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新辅助化疗及联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌中的疗效分析

2024-06-07 32 上传者：管理员

摘要：目的:探讨膀胱癌化疗联合免疫治疗的新辅助方案治疗肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)患者的疗效和安全性。方法:收集分析2018年1月—2023年3月南京医科大学第一附属医院泌尿外科收治的共56例MIBC患者的临床资料。根据新辅助治疗方案的不同将患者分为化疗组(34例)与联合组(22例),化疗组使用吉西他滨联合顺铂新辅助化疗，联合组在此化疗基础上加用免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗200 mg或特瑞普利单抗240 mg。比较2组患者的病理降期率、病理完全缓解率及中短期不良反应发生率等相关指标。结果:联合组中12例(54.5%)患者获得了病理完全缓解(ypT0)、5例(22.7%)患者部分缓解(ypT1/Ta/Tis),病理降期率为77.3%,病理完全缓解率为54.5%;化疗组中8例(23.5%)患者获得了病理完全缓解、6例(17.6%)患者部分缓解，病理降期率为41.2%,病理完全缓解率为23.5%;2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。联合组亚组间的病理降期率及病理完全缓解率差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者均未发生严重过敏反应和导致患者死亡的严重不良事件，未出现4级不良事件。联合组3级不良事件发生率高于化疗组(45.6%vs 35.3%),但差异无统计学意义(P>0.05)。结论:吉西他滨、顺铂化疗联合免疫治疗的新辅助治疗方案可明显提高患者的病理降期率和病理完全缓解率，且不明显增加中短期3级不良事件发生率。

关键词：
MIBC
免疫治疗
新辅助化疗
肌层浸润性膀胱癌
膀胱癌
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膀胱癌尿路上皮癌约30%为肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)[1]。目前MIBC(T2～T4aN0M0)标准治疗手段为至少3个周期以铂类为基础的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC),后行根治性膀胱切除术(radical cystectomy, RC)。尽管采取了积极的治疗(NAC+RC),仍有超过40%的MIBC患者在3年内复发或死亡[2,3],应用NAC后患者5年生存率获益仅提高了5%～8%[1],且NAC敏感的患者仅占约40%[1]。因此，迫切需要为MIBC患者开发新的新辅助治疗方案，以改善新辅助治疗人群的获益。

近期包括抗PD-1/PD-L1在内的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockade, ICB)在局部晚期及转移性膀胱癌患者中显示出良好的生存获益[4],而化疗联合免疫治疗的新辅助治疗能否为MIBC患者提高疗效尚需要进一步探索，本研究纳入南京医科大学第一附属医院泌尿外科收治的共56例MIBC患者，分析不同新辅助治疗方案后病理完全缓解(complete pathologic response, pCR)率、病理降期率及不良反应发生率情况，评估化疗联合免疫治疗的新辅助治疗的疗效和安全性。

1、资料与方法

1.1 一般资料

本研究纳入南京医科大学第一附属医院泌尿外科2018年1月—2023年3月收治的56例MIBC患者。纳入标准：①前期行诊断性经尿道膀胱肿瘤电切(TURBT),组织病理确诊为MIBC。或多参数核磁共振VI-RADS评分≥4分(cT2～T4aN0M0),且活检明确病理类型为尿路上皮癌；②接受至少3个周期新辅助治疗；③肿瘤未发生远处转移。排除标准：①合并其他肿瘤或严重的基础疾病患者；②患者新辅助治疗后未接受手术；③转移性膀胱癌；④围手术期临床病理及随访资料不完善的患者。所有患者均经过多参数MRI、胸腹部CT等检查评估远处转移情况，通过诊断性电切或活检明确病理诊断，并签署治疗知情同意书。根据治疗方式的不同将患者分为2组，34例患者接受吉西他滨联合顺铂(gemcitabine cisplatin, GC)NAC治疗(化疗组),22例患者接受GC方案联合PD-1单抗免疫治疗的新辅助治疗(neoadjuvant immune checkpoint blockade, NICB)(联合组)。

