神经梅毒(neurosyphilis, NS)由苍白密螺旋体(treponema pallidum, TP)侵犯中枢神经神经系统引起脑脊膜、脑血管、脑实质、脊髓等病变，临床表现可从无任何神经系统症状、体征至复杂多样的神经受损症状，严重者甚至产生难以逆转的器官功能障碍。人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)具有嗜神经性，可导致脑膜病变，使得多种病原体包括TP容易通过血脑屏障，导致中枢神经系统感染。近年来HIV及梅毒感染率居高不下[1],神经梅毒的发病率亦相应上升。为进一步了解HIV感染者神经梅毒有症状组与无症状组不同的临床与实验室特征，本研究总结分析110例HIV感染合并神经梅毒的特点，为如何采取有效措施预防症状性神经梅毒提供依据。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取广州医科大学附属市八医院2016年1月至2022年6月住院治疗的110例HIV合并神经梅毒患者作为研究对象，对其临床资料、实验室及影像学特征进行回顾性分析。HIV感染的诊断标准符合《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》[2]。参考2015年美国性传播疾病指南[3]及2020年中国性传播疾病指南[4],神经梅毒纳入标准为：①血清梅毒螺旋体明胶颗粒凝集实验(treponema pallidum particle agglutination test, TPPA)阳性和甲苯胺红不加热试验(tolulized red unheated serum test, TRUST)阳性；②脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)TPPA和/或TRUST阳性；③CSF TRUST阴性者需满足白细胞计数>20×106/L和(或)蛋白量>500 mg/L;满足以上条件且伴明显神经精神症状者为有症状神经梅毒(symptomatic neurosyphilis, SNS),无任何神经系统症状和体征仅有脑脊液异常者为无症状性神经梅毒(asymptomatic neurosyphilis, ANS)。排除标准： ①其它病原体引起的脑脊液异常；②有精神疾病家族史患者；③HIV抗体阴性。本研究已经广州医科大学附属八医院医学伦理委员会审核批准。

1.2研究方法

1.2.1收集患者的临床资料

初次诊断神经梅毒时患者的年龄、性别、感染途径、家族史、临床症状和体征、既往梅毒病史及驱梅史、HIV感染时长及抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)情况。

1.2.2实验室检测方法

血清进行HIV抗体、CD4+T淋巴细胞亚群、HIV-1 RNA载量检测及TPPA、TRUST;脑脊液进行压力测定和TPPA、TRUST、WBC计数、蛋白定量的检测、以及墨汁染色、抗酸染色、细菌、真菌培养等病原体检查。人类免疫缺陷病毒(1+2型)抗体检测试剂盒由安倍医疗器械贸易有限公司提供，采用免疫印迹法按照说明书进行检测。HIV-RNA载量测定使用罗氏公司人类免疫缺陷病毒(I型)核酸检测试剂盒(PCR-荧光探针法)在罗氏COBAS AmpliPrep COBAS TaqMan全自动荧光定量PCR仪上进行扩增分析，检测下限<20拷贝/mL。CD4+T淋巴细胞计数采用白细胞分化抗原CD3/CD8/CD45/CD4检测试剂盒及相关试剂(上海碧迪生物科学公司)按照说明书检测。TPPA试剂盒来源于日本国内富士瑞必欧株式会社，TRUST试剂盒购于上海荣盛生物药业有限公司，脑脊液白细胞采用日本希森美康公司全自动血液体液分析仪进行检测，蛋白定量采用美国强生公司的全自动生化分析仪进行检测。

1.2.3

根据患者病情进行电子计算机断层扫描(CT)和(或)磁共振成像(MR)检查。

1.3统计学方法

应用SPSS 20.0软件进行统计分析。服从正态分布的计量资料采用描述；偏态分布的计量资料采用中位数(Q1,Q3)描述。服从正态分布的计量资料采用两独立样本t检验进行比较，偏态分布的计量资料采用Mann-Whitney U检验进行比较。计数资料以频数(百分数)[n(%)]表示，采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1病例分组及一般资料

无症状神经梅毒43例，男42例，女1例，年龄24～70岁，平均(36.86±11.76)岁。感染途径：男男性行为26例，非婚异性传播8例，静脉吸毒者2例，双性接触1例，6例感染途径不详。初次诊断梅毒23例，有梅毒病史20例，诊断梅毒时长3个月至30年，19例有明确驱梅史。初次诊断HIV感染16例，有HIV感染史27例，感染时长3个月至8年，ART时长≥3个月者19例。

