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联合TRUS和CEUS建立对前列腺外周带病变良恶性的预测模型

2023-09-06 107 上传者：管理员

摘要：目的建立联合经直肠超声(TRUS)常规二维模型(B型)和超声造影(CEUS)预测前列腺外周带病变良恶性的机器学习模型。方法回顾性分析了109例前列腺外周带病灶，良性45例，恶性64例，均以超声引导下靶向穿刺活检病理作为金标准。使用Sonoliver软件获得病变处造影的时间-强度曲线，得到以下参数：峰值强度(IMAX)、上升时间(RT)、达峰时间(TTP)和平均渡越时间(MTT)。收集患者的相关危险因素，包括年龄、总血清前列腺特异性抗原(tPSA)、游离前列腺特异性抗原(fPSA)、游离/总前列腺特异性抗原(f/tPSA)、前列腺体积和前列腺特异性抗原密度(PSAD)。分别运用特征相关性分析和多元Logistic回归进行影像组学的特征筛选和建模。结果最终筛选出32个特征，建立了3种影像组学相关诊断模型(B模型、CEUS模型、B-CEUS联合模型),得到3种不同的影像组学评分。其中，年龄、PSAD和RT是预测前列腺外周带病灶良恶性的独立危险因素(P<0.05)。B模型、CEUS型、B-CEUS联合型、危险因素模型、危险因素-影像组学联合模型的诊断准确性分别为0.75、0.71、0.73、0.70、0.84;诊断的曲线下面积(AUC)分别为0.79、0.75、0.84、0.79、0.91。危险因素-影像组学联合模型在验证集中有显著优势(P<0.05)。结论联合TRUS和CEUS及相关危险因素的机器学习模型可以较好的预测前列腺外周带病变的良恶性，对临床诊断有一定价值。

关键词：
前列腺
前列腺癌
外周带
影像组学
超声造影(CEUS)
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前列腺癌(prostate cancer, PCa)是目前世界范围内诊断率最高的尿路癌，也是男性中第二常见的恶性肿瘤[1]。经直肠超声(transrectal ultrasound, TRUS)便捷、安全，在前列腺病变的识别和诊断中具有重要作用。前列腺分为腺体组织和非腺体组织，前者又细分为中央带、移行带和外周带，后者即前纤维肌肉基质带，其中70%～80%的PCa位于外周带[2]。相比于前列腺移行带和中央带，外周带由于距离探头近，显示更清晰，TRUS更容易探查出病变，然而，由于前列腺炎也多发生在外周带，加上少部分的外周带区增生也常常表现为低回声，声像图和PCa类似，给外周带病变的诊断带来难度[3,4,5]。

超声造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)结合时间强度曲线(time intensity curve, TIC)的定量参数，在前列腺疾病的诊断中显示出了较好的效能。本研究旨在利用影像组学，探讨联合经直肠二维超声(B型)和CEUS结合临床因素预测前列腺良恶性病变的诊断效能。

1、资料与方法

1.1材料

1.1.1研究对象：

航天中心医院2020年1月至2022年4月因临床疑似前列腺癌行TRUS引导下穿刺活检并均在穿刺前行超声造影检查的患者。当患者外周带有多处病变时，入组最可疑的病变。纳入标准为：1)有术前1个月内的血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)相关检测，包括总PSA(total PSA,tPSA)、游离PSA(free PSA,fPSA)和两者的比值f/tPSA;2)TRUS二维超声可显示外周带可疑病变；3)CEUS成像稳定，拟合优度>75%;4)有靶向穿刺病理结果。排除标准如下：1)TRUS二维超声或CEUS的影像学资料不完整；2)超声检查前进行手术、放疗或内分泌治疗。该研究通过航天中心医院伦理委员会审批(审批号：京航医伦审2022第024号)。

