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SLC14A1在泌尿系肿瘤诊断和治疗中的研究进展

2024-07-08 156 上传者：管理员

摘要：SLC14A1基因属于溶质转运家族，其长度为30 kb,位于18号染色体18q12.1-18q21.1。SLC14A1基因主要编码尿素转运蛋白B,这种蛋白质的作用是在浓度差的影响下协助尿素通过细胞膜传输。泌尿系肿瘤的发生、发展和预后中发挥抑癌作用的重要途径不仅限于尿素转运蛋白B,还有其他多种途径。该文总结了SLC14A1在泌尿系肿瘤研究方面的最新进展，包括SLC14A1的发现、UT-B的结构和功能，以及SLC14A1基因对肿瘤微环境、miRNA和B细胞浸润的影响，还探讨了JAK-STAT信号通路以及将SLC14A1作为泌尿系肿瘤诊断和治疗潜在靶点的可能性。该研究旨在为泌尿系肿瘤的临床诊断和靶向治疗提供新的策略。

关键词：
SLC14A1
前列腺癌
泌尿系肿瘤
研究进展
肾癌
膀胱癌
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2020年全球新发的泌尿系肿瘤患者约250万例。其中，膀胱癌(bladder cancer, BC)的新病例约为57.3万例，死亡病例约为21.3万例；前列腺癌(prostate cancer, PCa)的新病例约为140万例，死亡病例约为37.5万例；肾癌(renal cancer, RC)的新病例约为43.13万例，死亡病例约为17.94万例[1]。2022年，我国预计新增感染病例约9.2万例，死亡病例约4.3万例。PCa预计新增感染病例12.6万例，死亡人数将超过5.6万例。RC的新发病例约有7.7万例，并且预计死亡人数将超过4.6万例，而且这些数字都在快速增长[2]。临床治疗通常以手术为主，结合放疗、化疗、免疫等辅助手段进行综合治疗，但是其治疗效果无法令人满意。因此，我们迫切需要研究泌尿系统肿瘤的发病机制并寻找潜在的分子治疗靶点。SLC14A1基因的高表达可以抑制肿瘤的增长，与泌尿系统肿瘤紧密相关，将有希望作为新的临床诊断和生物治疗的目标。同时，SLC14A1被视为可靠的预后指标，可以作为泌尿系肿瘤治疗策略的组成部分。现在，我们将总结SLC14A1在泌尿系肿瘤研究中的进展情况。

1、SLC14A1的结构和功能

LUCIEN等[3]最先在KIDD血型红细胞的血型抗原研究中发现了编码尿素转运蛋白(urea transporter, UT)的SLC14A基因。尿素转运蛋白可分为两个亚型：(1)红细胞UT-B1、膀胱UT-B2,由SLC14A1基因编码；(2)肾小管/睾丸型尿素转运蛋白UT-A1、UT-A2、UT-A3、UT-A4和UT-A5,由SLC14A2基因编码[4]。其中UT-B1的编码序列从SLC14A1基因上的第4外显子开始，到第11外显子结束，包含1 170个核苷酸，编码389个氨基酸的蛋白质；UT-B2的编码序列从第3外显子开始到第11外显子结束，包含1 338个核苷酸，编码445个氨基酸的蛋白质[5]。UT-B1分布范围广泛，肾、前列腺都有分布，而UT-B2主要分布在膀胱[6]。正是由于它的结构，UT能够维持肾髓质中尿素浓度梯度以及使肾脏浓缩尿液的能力，UT-B蛋白包含十个跨膜结构域，这些结构域整合到两个内部疏水重复序列中，由糖基化细胞外环连接[5],最早SHAYAKUL等[7]发现UT-B蛋白的ASN 211位点是其单一的糖基化位点，该位点与物质的转运密切相关(见表1)。UT-B以同源三聚体的形式发挥作用，由一个启动蛋白以及两个在中心有裂隙的同源蛋白质组成。在其入口处，两侧平行的苯丙氨酸芳香族侧链形成槽状形状，只有平面尿素分子能够进入[8]。SLC14A1基因上不同外显子编码两种不同UT-B蛋白，不同类UT-B有不同的结构和分布。

