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椎管内应用艾司氯胺酮的临床研究进展

2024-06-28 131 上传者：管理员

摘要：艾司氯胺酮在国内上市不久，是一种静脉全麻药，在临床上广泛应用于各种全身麻醉和抗抑郁治疗。研究发现艾司氯胺酮可安全用于椎管内，在亚麻醉剂量下即可以产生镇痛、镇静和抗抑郁作用。本文综述了艾司氯胺酮在椎管内作用的机制、安全性、不良反应和各种临床应用，为进一步深入研究提供相应的参考。

关键词：
抗抑郁
椎管内
艾司氯胺酮
镇痛
静脉全麻药
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氯胺酮应用于临床已经有半个多世纪，是目前唯一兼有镇静、镇痛和麻醉作用的静脉全麻药，同时还具有抗炎、抗抑郁的作用[1,2]。上世纪八十年代，硬膜外注射氯胺酮可以产生镇痛作用首次报道后，各种有关椎管内应用氯胺酮的药理学、毒理学、作用机制、动物实验和临床研究相继发表，但由于市面上的氯胺酮含有防腐剂氯化苄甲氧胺，应用于鞘内可能会有神经毒性，这限制了氯胺酮在椎管内应用的进一步研究[3]。艾司氯胺酮（即右旋氯胺酮）是氯胺酮的同分异构体，因其不添加防腐剂三氯叔丁醇，可安全用于椎管内，在药效、可控性、副作用等方面明显均优于氯胺酮[4]。现就椎管内应用艾司氯胺酮的临床应用研究进展综述如下。

1、椎管内注射艾司氯胺酮的作用机制

艾司氯胺酮是氯胺酮的旋光异构体，比氯胺酮有更高的效价比，其主要作用由对NMDA受体的非竞争性抑制产生的，艾司氯胺酮还与M胆碱能受体、阿片类受体、单胺类受体、钠离子通道、钙离子通道和其他嘌呤受体相互作用。在临床中，艾司氯胺酮经静脉、肌注或鼻喷等途径用药时均可以产生比较确切的镇痛作用[5]，但在椎管中应用的镇痛作用机制还不清楚，可能有以下4种作用机制：（1）艾司氯胺酮是中枢神经系统NMDA受体的非特异性阻断剂，它产生全身麻醉、镇痛的主要机制是阻断兴奋性神经传导的NMDA受体。研究显示与氯胺酮相比，艾司氯胺酮与NMDA受体亲和力更强，药效是氯胺酮的2～3倍，静脉使用一半剂量的艾司氯胺酮就能达到相同麻醉深度[6]。目前通过大鼠实验的研究表明，大脑和脊髓里存在大量的NMDA受体，硬膜外注射艾司氯胺酮后，通过弥散进入蛛网膜下腔，或经蛛网膜下注射艾司氯胺酮，可直接作用于脊髓上的NMDA受体，经过脑脊液循环至颅内，作用于大脑的NMDA受体。（2）研究证明氯胺酮可与脑、脊髓内的阿片受体结合，兴奋阿片受体，特别是氯胺酮的异构体艾司氯胺酮具有一定的阿片μ受体激动作用，这可部分解释此药在椎管内应用的镇痛作用。文献报道，与左旋氯胺酮及氯胺酮比较，艾司氯胺酮对阿片类受体的亲和力更高，试验还发现纳洛酮不能完全拮抗艾司氯胺酮在人体内产生的镇痛效应，说明艾司氯胺酮的镇痛作用不仅仅是通过作用于阿片类受体[7]。（3）王欣[8]等研究发现，艾司氯胺酮可以通过阻滞电控性钠通道，对脊髓和周围神经具有显著的局部麻醉作用，但其局部麻醉作用较弱，大剂量使用全身麻醉会掩盖局部麻醉作用。（4）艾司氯胺酮具有的抗炎作用，最近研究发现氯胺酮可抑制激活蛋白1和NF-κB介导的炎症级联反应导致降低患者中IL-6和TNF-α的表达[9]。

2、椎管内注射艾司氯胺酮的安全性

艾司氯胺酮应用于椎管内的安全性必须首先在动物实验上得到证实，Acosta等[10]通过五只狗的硬膜外导管注射艾司氯胺酮1 mg/kg，每天两次，持续10 d，一只狗在同一时间注射相同体积的生理盐水。结果每次硬膜外注射艾司氯胺酮后都会出现运动和感觉阻滞，而注射生理盐水的狗没有出现阻滞现象，两组均未发现脑膜细胞的改变。Lima Filho等[11]将20只成年雌性兔分为两组，一组蛛网膜下腔注射5%的艾司氯胺酮，另一组注射相同体积的生理盐水，养殖21 d后处死，取部分腰骶部脊髓进行免疫组织学以评估神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP），并使用苏木精和伊红（HE）染色评估组织学。结果显示两组的神经组织（神经根和脊髓）或脑膜均未发现组织学病变。Rojas等[12]将1 mg/kg的艾司氯胺酮注射于狗的蛛网膜下腔，也未发现有脊髓组织或脑膜的临床或组织学改变。迄今为止，在国内外文献中还没有查询到临床上有关椎管内应用小剂量艾司氯胺酮出现神经系统后遗症的报道。