1.1.2仪器及软件：

超声仪器均为Aixplorer Ultrasound scanner (Super Sonic Imagine, Aix en Provence, France),配备SE12-3经直肠探头。使用SonoLiver(TomTec's)软件对脱机的Dicom图像进行造影分析。使用开源软件ITK-SNAP(3.8.0版本)进行影像组学分析，使用Dr.Wise多模态研究平台(https: //keyan.deepwise.com) (北京深睿博联科技有限责任公司，北京)进行特征提取。

1.2方法

1.2.1超声检查及活检：

每位患者均屈膝左侧卧位，先行TRUS常规二维超声检查及CEUS检查，随后行穿刺活检，检查及穿刺由一名副主任医师和一名主治医师完成。先行TRUS常规二维超声检查，测量前列腺体积(prostate volume, PV),并对外周带可疑病变进行大小测量、留图，随后进行CEUS检查。造影剂为SonoVue (Bracco公司，Milan, Italy),机械指数：0.04,用5 mL 0.9%氯化钠溶液对造影剂稀释后用力混匀，经肘正中静脉团注2.4 mL后即刻尾随5 mL 0.9%氯化钠溶液冲洗。固定切面连续观察病灶显影情况180 s,并留取动态Dicom图像。检查结束后，使用BARD (Tempe, Arizona, USA)18 G活检枪对前列腺行“12+X”活检，即系统12针活检后，对外周带可疑病变区加穿1～2针，弹射距离为15 mm或22 mm。

1.2.2 CEUS的图像分析：

对外周带可疑病变及对侧同等深度外周带区域做比较，分别画两个感兴趣区(region of interest, ROI),并绘制TIC曲线(图1C,D)。记录以下输出数据：峰值强度(the maximum intensity, IMAX)、上升时间(the rise time, RT)、达峰时间(the time to peak, TTP),平均渡越时间(the mean transit time, MTT),每个结节分别测量3次取平均值，并选择一副最接近平均达峰时刻对应的单张Dicom图像作为影像组学分析图像。

1.2.3图像分割和影像组学特征的提取：

ITK-SNAP(3.8.0版本)用于在二维图像和CEUS图像中分别分割ROI,由一名超声医生对所分析的病变进行手工分割(图1A,B)。本研究共提取了3 306个特征，共包括7大类：一阶特征、形态特征、灰度共生矩阵特征、灰度区域矩阵特征、灰度游程矩阵特征、灰度相依矩阵特征及邻域灰度分差矩阵特征。

1.2.4特征选择和模型的构建：

采用5折交叉验证法对不同模型的结果进行验证，并最终选择“基于L1正则化”的方法进行特征筛选，随后采用Logistic回归进行系数加权，并生成影像组学评分(radiomics score, Rad-score)的公式，通过对不同图像特征的组合，建立影像组学模型。对于危险因素模型，采用结合年龄、PV、前列腺特异性抗原密度(prostate-specific antigen density, PSAD)、tPSA、fPSA、f/tPSA、RT、TTP、MTT、Imax进行单因素和多因素Logistic回归分析，并建立危险因素-影像组学联合模型。

1.3统计学分析

计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示，连续变量采用独立t检验。运用特征相关性分析实现特征筛选，用多因素Logistic回归建模；建立危险因素模型时，先用单因素Logistic回归筛选独立预测因素，后用多因素Logistic回归对特征进行组合。诊断效能通过敏感性、特异性、准确性、受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)及曲线下面积(area under the curve, AUC)来评估(图2A,B),并通过Delong检验进行比较。通过决策分析曲线及列线图展现预测模型效能。采用R软件(4.0.2版本)和SPSS(23.0版本)进行统计学分析。

2、结果

最终共纳入109例患者，年龄72.3±9.1(57～86)岁，良性45例，恶性64例。以下为患者详细临床资料(表1)。

表1前列腺外周带病变患者良恶性组别的特征资料

基于单因素Logistic回归分析，良恶性病例的组间年龄、PSAD(PSAD=tPSA/PV)、tPSA、f/tPSA和造影参数RT、MTT间存在显著差异(P<0.05)。在多变量Logistic回归分析中，年龄、PSAD和RT是显著的独立预测因子(P<0.05),作为危险因素纳入组学分析。