表1 UT-B蛋白亚型

在动物实验中，研究发现SLC14A1基因缺失的小鼠的肾脏无法正常浓缩尿素，原因是上皮细胞膜上的UT-B无法有效地帮助尿素进出细胞，进而导致细胞渗透压和体积调节方面的重要功能缺陷[9]。2011年，研究人员通过两组大规模的基因相关性分析(GWAS)研究，确认了SLC14A1是一种新的BC易感基因。该基因被发现与泌尿系肿瘤的关系，引起了越来越多的关注[10]。SLC14A1表达不足导致UT-B数量减少，膀胱内尿素浓度过高，可能直接激活致癌基因导致尿路上皮癌，或通过促进其他致癌物引起的机制增加患尿路上皮癌的风险[11]。此外UT-B的功能还有：(1)UT-B的过度表达导致线粒体功能障碍和氧化应激，从而诱导p53的激活，从而抑制尿素和多胺的产生[12];(2)UT-B具有显著的H2O渗透性，并同样表示出显著的NH3渗透性[13]。泌尿系统肿瘤的发生和预后可能与尿素等物质的转运密切相关，UT-B的结构和功能与此存在密切关联。

2、SLC14A1与泌尿系肿瘤的关系

2.1 SLC14A1与膀胱癌

2.1.1 SLC14A1在膀胱癌诊断中的作用

有许多突变的基因与膀胱癌的发生有关，例如FGFR3、RB1、HRAS、TP53、TSC1等[14]。2011年，一项基因相关性分析研究确定了SLC14A1作为新的BC易感基因[15],引起了广泛的关注，尤其是在膀胱癌诊断中的作用。在人体的各个组织中，膀胱是表达UT-B2最多的器官[6],但是，一项研究在原发性膀胱癌患者的组织样本中发现：在24例BC组织中有8例(33%)不表达长型UT-B2,有16例(67%)明显下调了长型UT-B2的表达；同时在20个BC样本中检测到了缺少第3号外显子的短型UT-B1,还有11例(55%)第4号外显子存在框架内缺失的短型UT-B1(UT-B1124)[16]。此外GUO等人[17]在报告中首次提到了一位患有尿路上皮癌并且SLC14A1基因发生了重排的患者。由于UT-B的异常会导致细胞内尿素积聚，从而激活致癌途径和/或增加膀胱癌细胞对致癌物暴露的敏感性，因此BC的发生可能与UT-B1碱基序列缺失和基因重排有关。值得期待的是，膀胱癌相关的新基因UT-B1124有可能成为诊断膀胱癌的新生物标志物。但基因缺失与重排在膀胱癌的发生中，目前尚未深入探索明确其具体作用和分子机制，尚需进一步研究来验证此发现。

2.1.2 SLC14A1在膀胱癌的治疗和预后中的作用

动物实验和临床相关性研究都确认了SLC14A1基因在尿路上皮癌中具有肿瘤抑制功能，同时发现DNA甲基化以及H3K27和H3K9组蛋白甲基化等表观遗传修饰会降低SLC14A1基因的转录和翻译水平[18]。在体外动物实验中，小鼠模型的异种移植和尾静脉注射实验证明了：线粒体膜上的SLC14A1可能通过调节磷酸化/活性MTOR和RPS6来诱导线粒体融合，并且上调线粒体呼吸相关蛋白和下调糖酵解相关蛋白，从而抑制BC的生长和转移；细胞质中SLC14A1通过阻止精氨酸和尿素的积累以及下调下游多胺的表达维持了正常的尿素循环，同时提高了精氨酸琥珀酸合成酶1缺陷的细胞对精氨酸的敏感性，在维持尿路上皮系统代谢的动态平衡中起着重要作用；细胞核SLC14A1通过募集HDAC1抑制肿瘤代谢基因HK2和DEGS1以维持代谢稳态[18]。精氨酸具有致癌作用，可以促使哺乳动物雷帕霉素靶点复合物1(mTORC1)的激活，根据CARROLL等人[19]的研究发现，维持精氨酸代谢的动态平衡，有助于预防BC的发生。不同位置的SLC14A1基因在细胞中能够通过各种途径抑制癌症，希望能够成为临床诊断和生物治疗的新目标。