1.2 治疗方案

化疗方案：GC方案为吉西他滨1 000 mg/m2,静脉滴注，d 1、d 8;顺铂70 mg/m2,静脉滴注，为减少化疗反应，提高耐受性调整为d 2～4。免疫治疗方案为替雷利珠单抗200 mg或特瑞普利单抗240 mg, 静脉滴注，d 8。以21 d为1治疗周期。至少接受3治疗周期后行手术治疗。每次治疗前复查血常规、生化常规、甲状腺功能、心肌标志物、肾上腺激素等，手术前复查多参数核磁或者增强CT等影像学检查，门诊、住院或者电话随访患者临床资料。观察指标：本研究主要研究终点为术后病理降期率，次要研究终点为患者治疗期间不良反应发生率和pCR率。病理降期定义为术后组织病理无膀胱肌层浸润及淋巴结转移(≤ypT1N0),pCR定义为术后组织病理无肿瘤残留，通过不良反应通用术语标准5.0版，记录和评价患者在接受新辅助治疗期间出现的不良反应。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行数据分析，计数资料采用频数(%)表示，计量资料以表示，采用χ2检验比较2组间年龄、体重指数(body mass index,BMI)、吸烟情况、TNM分期、肿瘤级别、美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)评分、手术方式、病理降期率、pCR率的差异，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 入组患者基线资料分析

2组患者收集的基线资料包括：年龄、性别、BMI、吸烟情况、ECOG评分、肿瘤分级、术前临床分期、手术方式均差异无统计学意义(P>0.05)。术前临床分期：联合组≥cT3的患者达72.8%,化疗组≥cT3的患者达58.8%,见表1。

2.2 联合组和化疗组新辅助治疗和手术治疗选择情况

联合组中12例患者接受了替雷利珠单抗+GC的治疗方案，10例患者接受了特瑞普利单抗+GC的治疗方案；22例患者中有20例行3周期GC+PD-1新辅助治疗后接受RC+尿流改道术，有2例患者因强烈保膀胱意愿在NAC后选择最大限度的TURBT术后随访了23、35个月，均实现了无病生存。化疗组34例均接受了3周期的GC方案NAC,术后均顺利接受了RC+尿流改道术。

2.3 病理降期率和pCR率

联合组中实现了12例患者完全缓解(ypT0N0)、5例患者部分缓解(ypT1/Ta/TisN0),病理降期率为77.3%,pCR率为54.5%;而化疗组中实现了8例患者完全缓解(ypT0N0)、6例患者部分缓解(ypT1/Ta/TisN0),病理降期率为41.2%,pCR率为23.5%。联合组的病理降期率和pCR率明显优于化疗组，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表1 联合组和化疗组患者一般资料比较例

表2 联合组与化疗组病理降期率比较例(%)

2.4 联合组亚组病理降期率和pCR率

联合组中12例患者接受了替雷利珠单抗200 mg, 10例接受了特瑞普利240 mg。替雷利珠组中7例患者完全缓解(ypT0N0)、3例患者部分缓解(ypT1/Ta/TisN0),病理降期率为83.3%,pCR率为58.3%;而特瑞普利组中实现了5例患完全缓解(ypT0N0)、2例患者部分缓解(ypT1/Ta/TisN0),病理降期率为70.0%,pCR率为50.0%,2亚组间无论是病理降期率和pCR率均差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 联合组亚组病理降期率比较例(%)

2.5 中短期不良事件发生率

2组患者均未发生严重过敏反应和导致患者死亡的严重不良事件，未出现4级不良事件。联合组在皮疹、胃肠道反应、血液系统损害、内分泌系统损害、肝肾功能损害的不良事件发生率上大多高于化疗组，联合组3级不良事件发生率为45.5%,高于化疗组的35.3%,但2组间3级不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 联合组与化疗组不良事件率比较例(%)

3、讨论

化疗联合免疫治疗对于膀胱癌患者是否会增加生存获益仍尚有争议，在目前已开展的Ⅲ期试验中得出了截然不同的结果，IMvigor130研究表明，阿替利珠单抗联合铂类化疗治疗明显改善了转移性MIBC患者的无进展生存期[5],KEYNOTE-361试验中帕博利珠单抗联合铂类化疗未明显改善晚期膀胱癌的无进展生存期或总生存期[6],这些试验包括不符合和符合顺铂标准的患者，而且2项研究中的大多数患者都接受了以卡铂为主的化疗，因而这些结果不能被推断为适合顺铂治疗的MIBC患者。