3、椎管内注射艾司氯胺酮的不良反应

艾司氯胺酮常见的不良反应有头晕、恶心、呕吐、精神症状和心血管反应，据文献报道在椎管内使用艾司氯胺酮的不良反应较少。TTang等[13]在硬膜外艾司氯胺酮和吗啡用于剖宫产术后镇痛的研究中，发现吗啡中添加艾司氯胺酮改善了剖宫产的术后镇痛，而不会增加不良事件的发生率。Tan等[14]研究证实艾司氯胺酮引起的精神不良反应与剂量和时间呈正相关。静脉注射艾司氯胺酮时，可引起心率、血压和心输出量增加，是因为艾司氯胺酮具有中枢拟交感神经作用。但Mihaljevic等[15]在硬膜外注射0.25%的布比卡因中加入25 mg的艾司氯胺酮，结果发现硬膜外给予低剂量的艾司氯胺酮并没有拟交感神经作用，它没有改变血压、脉搏等。

4、椎管内注射艾司氯胺酮的临床应用

艾司氯胺酮在国内上市不久，国内对艾司氯胺酮的临床应用研究绝大多数用于全身麻醉的诱导和维持[16]。在国外，艾司氯胺酮作为椎管内麻醉的辅助用药已经开始应用于临床[17]。目前艾司氯胺酮应用于椎管的一些临床作用主要有以下几类。

4.1超前镇痛

NMDA受体拮抗剂是临床上常用的超前镇痛的药物之一，它通过减少疼痛通路中的有害刺激的输入，降低痛觉过敏。因为伤害性传递和突触可塑性与NMDA受体的激活密切相关，所以减少NMDA受体激活的治疗可能会预防疼痛。艾司氯胺酮以非竞争性方式阻断NMDA受体的激活，亚麻醉剂量的艾司氯胺酮可以减少术后疼痛[18]。Silva等[19]对29例子宫切除手术进行双盲试验，在手术切皮前30 min经硬膜外给于0.25%布比卡因+25 mg的艾司氯胺酮，评估细胞因子浓度、疼痛强度、首次要求镇痛的时间和使用镇痛剂的总量，结果显示实验组减轻了切口后12 h的疼痛强度，且不改变细胞因子浓度。Himmelseher等[20]在全膝关节置换术前10 min，实验组经硬膜外注射0.25 mg/kg的艾司氯胺酮，对照组经硬膜外注射0.9%的氯化钠，结果显示在手术损伤前硬膜外使用小剂量的艾司氯胺酮可减少损伤引起的痛觉过敏。

4.2椎管内麻醉的辅助用药

艾司氯胺酮的局部麻醉作用较弱，Marhofer等[21]研究认为骶管内应用1 mg/kg的艾司氯胺酮可以取得与布比卡因相同的镇痛效果。但需要的剂量较多，其全身麻醉作用会掩盖局部麻醉作用，同时大剂量使用会有神经毒性的风险，所以临床上一般将小剂量的艾司氯胺酮作为椎管内麻醉的辅助用药。Unlugenc等[22]在剖宫产手术中，蛛网膜下腔给与的10 mg布比卡因中，分别添加生理盐水，0.05 mg/kg艾司氯胺酮，25μg芬太尼各1 m L，结果显示添加艾司氯胺酮比单纯使用布比卡因可以产生更加快速的感觉和运动阻滞，脊髓阻滞的节段性扩散也得到了增强，而芬太尼组的镇痛时间更长。王晖玥等[23]研究发现，在行髋关节置换术的老年患者中，蛛网膜下腔给药后，分别于硬膜外腔推注0.1 mg/kg的艾司氯胺酮、0.2 mg/kg的艾司氯胺酮和生理盐水各5 m L。结果发现硬膜外推注小剂量的艾司氯胺酮可使患者麻醉后的血流动力学保持相对稳定，明显延长蛛网膜下腔的阻滞时间，术后镇痛也得到改善。综上所述，小剂量艾司氯胺酮作为椎管内麻醉的辅助药物时，具有减少麻醉起效时间，增强麻醉效果的优势，还能保持血流动力学的相对稳定，延长镇痛时间，在一定程度上促进了椎管内麻醉患者的恢复。