SLC14A1的低表达是上尿路上皮癌和膀胱尿道上皮癌患者疾病特异性和无转移生存的不良预后因素，因此可以作为评估尿路上皮癌预后的重要指标[18]。癌细胞利用代谢重编程来保持高增殖速率，并在缺氧和缺乏营养的恶劣环境中存活[20]。除了发生在肿瘤细胞中，代谢重编程也被报道发生在肿瘤微环境中[21],而肿瘤微环境的改变通常是导致细胞代谢重编程的主要原因。肿瘤微环境中的主要间质细胞是肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAF),最新研究结果显示，肿瘤相关成纤维细胞在调节肿瘤代谢方面发挥着主要作用[22]。癌细胞与CAF相互作用，与代谢重新编程有关，这种相互作用机制是干预靶向治疗的重要途径[23]。现在对于这种相互作用的机制尚不清楚，但是通过对SLC14A1基因在膀胱癌发生中具体作用和分子机制研究的深入，可以更有可能实现针对该基因的靶向治疗。

CAF是肿瘤微环境的重要组成部分，具备多种功能，如促进细胞基质的积累和重塑，与癌细胞之间的广泛互动以及与浸润性白细胞的相互渗入，因此，通过研究CAF也可以用来评估尿路上皮癌的预后[24]。通过对膀胱癌患者样本进行单细胞RNA测序，MA等人发现了一类以SLC14A1基因过表达为特征的CAF亚群。这个亚群是通过干扰素信号诱导的，并可以通过Wnt5A旁分泌途径赋予膀胱癌细胞干性，从而影响膀胱癌的进展并对预后产生影响[25]。肿瘤细胞中cGAS-STING信号的激活可以促进干扰素的产生，通过抑制SLC14A1+CAF的形成，可以使肿瘤细胞对化疗敏感，这可以通过靶向STAT1或STING来实现。BC患者中SLC14A1+CAF比例增加与预后不良相关，且对新辅助化疗或免疫治疗的应答率较低，与肿瘤分期无关[25]。通过干扰素信号的靶向作用，限制特定成纤维细胞亚群的分化，可以有效地抑制肿瘤，以此改善患者的预后和生活质量。

2.2 SLC14A1与前列腺癌的关系

2.2.1 SLC14A1在前列腺癌发生中的作用

YE等[26]在SLC14A1高表达的前列腺癌组织中发现了与PCa发生和复发相关的6条生物学途径：氨酰-tRNA生物合成、细胞周期、范可尼贫血(fanconi anemia, FA)途径、氧化磷酸化、蛋白质输出和核糖体。早在2009年，有研究指出，前列腺癌组织中的氨酰-tRNA合成酶失衡会导致雄激素调节蛋白合成增加，进而促进前列腺癌进展[27];细胞周期与前列腺癌细胞的增殖密切相关，当细胞周期监测机制失调时，会出现在损害诱导细胞增殖、DNA修复、细胞死亡等不同环节，而这种失调最终会导致细胞基因组的不稳定，进而引发肿瘤的发生；在前列腺癌中，FA等位基因突变的出现，不仅会带来FA表型的变化，还会导致基因组的不稳定性和细胞不可控的突变，进而诱发多种癌症的发生[28]。在SLC14A1高表达组中，除了其他丰富表达的途径，如氧化磷酸化和核糖体等，也是PCa发生和发展的关键途径[29,30]。进一步研究SLC14A1基因的生物学途径和分子机制，有助于前列腺癌的早期诊断和治疗。

