疫和适应性免疫细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。辅助性T细胞（Th细胞）其产生细胞因子、生物效应等的不同,可以分为Thl、Th2、Thl7等亚群[14,15]，见图1。

图1 Th细胞亚群及溃疡形成（部分由Figdraw绘制）

Th1细胞主要产生IFN-γ、TNF-α、IL-2等Th1型细胞因子，主要介导细胞免疫应答。Th2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等Th2型细胞因子,主要介导体液免疫应答。其中IFN-γ、IL-4分别是最典型的Th1、Th2类细胞因子。当Th1和Th2某一亚群功能升高,另一亚群功能则下降,导致Th1亚群占优势或Th2亚群占优势,该现象称为Th1/Th2漂移。目前大多数研究以IFN-γ/IL-4比值判断Th1/Th2漂移[3,16,17]。

Th17是不同于Th1细胞和Th2细胞的新型的CD4+Th细胞亚群,弥补了经典的Th1/Th2介导效应机制的不足，因此被称为第三类效应性T细胞[18]。Th17细胞特异性分泌促炎症因子IL-17,Th17的增殖分化依赖于IL-23、IL-6、TGF-β等，具有独立的分化调节机制。通过与IL-17受体特异性结合发挥生物学作用,介导自身免疫反应性疾病和炎症反应的发生、发展[19,20]。

1. Th1细胞因子

(1)IL-2:IL-2是具有多种生物活性的细胞因子，具有促进T细胞增殖和细胞转化分化的作用，同时可以促进B淋巴细胞增殖速度加快，提高NK细胞杀伤力、介导拉克（LAK）细胞分化的作用，在临床上可以用于提高免疫力、抗肿瘤等[21,22]。有研究结果显示，RAU患者IL-2水平升高，当出现炎症反应时TNF-α升高可刺激IL-2作为促炎细胞因子的释放,进而加重炎症反应及溃疡[13,23]。另有研究结果显示，RAU患者IL-2水平下降[9]，但具体机制尚不明确：有研究认为IL-2下降将抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖、活化，进而阻碍免疫应答反应的发生以及损伤部位的修复，因此IL-2不利于溃疡愈合，会导致RAU发生及病情加重；还有研究认为IL-2水平下降可影响B淋巴细胞增殖速度，以及APC抗原呈递和抗感染能力,不利于杀灭病原菌，延长愈合时间。IL-2位于免疫调节网络的核心位置，具有多种生物学效应广泛，因此IL-2水平的改变可能对机体免疫的多个环节造成影响，同时患者处于不同的时期，IL-2的作用也不尽相同。所以针对RAU发生与IL-2水平的关系仍有待进一步研究。

(2)IFN-γ:IFN-γ主要是由NK细胞和Th1细胞产生，与其受体IFNGR结合，介导生物学效应。IFN-γ可以通过抗原提呈细胞诱导MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子的表达，进一步活化抗原提呈系统，间接促进细胞免疫应答，同时还可以结合T细胞表面IFNGR，促进T细胞的Th1分化，抑制Th2、Th17分化[24,25]。有研究显示RAU患者IFN-γ含量下降[26]，并且不同临床类型之间存在差异。陈茜等研究通过分析不同类型RAU患者血清IFN-γ水平发现，IFN-γ表达水平与临床类型、溃疡面积、疼痛程度呈正相关，轻型、重型RAU患者的IFN-γ水平均提高，且重型患者的IFN-γ水平高于轻型患者[17]。IL-2与IFN-γ具有相关性[27,28]。IL-2、IFN-γ均可刺激T细胞分化为Th1细胞，同时能上调MHCⅠ类、Ⅱ类分子的表达，活化单核、巨噬细胞，分泌多种具有促进创面修复作用的生长因子，如EGF、FGF、IFNs和TGF。