CheckMate-901研究则表明在顺铂耐受的晚期膀胱癌人群中，纳武利尤单抗联合GC化疗带来了生存获益[7]。研究与传统单纯NAC相比，NICB的加入可能会重新激活或提高外周血以及肿瘤微环境中抗肿瘤免疫作用，通过使得肿瘤特异性细胞毒性T细胞激活、增殖、释放入血以及增强肿瘤抗原的树突状细胞向肿瘤引流淋巴结初始T细胞的递呈，促进全身抗肿瘤免疫从而杀灭可能导致术后复发的微转移灶或循环肿瘤细胞[8]。在癌细胞系及小鼠模型中，顺铂均可以诱导PD-L1表达上调，增加T细胞浸润，使得肿瘤转为“热”肿瘤[9]。Ramakrishnan等[10]研究发现，顺铂可通过上调肿瘤细胞表面甘露糖-6-磷酸受体表达，使得活化的细胞毒性T细胞释放的颗粒酶B更容易渗透进入肿瘤细胞内来发挥T细胞的细胞毒性作用，显示顺铂对于免疫治疗具有增益作用。而卡铂由于其具有较强的骨髓抑制作用，对淋巴细胞的破坏更强，可能也对肿瘤微环境中的细胞毒性T淋巴细胞具有较强的杀伤抑制作用[11]。因此，铂基化疗的药物选择上，顺铂可能是与免疫治疗联合的更佳选择。

目前只有少数前瞻性的临床试验表明单纯新辅助免疫治疗或NICB的疗效和安全性[12,13],Funt等[14]使用阿替利珠单抗联合GC新辅助治疗应用于MIBC患者，其纳入的患者主要为cT2期，占比达79.5%,缺乏晚期膀胱癌新辅助治疗疗效结果，本研究中的患者临床分期cT3及以上达72.8%,病理降期率和pCR率与之相仿，可安全应用。与之前对MIBC患者进行的前瞻性临床试验相比(pCR率为30%～36%;病理降期率为50%～66%),本研究中pCR率和病理降期率都略占优势，虽然在不良反应的发生率上有所增加，但是并未出现4级不良反应事件，综上所述，NICB取得了良好的疗效和安全性。目前现有NICB临床试验纳入多为单臂研究，pCR率为37%～46%,尚无直接随机对照试验对比不同免疫治疗药物在膀胱癌中新辅助治疗的效果[15]。替雷利珠是一种经过FC段改造的PD-1单抗，消除了抗体依赖的细胞吞噬作用，抗肿瘤活性较强[16]。特瑞普利单抗则在晚期尿路上皮癌二线治疗中展示了疗效更优的临床试验数据[17]。作为国产唯二获批用于尿路上皮癌的ICB,二者的经济适用性强，但在新辅助治疗中的选择尚有待进一步对照研究证实。

在传统的三明治疗法中加入免疫治疗，扩大了部分患者保膀胱诊疗方案的应用范围。Hafeez等[18]研究发现经过NAC实现cCR的患者在保留膀胱治疗后更有生存获益。Hu等[19]研究显示，在一组现实队列中，93.9%的患者选择保膀胱治疗后在13个月的中位随访时间中实现了无病生存，无复发的完整膀胱保留率达到94.4%。在本研究中，有2例患者因强烈保膀胱意愿接受了NICB治疗后未进行RC,并得到了良好的随访，平均随访29个月，均实现了无病生存。需要强调的是患者在接受新辅助治疗后均行最大限度的TURBT治疗，因此，理论上可以切除被误诊为临床完全缓解的微小残余癌组织。然而，目前随访时间尚短，远期疗效有待观察，但是仍为MIBC的保膀胱治疗方案提供了较为理想的前景。

基于本研究，NICB较常规NAC似乎更为有效，但如何筛选最有可能从中获益的患者到目前为止尚无有效的生物标志物，免疫治疗抗肿瘤效果与PD-L1的表达水平并不一定相关，PD-L1低表达的肿瘤也可能对免疫治疗有应答反应。在部分临床研究中病理分期是独立的疗效预测因素[20],包括另外几个能够反映系统炎症的血液学指标，如血红蛋白、血小板、球蛋白和血小板与淋巴细胞比率。部分临床试验采用了更为客观无创的血液及尿液DNA突变及甲基化等生物标记物评估有无肿瘤细胞残留正在开展中[21,22]。

本研究结果表明，NICB可以明显提高MIBC患者的病理降期率，可达77.3%,同时pCR率也高于GC的NAC,且不明显增加3～4级治疗相关不良事件发生率，可安全应用。但是本研究纳入病例数中NICB的患者数量尚较少，且未有远期随访数据，后期需进一步纳入更多患者，同时进行远期随访，观察其对远期生存获益的影响，同时在大样本量的研究中需进一步研究开发敏感的生物标志物，能够精准筛选适合该治疗的患者。

基金资助:国家自然科学基金(No:82072832,82273152);江苏省人民医院临床能力提升工程(No:JSPH-MC-2021-15,JSPH-MA-2022-5);

文章来源:周明,杨潇,曹强,等.新辅助化疗及联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌中的疗效分析:单中心真实世界回顾性研究[J].临床泌尿外科杂志,2024,39(06):513-517.