有症状神经梅毒67例，男65例，女2例，年龄21～75岁，平均(38.22±11.73)岁。感染途径：男男性行为传播34例，非婚异性传播18例，双性接触5例，1例有异性性接触及静脉吸毒史，1例有异性性接触及输血史，8例感染途径不详。初次诊断梅毒50例，有梅毒病史17例，诊断梅毒时长5个月至12年，14例有明确驱梅史。初次诊断HIV感染40例，有HIV感染史27例，感染时长1个月至12年，ART时长≥3个月者16例。

两组患者在性别构成、平均年龄方面无差异；SNS组有明确驱梅史者(20.90%)、ART时长≥3个月所占比例(23.88%)显著低于ANS组(44.19%)(P<0.05)。

2.2临床分型及影像学表现

ANS组：无明确的神经系统症状和体征。31例行头颅CT/MR检查，17例影像学无异常，9例为腔隙性脑梗塞、缺血灶、软化灶，1例脑出血，4例脑萎缩。

SNS组：结合症状、体征及影像学特征分析，脑脊膜梅毒6例，头痛4例，意识障碍2例，5例影像学正常，1例MR显示脑膜炎。脑膜血管梅毒14例，主要表现为单侧肢体乏力，CT/MR显示脑缺血灶/梗塞灶。脑实质梅毒27例，主要表现为麻痹性痴呆18例，症状为言语迟钝、计算力记忆力下降、精神异常等，影像学改变为脑实质异常信号/感染灶、脑萎缩，5例麻痹性痴呆患者影像学无异常；主要为脑炎改变5例，症状有肢体乏力、头痛、视物模糊。影像学为脑组织感染灶；1例树胶肿，MR示占位性病变误诊为胶质母细胞瘤行手术治疗，病理及脑脊液梅毒试验确诊；脊髓痨1例，双下肢关节痛，MR示脊髓稍肿胀及异常信号灶。脑膜血管梅毒与脑实质梅毒混合者5例，影像学改变为脑梗塞灶合并脑萎缩。单纯眼梅毒15例，10例行CT/MR检查，9例无异常，1例MR视神经水肿。合并眼梅毒者5例，其中合并脑实质梅毒4例，合并脑血管梅毒1例，合并脑血管、脑实质混合梅毒1例。单纯耳梅毒1例，耳梅毒合并麻痹性痴呆1例，影像学均正常。

SNS组中59例进行CT/MR检查，39例(66.10%)有异常表现，ANS组中31例进行CT/MR检查，14例(45.16%)有异常表现。两组异常率无显著差异(P>0.05)。

2.3实验室结果

血清学检查结果：SNS组和ANS组TRUST滴度水平(倒数的中位数)、CD4+T淋巴细胞计数水平无差别(P>0.05),CD4+T淋巴细胞计数分层(<200个/μL;200～350个/μL;>350个/μL)比较无差异。SNS组中52例进行HIV-1-RNA检测，其中10例正常(<20拷贝/mL);ANS组中35例进行HIV1-RNA检测，10例正常。两组HIV-1-RNA中位数及异常率均无差别(P>0.05)。

脑脊液指标结果：SNS组及ANS组脑脊液压力水平无差异(P>0.05)。SNS组TRUST滴度水平(中位数)及阳性率均高于ANS组(P<0.05)。SNS组脑脊液TRUST滴度水平及阳性率、脑脊液WBC计数、WBC异常率、PRO水平均高于ANS组(P<0.05),两组PRO异常率无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 110例合并HIV感染的神经梅毒患者的临床和实验室数据n(%)

3、讨论

合并HIV感染的梅毒患者更易发展为神经梅毒，报道显示，未感染HIV的梅毒患者神经梅毒的发病率为10.0%～23.1%,而合并HIV感染的梅毒患者神经梅毒的发病率为23.5%～33.02%[5-8]。

国内外较多的研究[8-10]结果显示，HIV病毒载量及CD4+T细胞计数、抗反转录病毒治疗情况是合并HIV感染的梅毒患者发生神经梅毒的主要预测及危险因素。 本研究110例患者中，男性107例占比极高(97.27%),主要为男男同性患者,高达83.64%(92/110)患者CD4+T淋巴计数≤350×106/L,79.09%(87/110)患者TRUST≥1∶32,未接受高效抗逆转录病毒治疗者比例68.18%(75/110),血清HIV-1-RNA异常率77%(67/87),无明确治疗史者占比70%(77/110),均占较高比例，与国内外的研究结果相似。CD4+T淋巴计数≤350×106/L、快速血浆反应素环状卡片试验(RPR)或甲苯胺红不加热试验(TRUST)高滴度(≥1∶32或≥1∶16)、男性、未接受高效抗逆转录病毒治疗，未能控制的HIV-1病毒血症(≥50拷贝/mL)是合并HIV感染的梅毒患者发展为神经梅毒的危险因素[8,10,11]。因此，具有上述危险因素的患者必须及时排查神经梅毒。