(3)TNF-α:TNF-α主要由多核巨细胞产生，具有广泛的生物学活性，具有调节机体免疫的功能，还具有介导炎症反应、组织损伤、休克等病理生理反应的作用。TNF-α可以直接作用于血管内皮细胞，损伤细胞或者导致血管功能紊乱。同时，TNF-α作为一种重要的炎性介质，在抗感染方面具有重要作用，可以通过与转录因子NF-κB相互促进分泌，同时诱导其他促炎因子的分泌，如IL-1、IL-8等，进一步放大炎症信号[29]。多位学者的研究结果显示，RAU患者血清TNF-α水平较健康人群明显提高[9,13,30],且TNF-α水平与病情轻重呈正相关，即病情越重,TNF-α水平越高。在RAU患者中,TNF-α含量升高还可以促进其他炎性因子的含量升高，如IL-2、IL-6、IL-8，使其作用于口腔黏膜；同时TNF-α会损伤血管内皮细胞、破坏氧化还原系统平衡，上述过程共同加重RAU患者病情。沙利度胺具有抑制TNF-α的作用[31]，吴晓玲等已证实沙利度胺可用于免疫功能亢进的口腔溃疡患者的治疗和预防，提示了TNF-α在RAU发病过程中的作用[32]。

2.Th2细胞因子

(1)IL-4:IL-4可以抑制TNF-α、IL-1、IL-6等促炎因子的分泌，具有在感染性和炎症性疾病中具有抑制巨噬细胞的活化的作用。有研究结果显示IL-4表达水平显著高于健康人群[17]。

(2)IL-10:IL-10是由Th2产生的抑炎因子，是细胞因子网络的中心环节，有较强的抗炎作用和免疫抑制作用。张敬等[33]研究结果显示，RAU患者的IL-10水平显著高于健康人群，提示IL-10含量改变可能与RAU发生有关系。另有研究通过分析不同临床分类RAU患者IL-10水平，发现IL-10表达水平与临床类型、溃疡面积呈正相关，重型RAU患者IL-10水平明显高于轻型RAU，提示IL-10表达水平可能与病情严重程度相关[20,33,34]。IL-10可以通过树突状细胞发挥免疫抑制作用，下调其表面MHC-Ⅱ类分子和共刺激分子CD80和CD86表达水平，抑制抗原提呈能力，同时还可以抑制Th1细胞分泌细胞因子导致Th1/Th2漂移，导致机体内免疫失衡。

(3)IL-6:IL-6由Th2型细胞产生，涉及多个生理过程，参与免疫应答、调节炎症反应。IL-6与受体IL-6R和糖蛋白130结合，通过JAK激酶激活信号转导和激活STAT3，如果信号通路受阻，就会导致炎症反应、自身免疫性疾病等发生[35]。在既往RAU患者中，已经发现IL-6含量的升高，促炎因子IL-6释放会加重炎症反应，促使溃疡进一步加重[36]。

3.Th17细胞因子

IL-17主要由Th17细胞产生，并且具有多种生物学效应，IL-17过表达可刺激促炎因子的分泌如IL-6、IL-8，以及趋化因子如MCP-1、组织降解蛋白酶等的表达，介导炎症细胞的聚集及组织损伤，进一步扩大炎症反应[20,37,38]。

IL-17与多种细胞因子存在密切关系。如IL-6、IL-17与Th17细胞间存在正反馈的环路，IL-17促进IL-6分泌，同时IL-6的存在还能促进IL-17的分泌[39]，在RAU发病期,由于机体IL-17表达水平增高，IL-6含量也随之增加，二者协同作用加重了RAU患者发作时的免疫异常应答及炎症症状。IL-17与IL-23之间也存在密切关系，IL-23是Th17细胞活化的上游分子，IL-23可以促进IL-17的表达?介导Th17细胞发挥生物学效应[40]。

Th17细胞和具有免疫应答负调控作用的Treg细胞之间相互拮抗和制约，以类似于Th1/Th2细胞的方式维持动态平衡[41]。王栋等的研究结果符合上述观点，其结果显示RAU患者CD4+CD25+Foxp3+Treg下降，IL-17含量升高，二者呈负相关[42]。

4.细胞因子与Th1/Th2变化

细胞因子、胞内信号转导通路、核转录因子三个环节共同调控着Th1/Th2的极化，其中任何一个环节异常都可能导致Th1/Th2漂移。转录因子T-bet和GATA-3分别是Th1细胞、Th2细胞特异的转录因子，被认为是调节Th1/Th2机化的关键因素。Th1细胞、Th2细胞的激活过程如下：在受到外源性抗原刺激后，Th1细胞通过激活STAT1途径，定向Th1细胞分化，表现为T-bet表达上调，GATA-3表达下调；Th2细胞通过激活STAT6途径，定向Th2细胞分化，表现为GATA-3的表达上调，T-bet表达下调[43]。

