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研究容积调强放射治疗在高龄膀胱癌患者中的安全性

2024-06-07 19 上传者：管理员

摘要：目的:评价容积调强放射治疗在高龄膀胱癌患者中的安全性和症状缓解率。方法:收集2019年5月—2023年7月于北京大学第一医院放疗科就诊的膀胱癌患者，依据纳入与排除标准，最终46例高龄膀胱癌患者纳入分析，收集这部分患者的一般情况资料，包括年龄、性别、病理类型、TNM分期以及接受的放疗剂量和范围。同时随访收集患者的治疗相关不良反应、症状缓解情况等信息。结果:46例患者中位年龄85(74～94)岁。93.7%的患者病理类型为尿路上皮癌，≥T3的患者占67.4%。全部患者均接受了容积调强放射治疗和每日锥形束CT(cone-beam CT,CBCT)图像引导下的放射治疗。不良反应主要出现在泌尿系统，急性≥3级的泌尿不良反应发生率为6.5%,主要表现为尿痛；晚期≥3级的泌尿不良反应发生率为10.8%,主要表现为血尿、尿痛，其中1例出现了膀胱瘘。无其他≥3级的急性和晚期不良反应。总体的症状缓解率为80.4%,其中，血尿缓解率为94.3%。结论:对于高龄、不耐受手术或化疗的膀胱癌患者而言，采用容积调强放射治疗可以实现肿瘤局部高剂量照射，总体可耐受、近期疗效较好，有可能是年老体弱膀胱癌患者的治疗选择之一。然而，最佳的照射剂量仍需要进一步研究。

关键词：
NCCN
容积调强放射治疗
照射剂量
膀胱癌
高龄患者
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2019年起，美国国家癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南已经把膀胱全切与同步放化疗保膀胱治疗都推荐为肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)患者的首选治疗[1]。然而，膀胱癌主要发生在老年人，诊断时平均年龄已超过70岁[2]。高龄患者常常体弱多病，膀胱全切术对这部分患者生存获益并不理想[3]。而且，这部分患者心脑血管病高发，化疗药物使用受限。因此，单纯放射治疗可能是一个潜在的替代治疗方法。

容积调强放射治疗(volumetric modulated arc therapy, VMAT)是调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)的一种技术扩展，临床的使用也越来越多。相较于既往的三维适形放射治疗(three dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT),它可以更好地保护肿瘤周围的正常组织器官，同时提高肿瘤局部的照射剂量。与传统的静态调强放射治疗相比，VMAT治疗效率更高，剂量学优势更明显[4]。

本研究主要通过回顾性分析接受单纯VMAT的高龄膀胱癌患者的安全性和近期疗效，评价VMAT在高龄膀胱癌患者中的治疗价值，现报告如下。

1、资料与方法

1.1 纳入与排除标准

回顾性收集2019年5月—2023年7月于北京大学第一医院放疗科就诊的膀胱癌患者。纳入标准：年龄≥73周岁；病理证实的膀胱恶性肿瘤或2种影像学手段诊断的膀胱恶性肿瘤；T2～4N0～1M0(AJCC第八版);合并不能耐受化疗的基础疾病或不愿接受化疗；经尿道膀胱肿瘤切除(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)后复发，无法接受或耐受再次TURBT;无法耐受膀胱全切术；同意接受放射治疗并签署知情同意书。排除标准：诊断时已发生远处转移；不愿继续接受放射治疗的患者；具有严重的、不稳定的内科合并症、精神疾患等不适宜参与研究随访的患者；接受了根治性同步放化疗的患者；膀胱全切术后放疗患者；合并有其他恶性肿瘤的患者。剔除不符合纳入标准的患者后，最终46例患者纳入本研究。

1.2 放射治疗

加速器有VMAT、Trilogy和Halcyon。照射技术采用VMAT和立体定向体部消融放射治疗(stereotactic ablation body radiotherapy, SABR),6MV-X,每天1次，1周5次。每次放疗前均使用锥形束CT(cone-beam CT,CBCT)进行图像引导。剂量模式见表1。

表1 研究纳入患者接受的剂量汇总

1.3 随访

放疗后1个月复查，主要复查项目包括膀胱核磁或CT、膀胱镜检查、胸部CT等。之后，第1年每3个月复查1次；第2年每4个月复查1次；第3～5年，每6个月复查1次；以后每年复查1次。

随访时间计算从治疗开始到最后一次随访或事件出现。血尿的缓解定义为血尿消失或无肉眼血尿；疼痛、尿频、尿急的缓解定义为停止服用止疼及对症药物；急性不良反应采用CTCAE 5.0,晚期不良反应采用RTOG不良反应评价标准[5]。

1.4 统计学方法

采用了SPSS 29.0进行统计分析。连续变量采用M(范围)表示，分类变量采用例(%)表示。不良反应发生率表示为发生终点事件个体数量占总样本量的百分比，生存曲线采用Kaplan-Meier法估算，组间比较采用log-rank检验。