2.2.2 SLC14A1在前列腺癌预后中的作用

SLC14A1基因在前列腺中的表达可受到雄激素调节，这一发现早在2012年就有相关研究提出[31],然而关于SLC14A1基因与前列腺癌的具体关系，此前还没有任何报道。YE等人[26]发现在前列腺癌细胞和组织中，相较于正常前列腺上皮细胞和癌旁组织，SLC14A1的表达水平明显下降，而高表达SLC14A1可以延长患有前列腺癌的患者未发生生化复发的生存时间。尽管生化复发并不意味着临床复发，但它是决定前列腺癌死亡率的重要危险因素，生化复发的患者往往有较高的死亡率。课题组的研究结果显示，SLC14A1和生化复发之间可能存在着与miRNA(包括has-miR-508、has-miR-514a2和has-miR-449a)以及B细胞浸润的关联。关于miRNA,有研究发现miR-508在卵巢癌的发生和发展中发挥了肿瘤抑制作用，可能成为治疗卵巢癌的新靶点[32],也有研究发现miR-508可能通过直接靶向作用于ZEB1在肾细胞癌中发挥肿瘤抑制作用，miR-508可能为慢性肾细胞癌的治疗提供一个新的有效的治疗靶点[33];miR-449a在前列腺癌中被广泛认可具有抑制肿瘤的作用，它能够通过降低细胞周期调控的关键因子c-Myc的表达来发挥作用。而c-Myc是诱导细胞周期调控因子CDc25A和Cdc2/Cylin B所必需的，它们的失活会阻止前列腺癌细胞在G2到M期的转变，以此使前列腺癌细胞停滞在G2/M期，从而发挥抑制肿瘤生长的作用[34]。B细胞在前列腺癌发展的过程中扮演重要角色，研究发现前列腺癌细胞释放的一种辅助性趋化因子CXCL-13能够引导B细胞向前列腺细胞浸润，在雄激素剥夺治疗后加重了前列腺癌的进展[35]。PCa小鼠模型中的研究结果显示，抑制免疫功能的B细胞亚群会减缓去势治疗后前列腺癌的复发速度。与此同时，在病理切片中观察到大量B细胞浸润时，化疗对前列腺癌的疗效往往不尽如人意[36]。总之，SLC14A1是与生物复发相关的一个新的重要基因，通过利用SLC14A1和B细胞之间的潜在相互作用，可以开发出以SLC14A1为靶点的治疗方案，从而延缓肿瘤的进展。

2.3 SLC14A1与肾癌的关系

一项早期的研究发现[37],黑色素瘤组织中SLC14A1的表达水平明显低于正常皮肤组织，而且低表达SLC14A1患者的总体存活率较低。近期，WAN等人[38]同样发现SLC14A1基因在肾癌组织和癌旁组织中的表达水平较正常肾组织低。同时，生存分析结果显示，SLC14A1低水平表达与较好的预后相关。SLC14A1高表达抑制了肾癌细胞的增殖、侵袭和转移能力，患者的总生存率随着其表达水平的增高而提高，因此可以将其作为肾癌的新分子标志物。肾癌研究所用的实验验证样本太少，需要更多样本来进行验证，同时，在对SLC14A1在肾癌中的行为研究中，只有细胞实验，缺乏动物实验。有研究发现，JAK-STAT信号通路的异常激活与多种生物学行为相关，如肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭等[39]。WAN等[38]在富集分析中发现，通过抑制该途径的活化，SLC14A1可能抑制肾癌细胞系的增殖、扩散和迁移。然而，还需要进一步的研究来探究这个分子机制与SLC14A1之间的关系。

3、总结

我国近年来泌尿系肿瘤的发病率和死亡率持续增长，对人们的健康构成严重威胁。关于SLC14A1在泌尿系肿瘤中的研究，主要侧重于BC。SLC14A1的角色在细胞的增殖、分化、凋亡和疾病发展上已经有了较为深入的了解，因此，人们开始关注它的作用机制和治疗方法，这已经成为肿瘤学研究中的一个热门领域。除了这个之外，科学家们正在逐步发现SLC14A1基因对肿瘤微环境的影响以及它与miRNA和B细胞浸润之间的关系，这为泌尿系肿瘤的治疗提供了新的方向。对于SLC14A1的下游靶基因及其转录调控机制的研究还处于初级阶段，我们还需要深入探索如何进行更加详细的研究。此外，我们还需要进一步阐明SLC14A1蛋白活性的调控方式以及信号传导的机制。这些问题仍然是我们需要面临的挑战。不过，随着研究的深入，SLC14A1将会为泌尿系肿瘤的临床治疗带来全新的策略和工具。

基金资助:国家自然科学基金(编号:82260609,8206100829);

文章来源:刘肸仲,施鸿金,付什,等.SLC14A1在泌尿系肿瘤诊断和治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(15):2892-2897.