国内研究结果大多显示RAU表现为Th2优势应答，即Th2细胞数量增加、功能活化，伴随Th2型细胞因子（IL-4、IL-6、IL-10）的大量分泌。朱金晓等的研究显示，RAU患者GATA-3表达上调，T-bet表达下调，表现为T-bet/GATA-3比值低，导致Th1/Th2漂移，抑制了宿主的细胞免疫应答,这可能是RAU患者溃疡反复发作的重要原因之一[44]。

与国内大多数学者结论相反的，国外学者检测结果多显示RAU患者体内表现为特殊高表达的Th1样基因谱[45,46]。分析其原因，可能是RAU发病受到多种因素影响，除了免疫状态改变外，还受到其他多种因素影响。国内、外研究结果不同，可能与不同人种、地区间免疫状态不同有关。对于上述观点，还有待进一步研究。

四、RAU与固有免疫

NK细胞对T、B细胞均有调节作用，具有增强机体早期抗感染能力和免疫监视能力。有研究认为，RAU患者的NK细胞活性下降，明显低于正常水平[15]，同时在RAU患者体内存在着中性粒细胞的迁移，说明固有免疫功能的紊乱也可能是RAU发病机制之一[47]。

五、总结与展望

RAU根据临床特征，可分为三种类型：轻型、重型、疱疹样型，其中轻型占比最多，达75～85%[48]。在上述多数研究中，均显示RAU发病与免疫功能异常密切相关，但结果不均相同。分析原因可能与纳入研究者多为轻型RAU患者、未排除合并其他系统性疾病、未排除其他RAU危险因素、检测指标单一、缺乏追踪随访等有关，上述原因均可导致研究设计存在缺陷，产生结论差异。目前已有研究显示，RAU发病与其他黏膜类疾病[49]、微量元素[50,51]、肿瘤[52]、微生物感染[53～55]等有关，为更加完善地阐述免疫因素在RAU发病机制中的作用，在未来应扩大样本、进行多中心、多指标联合检测的实验设计，以获得更加准确的研究结果。

诱导人体免疫应答类型的重要因素之一是细胞因子[56]。Th1型细胞因子，包括：IL-2,IL-12,IFN-γ和TNF-α，决定了自身免疫的倾向，诱导细胞免疫反应，并刺激IgG的分泌。Th2型细胞因子，包括：IL-4,IL-5,IL-10和IL-13，表现出抗炎特性，刺激体液免疫反应和IgE的分泌。研究发现RAU是针对口腔粘膜特定区域的增强免疫反应发展而来的[56]，该反应在不正常启动的细胞因子级联反应中发生，这些细胞因子激活某些免疫过程[57]。此外，在许多研究中还强调了自身免疫在疾病发展中的作用[58]。两种类型的免疫反应：体液免疫和细胞免疫可能在RAU患者中受到干扰。因此，为了确定RAU中免疫应答的机制，有必要确定患者的细胞因子谱。

除了通过上述免疫指标的改变可以提示RAU发生外，炎性因子基因多态性改变也被证实可能与RAU发生有关[37,59～61]，通过检测RAU患者的基因多态性，可以得出RAU患病的易感基因位点，对预测RAU发生以及精准治疗提供依据。通过对免疫因素在RAU发病过程中的研究，可以预测RAU的发病以及建立更加准确的诊断模型，寻找更佳精准的治疗靶点。针对上述影响因素，未来可以借助T细胞亚群的检测分析、血清抗体水平测定、唾液细胞因子谱改变、易感基因位点检测等多种方式对RAU进行辅助诊断，并指导临床用药。

综上所述，RAU的病因仍不明确，可能是一种多因素联合所导致的炎症性疾病，与免疫因素、微生物因素、激素、微量元素水平、消化系统、药物因素和遗传因素等有关。其机制可能是具有基因易感性的个体，在受到外界因素（如药物、微生物等）影响时，激活了机体内的异常免疫应答，导致口腔黏膜上皮破坏，从而造成溃疡病损。通过对RAU发病机制的研究不断深入，临床医师可以针对可能的致病因素进行阻断性治疗，缩短病程，减缓患者痛苦，同时也为发现更精准的治疗靶点提供可能。

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文章来源:赵力如,罗雅娴,毛家奇,等.免疫因素在复发性阿弗他溃疡发病过程中的研究进展[J].现代口腔医学杂志,2024,38(05):372-377.