4.3术后镇痛

椎管内应用氯胺酮用于硬膜外术后镇痛在国内外的报道较多[24,25,26,27]。越来越多的证据证明围手术期使用小剂量艾司氯胺酮可明显减少痛觉过敏，降低术后疼痛，延长镇痛时间，减少术后患者对镇痛药物的需求量。Feltracco等[28]通过一项对140名胸外科手术患者的研究，结果显示硬膜外输注小剂量的艾司氯胺酮比硬膜外单纯使用罗哌卡因提供了更好的术后镇痛。Himmelseher等[20]在膝关节置换术中硬膜外使用0.25 mg/kg的艾司氯胺酮和罗哌卡因作为术后镇痛，结果显示膝关节置换术后24和48 h疼痛缓解增强，术后48 h镇痛需求减少，且不良反应没有增加。

4.4慢性疼痛的治疗

艾司氯胺酮在慢性疼痛的治疗方面有一定的疗效，包括癌性疼痛、神经病理性疼痛、复杂区域疼痛综合征等，其机制可能是艾司氯胺酮通过阻滞NMDA受体降低中枢敏化，减轻慢性疼痛[7]。椎管内应用艾司氯胺酮也是治疗慢性疼痛的途径之一。Vranken等[29]通过连续蛛网膜下腔使用艾司氯胺酮成功治疗一名神经性癌症疼痛，当患者在阿片类药物给药后出现镇痛不足或者严重副作用时，添加艾司氯胺酮治疗后患者的疼痛缓解明显改善，整体的生活质量更高了。Sator等[30]也报道一例有严重颈椎和腰椎骨关节病史及腰椎多次手术所致的严重的区域疼痛综合征患者，初始鞘内吗啡泵（吗啡4 mg/d+可乐定150μg/d）缓解疼痛也不能让患者满意，以后鞘内吗啡日剂量逐渐增加至75 mg/d，同时口服非甾体抗炎药，抗抑郁药阿米替利，抗惊厥药加巴喷丁患者依然疼痛难忍，笔者团队在鞘内泵中加入艾司氯胺酮41.5 mg后，吗啡使用量降至13.3 mg/d时患者疼痛控制良好，并未见任何精神副作用。这个病例说明艾司氯胺酮和吗啡可显著性改善镇痛，从而减少鞘内吗啡剂量并逆转长期鞘内应用吗啡而产生的耐受性。Gupta等[31]通过一项随机双盲实验，结果发现艾司氯胺酮是硬膜外皮质类固醇治疗慢性腰椎神经根性疼痛的一种安全有效的辅助用药。

4.5无痛分娩

椎管内应用艾司氯胺酮用于无痛分娩的报道较少，黄子娟等[32]选取100例单胎足月初产妇为研究对象，将产妇分为联合组（10mg艾司氯胺酮+0.15%盐酸罗哌卡因）和罗哌卡因组（0.15%盐酸罗哌卡因），每组各50例，两组均采用硬膜外镇痛泵镇痛，研究中发现联合组用于无痛分娩效果更好，不良反应发生率更低，且对新生儿无明显影响。

4.6抗抑郁

艾司氯胺酮在2019年就被PDA批准用于抗抑郁治疗，其主要的应用途径是口服、鼻喷和静脉[33,34]，而经椎管内途径给药仅有对产妇镇痛时观察其对产妇产后抑郁的影响。黄子娟[32]等在分娩镇痛中发现硬膜外使用10 mg艾司氯胺酮有利于降低产后抑郁的发生率。

5、总结和展望

综上所述，艾司氯胺酮应用于椎管内是安全的，具有麻醉和镇痛作用，同时还有抗抑郁作用，甚至对阿片类耐药的患者亦有良好的效果。亚麻醉剂量艾司氯胺酮应用于椎管内的不良反应少见，其在稳定呼吸和循环系统方面安全性亦很出色。其作用机制可能与阻断髓内NMDA受体，兴奋阿片类等受体有关，同时具有抗炎作用，还可能是抑制了下行疼痛通路甚至直接阻断局部神经纤维的传导。艾司氯胺酮在国内上市不久，作为静脉全麻药已经被广泛使用，但在椎管内使用的应用研究仍寥寥无几，值得进一步研究和探索。

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基金资助:国家自然科学基金(81974171;82271254);江苏省双创团队领军人才项目(JSSCTD202144);南通市卫生健康委员会科研课题(MSZ2023075);

文章来源:孙玉峰,杨小林,丁颖,等.椎管内应用艾司氯胺酮的临床研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(07):826-830.