2、结果

2.1 一般临床资料

共纳入46例高龄膀胱癌患者，中位年龄85(74～94)岁，≥80岁的患者占78.3%;男性多于女性，比例接近3∶1;87%的患者ECOG评分1分；2例患者为2种影像学方法共同诊断为膀胱恶性肿瘤，1例患者病理为神经内分泌癌，43例患者病理为尿路上皮癌；≥T3的患者占67.4%,5例患者盆腔可见淋巴结转移；35例(76.1%)患者主要症状为肉眼血尿，6例患者主诉下腹疼痛。21例患者接受了63 Gy/28次的照射，13例接受了66 Gy/25次的照射，7例接受了60 Gy/20次照射，5例接受55 Gy/20次照射。见表2。

2.2 安全性评价

患者主要不良反应来自泌尿系统。3例(6.5%)患者报告了急性≥3级的泌尿系反应，主要表现为严重的尿痛。5例(10.8%)患者报告了晚期≥3级的泌尿系反应，其中1例出现膀胱瘘；另外4例患者中，出现严重血尿的2例患者最终确诊为肿瘤复发，接受的放疗剂量为55 Gy/20次。无其他≥3级的急性或晚期不良反应。见表3。

2.3 症状缓解率

全部患者均按计划完成了放射治疗，放疗后1个月评价，症状的缓解率为80.4%。其中，血尿的缓解率为94.3%,疼痛的缓解率为50.0%,其他症状的缓解率为20.0%。见表4。

表2 46例患者临床资料汇总

表3 急性和晚期不良反应汇总例(%)

表4 患者接受放射治疗后的症状缓解情况汇总

3、讨论

对于合适的MIBC患者，保膀胱标准治疗模式是TURBT+同步放化疗。已有随机分组的研究证实，同步放化疗疗效优于单纯放射治疗[6]。然而，有研究显示，65%的>80岁和85%的>90岁患者无法耐受根治性治疗(膀胱全切或同步放化疗)[7]。对于体弱、合并多种基础疾病的高龄膀胱癌患者，单纯放射治疗可能是一个能够平衡疗效和不良反应的主要治疗手段。

对于高龄患者，治疗的安全性是基础。本研究结果显示，患者报告的主要反应来自泌尿系统。3例(6.5%)患者报告了急性的≥3级的泌尿系反应，主要表现为尿痛。其中，2例患者放疗后1个月评价肿瘤完全缓解，1例疼痛消失，1例仍有尿痛需服用非甾体抗炎药，可能与反复泌尿系感染有关；1例患者肿瘤复发，下腹疼痛可能与肿瘤未控相关。5例(10.8%)患者报告了≥3级的晚期泌尿系反应，而既往多项同步放化疗保膀胱研究显示晚期泌尿系不良反应发生率为5.0%～7.5%[8,9,10]。可能的原因是本研究入组患者高龄，合并症较多，且患者均没有接受TURBT,肿瘤负荷较大。其中，1例出现了膀胱瘘，可能的原因是该患者肿瘤体积大，分期较晚(T4),肿瘤退缩快，正常组织无法完成修复导致瘘口出现；另外4例患者中，出现严重血尿的2例患者最终确诊为肿瘤复发，接受的放疗剂量是55 Gy/20次。因此，晚期不良反应的出现需警惕肿瘤未控或复发，其他相关因素有反复TURBT、膀胱颈部肿瘤、合并腺性膀胱炎、泌尿系感染等[11]。

CBCT图像引导下的VMAT技术是保证精准照射的基础。本研究全部患者均接受了每日CBCT图像引导下的VMAT或SABR。全部患者的症状缓解率为80.4%,其中血尿的缓解率为94.3%。这与既往的姑息性放射治疗研究结果接近[12,13]。而且，有研究显示，尽管照射剂量的高低与症状的缓解率无关，但是高剂量能延长症状缓解的持续时间[12]。从放疗技术角度看，VMAT技术要优于传统的IMRT和3D-CRT,可以实现对肿瘤部位的高剂量照射，且保护周围正常组织[4]。高龄患者膀胱排空受限，每日膀胱容量难以保持一致，因此每日CBCT图像引导必不可少，这是高剂量放射治疗的基础。

放射治疗是局部治疗手段，提高照射剂量可以提高疗效。本研究采用的剂量模式总共有4种：66 Gy/25次、60 Gy/20次、55 Gy/20次和63 Gy/28次。其中，55 Gy/20次是目前NCCN推荐的照射剂量之一，但是指南里引用的文献均是在同步放化疗时使用的剂量[6,14]。本研究共有5例患者接受了55 Gy/20次，其中2例出现了复发，复发概率为40.0%。4种剂量模式的分次剂量不同，无法直接对比，如果换算成BED(见表1)可见，55 Gy/20次的BED最低，仅为70.1 Gy。这可能是复发率高的原因之一。并且，随着放射治疗技术的进步，近期的多项研究也都在探索肿瘤局部高剂量放射治疗的疗效，取得了较好的局部控制率[15,16]。

综上所述，对于高龄、不耐受手术或化疗的膀胱癌患者而言，采用VMAT放射治疗技术可以实现肿瘤局部高剂量照射，总体可耐受、近期疗效较好，有可能是年老体弱膀胱癌患者的治疗选择之一。然而，最佳的照射剂量仍需要进一步研究。

文章来源:秦尚彬,高献书,李洪振,等.容积调强放射治疗在高龄膀胱癌患者中的安全性研究[J].临床泌尿外科杂志,2024,39(06):488-491.