在3 306个影像特征中共有1 653个B型和1 653个CEUS相关特征，最终筛选出32个特征用于建模，其中加权系数最高的3类特征为：“区域熵”“集群阴影” “依赖非均匀性归一化”。最终基于单纯影像组学的预测模型分为B模型、CEUS模型和B-CEUS联合模型3种，对于前列腺外周带病变PCa的预测，在验证集中，B模型、CEUS模型和B-CEUS联合模型的诊断准确性分别为0.75、0.71、0.73;危险因素-影像组学联合模型的诊断准确性及AUC分别为0.84、0.91,显示出了最优的诊断预测能力(表2)。通过Delong检验，危险因素-影像组学联合模型在验证集中有显著优势，其与B模型、CEUS模型和危险因素模型之间均存在显著差异，B模型(P<0.05);CEUS模型(P<0.05);危险因素模型(P<0.05)。

决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)(图2C)曲线显示，危险因素-影像组学联合模型在较大的阈值范围内(约>50%)具有较高的诊断价值。

此外，根据每种特征不同的权重，分别得到了影像组学3种模型不同的RAD-score评分公式，联合年龄、PSAD、RT和B-CEUS联合模型的RAD-Score建立的列线图(图2D)也有助于临床医师做出诊断决策。

3、讨论

当前列腺CEUS出现以下征象时恶性风险增加：1)外周带的低回声病变表现为高增强；2)病变的峰值强度增加；3)不对称性的强化等[6]。通过检测不同Gleason评分的PCa组间微血管密度显示，评分越高，PCa的微血管密度越高[7]。因此，本研究选择达峰时刻的CEUS图像进行影像组学分析，该时刻的图像反应了病灶在达峰时刻的峰值强度，与其微血管密度紧密相关。本研究中权重较高的几类特征中所包含的信息包括测量区域大小、灰度水平、图像纹理等，反映了不同前列腺病变中的细胞成分、液体、胶原蛋白和纤维基质的分布。既往研究表明，年龄和PSA水平与前列腺癌密切相关[8]。该研究中年龄和PSAD为独立临床危险因素。此外，通过评估RT和MTT,分别有85.3%和73.5%的病例可以检测到PCa[9]。在该研究中，RT是多因素分析中唯一的独立预测因素，反映了外周带肿瘤生长过程中血管生成导致的高血供状态。

表2不同模型预测前列腺外周带病变为恶性的诊断效能

图1患者80岁，PSA 10.6 ng/mL，右侧外周带可见低回声区，穿刺活检病理为前列腺癌

在实际应用中，如果患者的前列腺外周带在TRUS下存在异常回声病灶，医生可将该图像和造影图像传至相关分析平台，并输入临床危险因素指标即可得到该病变的良恶性预测结果，同时也可根据列线图算出该患者的患癌风险。这种影像组学分析能够更加客观的提供基于大数据的人工智能结果，有助于临床决策。

研究存在以下几点局限性。首先，该研究为回顾性单中心研究，有待于未来进行前瞻性、多中心的大样本实验数据进一步证实；其次，超声造影的主观性较强，平面选择和施压力度都可能影像到造影结果[10];最后，该研究只选择了CEUS的一个切面图进行研究，有待于未来使用可提供动态图像分析的人工智能软件进行更好的预测。

图2不同诊断模型预测前列腺外周带病灶良恶性的ROC曲线、DCA曲线和列线图

基金资助:北京市海淀区卫生健康发展科研培育项目(HP2021-32-50702);航天中心医院科研基金(YN202105);

文章来源:孙亚,石艳萍,李华蓉等.联合TRUS和CEUS建立对前列腺外周带病变良恶性的预测模型[J].基础医学与临床,2023,43(09):1432-1438.