临床表现及分型方面，在我们之前的研究[12]中，ANS占比32.76%。本研究中ANS占比更高39.09%(43/110),表明ANS是HIV感染合并神经梅毒常见的临床分型。既往研究也显示无论是否感染HIV,ANS在神经梅毒中占比都较高27.8%～52.9%[12,14-18]。临床实际中ANS占比应更高，因为很多无症状的患者由于各种原因未进行脑脊液的检查从而存在较多漏诊。

本研究对SNS组和ANS组在临床及实验室特征各方面进行比较发现，两组在性别构成、年龄、影像学异常率、血清CD4+T淋巴计数、血清HIV-1 RNA水平及异常率、血清TRUST滴度水平、脑脊液压力、脑脊液蛋白异常率方面无显著差别，而在驱梅史、抗逆转录病毒史(ART≥3个月)、脑脊液TRUST阳性率及滴度水平、脑脊液WBC计数及异常率、脑脊液蛋白水平方面存在明显差异。既往有研究显示，性别、年龄、未经驱梅治疗可能与有症状神经梅毒的发生有关[19]。本研究两组病例在性别、年龄无显著差异，可能与入选人群特征有关系，大部分为青年男男同性患者，女性患者极少，性别数量差异巨大导致选择偏移。如前所述CD4+T淋巴计数≤350×106/L是神经梅毒的高危因素，本研究CD4+T淋巴计数≤350×106/L者在SNS组和ANS组占比分别是82.1%和86%,无显著差异，两组在CD4+T淋巴计数<200×106/L和在(200～350)×106/L所占比例均无差异，再一次证实我们之前的研究结果[12]:神经梅毒是否产生症状与免疫抑制程度无关。血清HIV-1 RNA水平及异常率、血清TRUST滴度水平高低也与是否产生症状无关。只有驱梅史和抗逆转录病毒史与是否产生症状有关，ANS组既往有明确驱梅史、抗逆转录病毒治疗史所占比例显著高于SNS组，提示驱梅治疗、抗逆转录病毒治疗在神经梅毒是否产生症状的过程中起到关键的作用。SNS组脑脊液WBC、PRO水平、TRUST滴度水平及异常率均显著高于ANS组，表明SNS是ANS逐渐进展、脑部炎性指标加重从而导致神经功能损伤的最终结局。神经功能损伤分为可逆性和不可逆性。ANS患者若出现神经元损伤、脑萎缩等不可逆性损伤，即使强化驱梅治疗已尽可能将体内梅毒螺旋体清除，治疗后远期神经功能仍有可能难以完全恢复[20]。由此可见，ANS是神经梅毒的最初阶段，脑脊液WBC、PRO较低，脑部炎症、损伤尚较少，是神经梅毒的最佳治疗阶段。

颅脑影像率异常率方面，陈勇的研究[21]显示ANS患者颅脑影像学多呈阴性改变，本研究ANS组影像学检查54.83%无明显异常，SNS的影像学异常率高于ANS组，但无统计学差异，原因可能与样本量较少有关。此外，单纯统计异常率，未能进一步分析脑部病变所发生的位置、范围、严重程度不足以区别两组影像学方面的差异，有待进一步的研究。

综上所述，SNS组和ANS组在性别构成、年龄、影像学异常率、血清CD4+T淋巴计数、血清HIV-1 RNA水平及异常率、血清TRUST滴度水平、脑脊液压力、脑脊液蛋白异常率方面无显著差别，而在驱梅史、抗逆转录病毒史(ART≥3个月)、脑脊液TRUST阳性率及滴度水平、脑脊液WBC计数及异常率、脑脊液蛋白水平方面存在明显差异。HIV感染者神经梅毒是否产生症状与血清HIV-1 RNA定量、血清TRUST滴度水平无关，与免疫抑制程度无关，可发生于HIV感染的不同阶段。神经梅毒是否发生症状与是否有驱梅史、抗逆转录病毒史密切相关。症状性神经梅毒脑脊液炎症指标更高，是无症状性神经梅毒进一步发展的不良结局。ANS是神经梅毒的最初阶段，为最佳治疗窗口。对HIV/AIDS患者尽早进行抗逆转录病毒治疗，对梅毒患者及时规范治疗，对有高危因素的患者及早进行脑脊液检查，及时发现ANS,对避免发展至SNS导致不可逆的损伤至关重要。

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文章来源:杜健群,李水凤,李英,等.HIV感染合并有症状和无症状神经梅毒临床及实验室指标分析[J].中国麻风皮肤病杂志,2024,40(11):769-773.